Diskussion
Inverkan av vätgasproducenter och vätgaskonsumenter (metanolgener och sulfatreducerande bakterier) som ändrar tillgången på vätgas i den utandda utandningsluften har inte beaktats eller utvärderats på ett adekvat sätt. Tolkningen av LBT-resultaten har i sin tur baserats på en ofullständig bild. När väteförbrukare omvandlar väte till metan och vätesulfid minskar mängden H2 som återstår och kommer in i cirkulationen och förekommer i utandningsluften. Eftersom kommersiellt tillgängliga gaskromatografer endast mäter H2 och CH4, kan det nuvarande tillvägagångssättet för tolkning av utandningsgasresultat vara felaktigt när endast en del av gasutbytet ses?
Vätekoncentrationen ökade under hela tretimmarsperioden (fig. 1), medan H2S minskade kontinuerligt från baslinjen (fig. 3) under samma period. Eftersom vätesulfid omvandlas från väte kunde man ha förväntat sig att se en proportionell ökning av vätesulfid när vätet stiger.3, 10 Med tanke på vätesulfidens mycket giftiga natur skulle en sådan proportionell ökning kunna vara skadlig för den mänskliga värden. Avsaknaden av ett direkt, proportionellt förhållande mellan väte och vätesulfid stämmer således överens med den kända förekomsten av en effektiv värdmekanism för att avlägsna och förhindra uppbyggnad av denna gas genom avgiftning.11 H2S är känt för att avgiftas av kolonslemhinnan via oxidation,11, 12 av hepatocyter via oxidativ metabolism,13 och av blodet via enzymet tiolmetyltransferas.14, 15 Ytterligare mekanismer för avgiftning omfattar utvisning av tarmgaser genom flatus och utsöndring av gaser via pulmonella och icke-pulmonella vägar, t.ex. huden.12, 15 Eftersom vätgaskoncentrationen fortsätter att stiga under tre timmar medan vätesulfidkoncentrationen sjunker, kan en möjlig tolkning vara att sulfatreduktionen för att omvandla vätgas till vätesulfid är mättad, men att avgiftningen av vätesulfid inte är mättbar. Denna förklaring skulle förklara den kontinuerliga minskningen av koncentrationen av vätesulfid samtidigt som vätesulfidkoncentrationen stiger och skulle kunna förklara den kraftiga minskningen av den genomsnittliga H2S-koncentrationen efter 90 minuter (fig. 3). Den skillnad som noterades i de genomsnittliga H2S-koncentrationerna vid start och slut (tabell 2) tyder också på att avgiftningsmekanismen inte är mättad under de tre timmarna.
Levitt rapporterade att de flesta mikrobiella gaser som produceras hos friska individer kommer från tjocktarmen.16 Man har länge förväntat sig att tiden för ökning av vätgas i utandningsluften under LBT bör sammanfalla med ankomsten av laktulosan i tjocktarmen (cecum). Detta har lett till att LBT har använts för att mäta den orocekala transittiden, baserat på tanken att ökningen av vätgaskoncentrationen i utandningsluften skulle ske samtidigt som laktulosan anländer i cecum, där fermenteringen skulle börja när det fermenterbara substratet möter kolonets mikrobiella samhälle. Det finns dock många resultat som talar emot denna traditionella tolkning. Det finns till exempel ofta en oförklarlig diskrepans mellan den antagna transittiden i Orocecal, som mäts genom ”time-to-rise of breath hydrogen concentration” (tid till ökning av vätgaskoncentrationen i andningsluften), och ankomsten i cecal av ett radioaktivt spårämne.4 Dessa observationer skulle kunna tolkas på ett annat sätt, nämligen genom den dynamiska balansen mellan vätgasproduktion och -konsumtion genom metanogenes eller sulfatreduktion. Scintigrafisk cecal ankomst kan indikera att laktulosebolusens huvud kommer in i cecum. Vätgasen i utandningsluften skulle dock stiga först när vätgasproduktionen har överskridit de vätgasförbrukande processerna. Tidpunkten för ökning av väte i andningsvätskan skulle därför alltid vara senare än scintigrafisk inmatning i cecal.
I en studie av Yu et al. jämfördes orocecal scintigrafi med LBT-resultaten; dessa författare fann att i flertalet fall inträffade tiden för uppkomst av väte i utandningsvätskan efter det att scintigrafi hade anlänt till cecala.17 I denna studie drogs slutsatsen att LBT, med tanke på det tidsmässiga förhållandet mellan scintigrafi och utandningsprov, inte var tillförlitligt för att diagnostisera SIBO.17 Denna diskrepans skulle kunna förklaras av de vätekonsumerande mikrobernas arbete. Eftersom vätgas snabbt förbrukas av vätekonsumenter vid metanogenes eller sulfatreduktion, skulle den ”fördröjda” tiden till ökning av väte i utandningsluften, jämfört med scintigrafisk ankomsten till cecum, kunna förklaras på följande sätt: Vid inträdet i cecum fermenteras laktulosan och väte produceras, men väte förekommer inte i utandningsluften förrän vätekonsumerande vätskebanor är mättade. Denna dynamiska process av energiutbyte maskeras ytterligare för tolkning när vätesulfid inte mäts hos patienter som är beroende av sulfatreduktion som sin väteförbrukande väg. Under scintigrafi mäts slutpunkten för den orocekala transittiden som radionuklidmarkörernas ankomst till cecum.7, 9, 18, 19 Däremot beror tiden för uppkomsten av vätgas i utandningsluften både på hur det fermenterbara substratet kommer i kontakt med vätgasproducerande mikrober och på hur de interagerar med vätgaskonsumerande mikrober längs med hela tarmkanalen. Därför bör det finnas en fördröjning mellan mätningar av väte i inandningsluften och ankomsten av radioaktivt spårämne i cecum och uppkomsten av väte i inandningsluften.17, 20-23 Det finns ingen anledning till att scintigrafisk transit och LBT ska stämma perfekt överens i tid. Ytterligare studier är nödvändiga för att utvärdera effekterna av H2S i förhållande till orocecal transittid med tanke på de betydande förändringar som noterades i H2S-koncentrationen vid 90-minutersmärket (fig. 3).
Ofta används vid tolkning av LBT termen ”väte icke-producenter” för en vätekoncentrationsprofil som är en ”flatline”.7, 18, 22, 24-28 Denna idé om att vissa individer kan vara väte icke-producenter står i konflikt med publicerade studier som beskriver det universella inkluderandet i människans tarmmikrobiota av Bacteroidetes, ett fylum av väteproducerande arter.3, 5 När vi utvärderade försökspersoner med ett ”platta” vätetidsförlopp fann vi samtidig förekomst av metan och vätesulfid i den utandade andedräkten, vilket tyder på att väte hade producerats som en inledande del av mikrobernas jäsning, men att det omvandlades helt till dessa andra mikrobiella gaser (fig. 4). Våra resultat stöder att väteförbrukare har relativt låga mättnadspunkter och når sina gränser snabbt. Det är först då som vätgasen börjar ackumuleras och kommer in i cirkulationen, vilket leder till att den dyker upp i utandningsluften och registreras som en ökning av H2-koncentrationen i utandningsluften vid LBT. Enligt vår tolkning kan det hända att om produktionen av vätgas inte överskrider mättnadströskeln för vätgaskonsumenternas användning av vätgas under 3 timmars LBT, kan det hända att det inte finns någon mätbar vätgas som når utandningsluften, vilket leder till en ”flatline”-vätgasprofil. Enbart utandningsprov kan dock inte ge en detaljerad bild av de mättnadspunkter som ingår i gaskinetiken, utan ger snarare mätbara slutliga gaskoncentrationer.
För närvarande används ofta en högsta vätgaskoncentration som överstiger 20 ppm som ett tröskelkriterium för att fastställa en onormal LBT. Enligt den användningen skulle en platta väteprofil inte anses vara onormal. Baserat på energiutbytet mellan vätgasförbrukare behöver en hög vätgaskoncentration dock inte alltid förekomma även vid onormalt hög mikrobiell fermentation och onormalt hög vätgasproduktion, om kapaciteten att konsumera vätgas skulle överstiga kapaciteten att producera vätgas. Mätning av vätgas samtidigt med metan och vätesulfid på LBT kan behövas för att observera energiutbytet i interaktionen mellan vätgasproducenter och vätgaskonsumenter. En avsaknad av vätgas i den utandade andedräkten bör inte tolkas som avsaknad av vätgasproduktion.
Ett vanligt mönster som ses vid LBT är fenomenet med dubbla toppar, där det finns två distinkta upp- och nedgångsmönster för vätgaskoncentrationen i andedräkten, där den första ökningen representerar jäsning i tunntarmen och den andra ökningen representerar jäsning i tjocktarmen.29 Detta mönster har använts som ett kriterium för att diagnostisera SIBO.4 Vår genomsnittliga vätgasprofil visar ett mönster som stämmer överens med dubbla toppar, med ett högre SEM som noterats vid de båda topparna (fig. 5). Vi fann en kontinuerlig ökning av väte i utandningsvätskan under hela testperioden, vilket tyder på att fenomenet med dubbla toppar bättre kan förklaras utifrån en dynamisk process där mängden väte som produceras av fermentationen intermittent överskrider den väteförbrukande kapaciteten för att driva en topp i vätekoncentrationen. Koncentrationen av väte i andningsvätskan ökar således när mängden väte överskrider kapaciteten att konsumera väte, men sjunker när det producerade vätet förbrukas eftersom mängden tillgängligt väte sjunker under mättnadspunkten för omvandling till antingen metan eller vätesulfid. Dessutom är det inte förvånande att det har rapporterats att ”tunntarms-” och ”tjocktarms-” vätetopparna i utandningsvätskan inte stämde överens med de scintigrafiska radionuklidplaceringarna.4
I denna studie analyserades en alternativ tolkning baserad på LBT med samtidiga resultat av vätgas-, metanoch svavelvätekoncentrationer, som alla var tillgängliga från samma patient. Tanken att vätgaskoncentrationen i utandningsluften kan bero på interaktionen mellan vätgasproducenter och -konsumenter ger en ny konceptuell ram för att förstå några av de förbryllande fynd som observerats under ett utandningstest med laktulos och i flera publicerade studier med LBT och samtidig scintigrafi. Tillägget av vätesulfid i utandningsgasmätningarna påverkas inte bara av sulfatreduktion av sulfatreducerande bakterier utan också av flera av värdens avgiftningsmekanismer. Att registrera metangas som den enda vägen för väteförbrukning vid LBT leder till en ofullständig tolkning av de komplexa interaktioner som är inblandade. Vi hoppas att en uppskattning och en bättre förståelse av detta dynamiska system, med beaktande av väteproduktion såväl som flera väteförbrukningsvägar, kommer att ge forskarna ett mer komplett tillvägagångssätt för att granska laktulosautandningsprov och bör erbjuda de nödvändiga verktygen för att korrekt tolka laktulosautandningsprov i samband med sjukdomar som SIBO och irritabelt tarmsyndrom.