Neutropen feber Empirisk behandling

Bakgrund

Neutropeni definieras som ett absolut antal neutrofiler (ANC) på mindre än 500/µL, eller mindre än 1 000/µL med en förväntad nedgång till mindre än 500/µL under den kommande 48-timmarsperioden. Neutropenisk feber är en enskild oral temperatur på 38,3º C (101º F) eller en temperatur på mer än 38,0º C (100,4º F) ihållande i mer än 1 timme hos en patient med neutropeni.

Vid den första utvärderingen ska varje patient bedömas med avseende på risken för komplikationer till följd av allvarlig infektion. Lämplig riskbedömning kan avgöra typ av empirisk behandling (oral vs. IV), antibiotikabehandlingens varaktighet och fastställande av behandling i slutenvård kontra öppenvård. Patienterna klassificeras i högrisk- och lågriskgrupper.

Högriskpatienter är de patienter som har något av följande:

• Förväntad, långvarig (>7-d duration) och djup neutropeni (ANC < 100/µL) efter cytotoxisk kemoterapi
• Betydande medicinska komorbiditeter, inklusive hypotoni, pneumoni, nytillkommen buksmärta eller neurologiska förändringar

Lågriskpatienter är de som har följande:

• Förväntad kortvarig (< 7-d varaktighet) period av neutropeni
• ANC större än 100/µL och absolut antal monocyter större än 100/µL
• Normala fynd på lungröntgen
• Status i öppen vård vid vid feberdebut
• Ingen akut kombinerad sjukdom
• Ingen lever- eller njurinsufficiens
• Tidiga tecken på återhämtning av benmärgen

Hög-Riskpatienter bör läggas in på sjukhus för empirisk behandling och noggrann observation.

Lågriskpatienter kan vara kandidater för oral empirisk behandling och kan komma i fråga för öppenvård. Dessa patienter kräver dock mycket noggrann övervakning och bedömning i öppenvården. De bör ses på kontoret dagligen i minst 72 timmar.

Formell riskklassificering kan utföras på grundval av Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) scoring system.

Empiriska regimer för neutropenisk feber beskrivs nedan, inklusive regimer för låg- och högriskpatienter och regimer för fall där febern kvarstår efter 3-5 dagar.

Lågriskpatienter

Regimerna omfattar följande:

• Amoxicillin-klavulanat 500 mg/125 mg PO q8h plus ciprofloxacin 500 mg PO q12h
• Moxifloxacin 400 mg PO dagligen
• Om penicillinallergi, ersätta klindamycin 300 mg PO q6h med amoxicillin-klavulanat

Högriskpatienter

Första linjens monoterapi: Detta måste inkludera ett medel med antipseudomonell aktivitet. Quinoloner och aminoglykosider är inte godtagbara som monoterapi. Följande antibiotika är lämpliga som monoterapi :

• Piperacillin-tazobactam 4.5 g IV q6h eller
• Cefepim 2 g IV q8h eller
• Meropenem 1 g IV q8h eller
• Imipenem-.cilastatin 500 mg IV q6h

Ingen enskild substans har visat sig vara överlägsen vid empirisk behandling av febril neutropeni.

Sekunda linjens dubbelbehandling: Användning av dubbelbehandling hos högriskpatienter är indicerad vid komplicerade fall (hypotoni eller pneumoni) eller misstänkt eller bevisad antimikrobiell resistens. Lämpliga antibiotikaregimer i denna situation inkluderar följande:

• Piperacillin-tazobactam 4.5 g IV q6h plus en aminoglykosid (se nedan) eller
• Cefepim 2 g IV q8h plus en aminoglykosid (se nedan) eller
• Meropenem 1 g IV q8h plus en aminoglykosid (se nedan) eller
• Imipenem-.cilastatin 500 mg IV q6h plus en aminoglykosid (se nedan)

Aminoglykosidalternativ:

• Gentamicin 2 mg/kg IV q8h eller 5 mg/kg q24h eller
• Amikacin 15 mg/kg/dag eller
• Tobramycin 2 mg/kg q8h

Indikationer för empiriskt tillägg av vankomycin (15 mg/kg IV q12h) till de läkemedelsregimer som anges ovan:

• Kliniskt misstänkta allvarliga kateterrelaterade infektioner (t.ex. bakteriemi, cellulit)
• Känd kolonisering med penicillin- och cefalosporinresistenta pneumokocker eller meticillin- och cefalosporinresistenta pneumokocker.resistenta Staphylococcus aureus (MRSA)
• Blododling positiv för grampositiva bakterier
• Hypotoni
• Svår mukosit, om tidigare fluorokinolonprofylax har getts

Tillägg till initial empirisk behandling som kan övervägas för patienter med risk för infektion med antibiotikaresistenta organismer:

• MRSA – Vancomycin, linezolid eller daptomycin
• Vancomycinresistenta enterokocker (VRE) – Linezolid eller daptomycin
• ESBL-producerande gramnegativa bakterier med utökat spektrum av beta-laktamas (ESBL) – Ett carbepenem (t.ex, meropenem)
• Karbapenemasproducerande organismer (t.ex. Klebsiella pneumoniae karbapenemas) – polymyxin-kolistin eller tigecyklin

Rekommendationer om febern försvinner inom 3-5 dagar

Organism identifierad:

• Anpassa antibiotika utifrån specifik organism och infektionsställe.
• Fortsätt behandlingen i minst 7 dagar tills odlingar är negativa och klinisk återhämtning noteras.

Ingen organism identifierad och ANC större än 500/µL under 2 på varandra följande dagar (se kalkylatorn för absolut neutrofilantal):

• Ändra behandlingen till amoxicillin-klavulanat 500 mg/125 mg PO q8h plus ciprofloxacin 500-750 mg PO q12h.
• Antibiotikabehandlingen kan avbrytas efter 5-7 dagar när patienten är afebril i 2 dagar i följd.

Ingen organism identifierad och ANC mindre än 500/µL:

• Fortsätt med nuvarande antibiotikabehandling till dag 7.
• Om patienten initialt har låg risk och är kliniskt stabil vid dag 7 kan antibiotika avbrytas.
• Om patienten initialt är högriskpatient fortsätter antibiotikabehandlingen i 2 veckor eller tills neutropenin har upphört.
• Byte till en profylaktisk antibiotikaregim kan övervägas.

Om febern kvarstår efter 3-5 dagar:

ANC större än 500/µL:

• Fortsätt nuvarande empiriska antibiotikakur.
• Stoppa regimen 4-5 dagar efter att ANC har nått >500/µL.
• Omvärdera för odiagnostiserad svampinfektion.

ANC mindre än 500/µL:

• Om patienten inte står på vankomycin, lägg till vankomycin om kriterierna är uppfyllda.
• Om patienten redan står på vankomycin, överväg att avbryta om odlingarna är negativa för MRSA.
• Överväg att lägga till empirisk antimykotikabehandling (se nedan)

Antimykotika kan avhållas i en specifik undergrupp av febrila neutropena högriskpatienter. Dessa patienter omfattar de som förblir febriga efter 4-7 dagar med bredspektrumantibiotika men som är kliniskt stabila och utan kliniska eller radiografiska tecken på svampinfektion. Hos lågriskpatienter är risken för svampinfektion låg och därför bör empiriska svampmedel inte användas rutinmässigt.

Empirisk antimykotisk behandling:

• Amfotericin B liposomalt komplex 3 mg/kg q24h eller
• Vorikonazol 6 mg/kg q12h X 2 doser, därefter 4 mg/kg q12 h eller
• Posakonazol 200 mg PO q6h i 7d, därefter 400 mg PO q12h eller
• Itrakonazol 200 mg IV q12h i 2d, därefter 200 mg IV eller PO q24h i 7d, därefter 400 mg PO q24h därefter eller
• Caspofungin 70 mg IV i 1 dos, därefter 50 mg IV q24h eller
• Micafungin 100-150 mg IV q24h eller
• Anidulafungin 200 mg IV i 1 dos, därefter 100 mg IV q24h
• Patienter som redan får svampprofylax bör bytas ut till en annan klass om febern kvarstår.
• Fortsätt behandlingen i 2 veckor om patienten har stabiliserats och ingen infektiös nidus har identifierats.

Särskilda överväganden

Den profylaktiska användningen av kolonistimulerande faktorer har visat sig minska incidensen av neutropenisk feber och bör övervägas för patienter hos vilka den förväntade risken för feber och neutropeni med en specifik kemoterapiregim är större än 20 %. Om avsikten med kemoterapibehandlingen är palliativ till sin natur är en minskning av kemoterapidosen vanligtvis en mer lämplig strategi.

För närvarande rekommenderas inte användning av myeloida kolonistimulerande faktorer vid konstaterad feber och neutropeni. Flera randomiserade studier har visat en minskning av antalet dagar med neutropeni, feberns varaktighet och sjukhusvistelsens längd. Ingen av dessa studier har dock visat en överlevnadsfördel.