María Branyas, 113 år gammal och tros vara den äldsta kvinnan i Spanien, hade bara milda symptom på Covid-19. I New Jersey berömde guvernör Phil Murphy Sylvia Goldsholl för att ha besegrat det nya coronaviruset vid 108 års ålder. Connie Titchen, 106 år, fick en applåd av läkare och sjuksköterskor när hon rullades ut från City Hospital i Birmingham. Hon sa att hon kände sig mycket lycklig över att ha kämpat mot viruset.
En av de etablerade fakta om Covid-19 är att det drabbar äldre människor hårdast – vilket är anledningen till att berättelser om hundraåringar som besegrat Covid-19 väckte genetikern Mayana Zatz’ nyfikenhet. Enligt Centers for Disease Control and Prevention är risken att dö på grund av Covid-19 630 gånger högre hos personer över 85 år jämfört med unga vuxna mellan 18 och 29 år. Så hur kommer det sig att några av de äldsta av de gamla överlever Covid-19 oskadda?
Zatz, som leder Human Genome and Stem-Cell Research Center vid universitetet i São Paulo i Brasilien, har en föraning om att ren tur inte räcker för att förklara detta. Hon har alltid varit fascinerad av hur vissa äldre personer tycks övervinna alla typer av hälsoproblem utan ansträngning. Under de senaste åren har hennes team sekvenserat hela arvsmassan hos 1 170 personer över 60 år. Ett av målen med projektet, som är den största genomstudien av äldre vuxna i Latinamerika, var att identifiera genetiska egenskaper som kan bidra till ett hälsosamt åldrande. Zatz höll på att skriva resultaten när pandemin slog till.
”När folk frågar mig varför de här människorna överlever brukar jag svara att det förmodligen beror just på att de är hundraåringar.”
Nu fokuserar Zatz på dem som är äldre än 95 år och som besegrade Covid-19. Hon håller redan på att rekrytera och samla in blodprover från personer i den åldersgruppen som antingen har diagnostiserats med Covid-19 eller som har haft mycket nära kontakt med Covid-19-patienter som uppvisar symptom. ”När folk frågar mig varför de här människorna överlever brukar jag svara att det förmodligen beror just på att de är hundraåringar”, säger Zatz. ”Uppenbarligen har dessa människor en enorm resistens mot alla utmaningar som kommer från miljön, inklusive Covid-19.”
Med hjälp av sekvensering av hela arvsmassan hoppas hon kunna identifiera eventuella genetiska mutationer som är förknippade med Covid-19:s superresistens. ”Vi misstänker att det inte är en enskild gen utan en kombination av gener”, säger Zatz. Och om sådana mutationer finns vill hon veta vad de gör. Är mutationerna ansvariga för att ändra funktionen hos ett visst protein som kan bidra till kroppens försvar mot viruset, till exempel? Om forskarna kan hitta ett sätt att utlösa samma effekt hos personer utan sådana mutationer skulle det kunna vara en potentiell ny behandlingsstrategi att utforska.
Ett annat steg i forskningen är att använda hundraåringarnas blodceller för att generera andra typer av celler i laboratoriet, till exempel hjärt-, andnings- eller nervceller, och titta på hur de reagerar på Covid-19 jämfört med cellerna hos personer med sjukdomen som utvecklat allvarliga symptom. I laboratoriet är det möjligt att omprogrammera blodceller till så kallade inducerade pluripotenta stamceller (IPS). Dessa celler beter sig precis som vissa celler i ett mänskligt embryo som kan växa till olika typer av vävnader. Att observera hur viruset beter sig i hundraåringarnas vävnader kan också öppna nya vägar för behandlingar, säger Zatz.
Hennes forskningscenter har hittills rekryterat sex frivilliga, alla kvinnor, i åldrarna 98-106 år, som endast hade milda symtom på Covid-19 eller inga symtom alls, trots att de var i nära kontakt med någon som diagnostiserats med viruset.
En av de frivilliga är 98-åriga Carmen Ferri. Hennes 72-åriga son Antonio fick influensaliknande symtom i mars. Genom ett läkarbesök på nätet fick han felaktigt diagnosen bihåleinflammation och behandlades med antibiotika hemma, där han bor med sin fru och Carmen. Under cirka 10 dagar fortsatte Antonio att ha nära kontakt med sin mor. Som en av Carmens viktigaste vårdare hjälper han henne att ta sig runt i huset och använda toaletten. Detta var de första dagarna av pandemin i Brasilien och ingen i huset bar mask.
När Antonios symtom förvärrades tog hans svärson honom till sjukhuset, där han fick diagnosen Covid-19 och tillbringade 15 dagar på halvintensivvårdsavdelningen. ”Vi tyckte att det var mycket märkligt att min mormor inte blev sjuk efter att ha haft så nära kontakt med min smittade far”, säger Adriana Ferri, tidigare genetikforskare och Carmens barnbarn. ”Jag tror att det är något annorlunda med henne. Kanske en skyddsgen eller ett starkt immunförsvar. Jag är mycket nyfiken på att se vad den här forskningen kommer att hitta.”
För att bredda sitt sökande efter en resistensgen inkluderade Zatz en annan grupp människor i sin forskning: par där endast en av de två blev smittad av Covid-19. Personer som lyckades undkomma viruset trots att de delade säng med en symtomgivande partner är också potentiellt resistenta, och forskaren hoppas att deras genom ska hjälpa till att besvara några av hennes frågor.
Studier av dessa personer kan också leda till en bedömning av hur stor del av befolkningen som är naturligt resistent mot viruset. ”De flesta studier uppskattar antalet personer som är smittade i en viss population genom att titta på procentandelen av dem som har antikroppar. Men vi har ingen aning om hur många människor som trots att de inte har antikroppar är resistenta mot viruset”, säger Zatz.
Såväl som det finns hundraåringar som överlever Covid-19 finns det tyvärr unga människor utan några underliggande sjukdomar som besegras av sjukdomen. Zatz labb samarbetade med ett annat forskarlag vid São Paulos medicinska fakultet som genomför minimalt invasiva obduktioner på personer som avlidit med misstänkt Covid-19. Hennes team kommer att välja ut unga människor som dog med sjukdomen och utan komorbiditeter och kommer att sekvensera deras arvsmassa från hudprover.
I det här fallet är målet att leta efter sårbarhetsgener. Zatz forskningscenter samarbetar tillsammans med flera institutioner runt om i världen med ett internationellt konsortium som kallas Covid Human Genetic Effort för att hitta den genetiska grunden för allvarlig coronavirusinfektion hos unga människor. I en nyligen publicerad artikel beskrev teamet hypotesen att allvarliga fall hos unga och friska personer beror på vad som kallas ”monogena medfödda immunitetsfel”, enskilda gener som stör en persons immunitet mot vissa patogener. Gruppen har nyligen lämnat in sina första resultat, som fortfarande är opublicerade, till tidskriften Science.
Tanken att det finns ett samspel mellan en persons genetik och hur sårbar den är för en viss patogen har funnits ett tag. Långt innan genomsekvensering blev möjlig utforskades detta förhållande genom tvillingstudier, som är bra för att avslöja om gener spelar en roll för en viss sjukdom. En tvillingstudie från 1943 avslöjade till exempel att genetiska faktorer kan förklara en sårbarhet för tuberkulos.
Tack vare den moderna tekniken för gensekvensering är det nu möjligt att söka efter resistens- och sårbarhetsgener, och genetik kan vara nyckeln till att lösa mysteriet om varför Covid-19 är så förödande för vissa människor men inte för andra.