Metformininducerad levertoxicitet

Metformin är det förstahandsvalet av orala antidiabetiska läkemedel för typ 2-diabetes och för närvarande det mest använda. Även om gastrointestinal intolerans är vanligt förekommande är metformininducerad hepatotoxicitet sällsynt. Färre än 10 fall har rapporterats (1). I alla dessa fall var metformin förknippat med samtidig intagning av andra potentiellt hepatotoxiska läkemedel. Vi presenterar vad vi tror kan vara det första dokumenterade fallet av hepatotoxicitet på grund av metformin utan någon annan läkemedelsinterferens.

En 61-årig man togs in på sjukhus med en 3-dagars historia av smärtfri gulsot. Han hade ingen historia av leversjukdom eller toxiska vanor och förnekade tidigare konsumtion av läkemedel eller växtbaserade produkter, men hade tagit metformin (1 700 mg/dag i 6 veckor) efter att ha fått diagnosen typ 2-diabetes.

Laboratorietester visade ett blandat mönster av leverskador (totalt bilirubin 2,9 mg/dL, direkt bilirubin 2,4 mg/dL, aspartataminotransferas 290 enheter/L , alaninaminotransferas 861 enheter/L , γ-glutamyltransferas 861 enheter/L och alkaliskt fosfatas 622 enheter/L ). Det internationella normaliserade förhållandet och antalet eosinofiler var normala. Diagnostisk utredning uteslöt viral hepatit A, B och C samt autoimmun och metabolisk leversjukdom (negativa antinukleära antikroppar, antimitokondriella antikroppar, antikroppar mot glatt muskulatur, antikroppar mot mikrosomala antikroppar mot lever/njure; normala ceruloplasmin, α-1-antitrypsin, koppar). Ultraljud i buken och kolangio-MRI visade inga patologiska fynd. Patienten vägrade att ta en leverbiopsi. Efter att ha slutat med metformin förbättrades patientens kliniska tillstånd successivt och leverenzymerna normaliserades på 30 dagar. Han skrevs ut med endast rekommendationer om att ändra sin livsstil.

Sex veckor efter utskrivningen utvecklade patienten återigen illamående, illamående och gulsot 24 timmar efter att han på egen hand bestämt sig för att ta en dos på 850 mg metformin. Laboratorietesterna visade totalt bilirubin 4,8 mg/dL, direkt bilirubin 3,8 mg/dL, AST 237 enheter/L, ALT 764 enheter/L, GGT 3 318 enheter/L och ALP 622 enheter/L. Fortsatta laboratorietester visade en progressiv förbättring och nådde normala värden efter 4 veckor. Han har sedan dess behandlats med gliclazid-modifierad frisättning (60 mg/dag) och förblir asymptomatisk med god metabolisk kontroll (HbA1c 6,8 %).

Diagnosen av hepatotoxicitet förblir svår på grund av bristen på tillförlitliga markörer för användning i allmän klinisk praxis. Hos vår patient stöder uteslutandet av andra diagnostiska alternativ, den tidsmässiga sekvensen med positiv oavsiktlig rechallenge och frånvaron av andra läkemedel på ett övertygande sätt diagnosen metformininducerad leverskada.

Kliniska skalor kan ge konsistens åt den diagnostiska processen genom att översätta misstanken om hepatotoxicitet till en kvantitativ poäng. Instrumentet CIOMS/RUCAM (Council for International Organizations of Medical Sciences/Roussel Uclaf Causality Assessment Method) (2) anses för närvarande vara den bästa metoden för att bedöma kausalitet vid läkemedelsinducerad hepatotoxicitet och anger följande skattesatser: ≤1 förhållande uteslutet, 1-2 osannolikt, 3-5 möjligt, 6-8 troligt, >8 mycket troligt. Vår patient fick 13 poäng, vilket indikerar en säker eller mycket sannolik diagnos av metformininducerad levertoxicitet.

Metformin anses inte vara i sig hepatotoxiskt. Faktum är att metformin kan vara fördelaktigt hos patienter med icke-alkoholisk fettleversjukdom (1) och kronisk hepatit C (3). Metformin är endast kontraindicerat hos patienter med avancerad cirros eftersom det ökar risken för att utveckla laktacidos (4). Med tanke på den ökande prevalensen av typ 2-diabetes och utökade indikationer för metformin (5) är det dock viktigt att kliniker är uppmärksamma på förekomsten av sällsynta men potentiellt allvarliga biverkningar av detta läkemedel, såsom idiosynkratisk hepatotoxicitet.