Studieupplägg
Det här är en prövarinitierad, dubbelblind, randomiserad, kontrollerad, icke-förbättrande studie. Studien utförs i enlighet med Helsingforsdeklarationen och har godkänts av den etiska kommittén vid JESSA Hospital Hasselt (registreringsnummer 15.105/pijn15.02) och av European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials (EudraCT-nummer 2015-003987-35). Informerat samtycke kommer att inhämtas från alla deltagare. Slutrapporten kommer att följa CONSORT 2010-riktlinjerna samt utvidgningen till icke-inferioritetsstudier.
Population
Konsultmässiga vuxna patienter som genomgår elektiv hemorrojderkirurgi, artroskopisk axel- eller knäoperation eller inguinalbråckreparation i en öppenvårdsmiljö kommer att informeras om studien vid det preoperativa besöket av kirurgen, och de kommer att få ett patientinformationsblad.
Patienterna kommer att bedömas för att vara berättigade till studien vid ankomsten till öppenvårdsmiljön. Detaljerade kriterier för att komma i fråga för behandling anges i tabell 1. Syftet, förfarandena och de potentiella riskerna och fördelarna med studien kommer att förklaras grundligt för alla deltagare som uppfyller behörighetskriterierna av en utbildad läkare eller sjuksköterska för studien. Om de är intresserade kommer ett skriftligt informerat samtycke att inhämtas från varje deltagare före randomisering. Deltagarna kommer att kunna dra sig ur studien när som helst utan konsekvenser för behandlingen. Studien kommer att genomföras vid en institution med stor volym (JESSA-sjukhuset, Hasselt, Belgien). Baserat på antalet utvalda ingrepp som utförs årligen på JESSA-sjukhuset beräknas studien genomföras från den 28 januari 2016 till januari 2017, inklusive rekrytering och uppföljning.
Interventioner
Efter att ha erhållit skriftligt informerat samtycke kommer patienterna att randomiseras i ett 1:1-förhållande till någon av de två undersökningsgrupperna: en kombination av metamizol och paracetamol (MP) eller en kombination av ibuprofen och paracetamol (IP)-gruppen. Patienterna i MP-gruppen (försöksgruppen) kommer att instrueras att ta metamizol 1 g oralt tre gånger om dagen i fyra dagar och patienterna i IP-gruppen (kontrollgruppen) kommer att instrueras att ta ibuprofen 600 mg oralt tre gånger om dagen i fyra dagar. Alla patienter kommer också att behandlas med paracetamol 1 g oralt fyra gånger om dagen under hela studieperioden. Den första dosen studieläkemedel (metamizol och paracetamol (MP) eller ibuprofen och paracetamol (IP) kommer att ges 30 minuter före operationen. Räddningsmedicinering består av tramadol 50 mg oralt och kommer att tas upp till tre gånger per dag endast om smärtlindringen inte var tillfredsställande med studieläkemedlet. Patienterna kommer att instrueras att ta sina studieläkemedel enligt föreskrift och kommer att få ett detaljerat läkemedelsschema. Dessutom kommer de att bli uppringda per telefon dagligen och tillfrågade om de tagit sin prövningsmedicin enligt ordination.
Perioperativt förfarande
Alla patienter som ska genomgå ett artroskopiskt axelingrepp kommer att få en interscalene blockering preoperativt.
Det kommer dessutom att induceras en allmän anestesi med intravenöst (IV) alfentanil 10 mcg/kg IV sufentanil 0,15 mcg/kg och IV propofol 2 mg/kg. Patienter som genomgår artroskopisk axelkirurgi eller laparoskopisk inguinalbråckreparation kommer också att få rocuronium 20-40 mg före endotrakeal intubation. En larynxmask kommer att sättas in hos alla andra patienter. Anestesi kommer att upprätthållas med sevofluran i en blandning av 50:50 luft/oxygen. Före operationens slut kommer alla patienter att få ondansetron 4 mg IV. Dessutom kommer sårinfiltration med lokalbedövning (bupivacain 0,5 %) att utföras hos alla patienter utom de som får ett interscalene-block. Operationens längd kommer att registreras.
Postoperativt kommer alla patienter att behandlas med efterföljande bolusinjektioner av piritramid 2 mg intravenöst tills en numerisk skattningsskala (NRS) ≤3 uppnås/uppnåtts på postanestesiavdelningen (PACU). Före utskrivning från sjukhuset kommer patienterna att få studieläkemedlet och bruksanvisningar. Kriterier för bortfall är kirurgiska komplikationer som leder till antingen förnyad operation eller oförutsedd sjukhusinläggning.
Resultatmått
Resultatmått kommer att bedömas vid baslinjen och genom telefonsamtal på dag 0, 1, 2, 3, 4, 7, 14 och 28 postoperativt. Flera försök vid olika tidpunkter kommer att upprepas vid ett första misslyckat samtalsförsök. Utfall inom områdena smärta, QOR, följsamhet till studieläkemedel och patienttillfredsställelse kommer att bedömas (fig. 1).
Schema för inskrivning, interventioner och bedömningar
Primära utfallsmått
Primära effektmått är:
-
Genomsnittlig postoperativ smärtintensitet mätt med en 11-gradig numerisk skattningsskala (NRS; där 0 = ingen smärta och 10 = värsta tänkbara smärta) på postoperativ dag 1.
-
QOR-profil mätt med Functional Recovery Index (FRI) , 1-punkts Global Surgical Recovery (GSR) index och det 5-dimensionella europeiska frågeformuläret för livskvalitet (EQ-5D) vid dag 1, 2, 3, 4, 7, 14 och 28 postoperativt.
-
Det bekväma och även validerade GSR-indexet representerar en enda fråga om i vilken utsträckning patienterna ansåg sig ha återhämtat sig från operationen (0-100 %) .
-
FRI är ett frågeformulärsbaserat instrument som är särskilt utvecklat för att bedöma den funktionella QOR efter dagkirurgi efter utskrivningen och omfattar 14 punkter som är grupperade under tre faktorer (smärta och social aktivitet, aktivitet i nedre extremiteten och allmän fysisk aktivitet) .
-
Den 5-dimensionella EQ-5D är ett icke sjukdomsspecifikt instrument som utvecklats för att beskriva och värdera hälsorelaterad livskvalitet och har redan använts för att bedöma intermediär (4 dagar) och sen (2 veckor till 6 månader) återhämtningskvalitet efter dagkirurgi .
-
Sekundära utfallsmått
Följande utfallsmått kommer också att bedömas (se även fig. 1):
-
Postoperativ smärtintensitet vid rörelse och vila mätt med en 11-gradig numerisk skattningsskala (NRS; där 0 = ingen smärta och 10 = värsta tänkbara smärta) vid utskrivning och dag 1, 2, 3, 4, 7, 14 och 28 postoperativt.
-
Genomsnittlig postoperativ smärtintensitet mätt med en 11-gradig numerisk skattningsskala (NRS; där 0 = ingen smärta och 10 = värsta tänkbara smärta) vid dag 0, 2, 3, 4, 7, 14 och 28 postoperativt.
-
Tillämpning av studieläkemedlet vid dag 1, 2, 3 och 4 postoperativt.
-
Definition följsamhet: full följsamhet: analgetikaanvändning enligt ordinationen ”Ja”, ingen följsamhet: analgetikaanvändning enligt ordinationen ”Nej”.
-
-
Biverkningar av studieläkemedel (dvs. pyros, tecken på agranulocytos eller trombocytopeni)
-
Total postoperativ intravenös piritramidförbrukning på PACU (milligram)
-
Användning av räddningsmedicinering (tramadol i hemmet) dag 1, 2, 3 och 4 postoperativt (ja/nej).
-
Nöjdhet med studieläkemedel, operation och sjukhusvård samt telefonuppföljning mätt på den sjunde postoperativa dagen med en 11-gradig numerisk skattningsskala (NRS).
Baslinjebedömningsmätningar
Förutom de primära och sekundära utfallsmåtten kommer forskaren också att registrera deltagarnas: De kommer att registrera deltagarnas ålder, kön, body mass index (BMI), ASA-klassificering, arbetsstatus, högsta utbildningsnivå, rädsla för det kirurgiska ingreppet (med hjälp av ett frågeformulär med 8 punkter om rädsla för kirurgi), preoperativ smärta (NRS-poäng vid baslinjen), förväntad smärta (NRS-poäng), GSR, FRI och EQ-5D vid baslinjen, samt historia av (relaterad) kirurgi.
Säkerhetsbedömningar
Alla möjliga biverkningar (AE) av studieläkemedel kommer att förklaras grundligt för alla patienter som uppfyller kriterierna för att komma i fråga. Alla deltagare kommer att tillfrågas om biverkningar vid varje telefonsamtal (dag 1, 2, 3, 4, 7, 14 och 28 postoperativt). Patienterna kommer särskilt att tillfrågas om de upplevde postoperativt illamående och kräkningar, pyros eller magont, obstipation, anafylaxi, feber, frossa, munsår, halsont eller tecken på infektion, petechier och blödningsdiateser. Dessutom instrueras patienterna att omedelbart kontakta en forskningsassistent per telefon om de upplever måttliga till allvarliga tecken på infektion och/eller blödningsdiateser. En fullständig blodstatus kommer sedan att utföras för att utesluta leukopeni, anemi och trombocytopeni och försökets medicinering kommer att dras tillbaka från patienten. En sådan händelse kommer att rapporteras som en allvarlig oönskad händelse (SAE).
Randomisering och blindning
Deltagarna kommer att slumpmässigt tilldelas MP- eller IP-gruppen med hjälp av en datorgenererad slumpmässig tilldelningssekvens, skapad av studiens statistiker. Randomiseringen kommer att stratifieras efter typ av operation. Varje patient kommer att få ett unikt randomiserat testnummer som motsvarar det angivna läkemedlet, enligt grupptilldelningen. Randomiseringslistan förblir hos studiens statistiker och sjukhusapoteket under hela studiens löptid. De patienter som deltar i studien, de behandlande läkarna, forskarna som ger läkemedlen och bedömer resultaten (dvs. fyra utbildade läkare och en sjuksköterska för studien) samt datahanterarna kommer därför att vara blinda för grupptilldelningen. För att blinda testläkemedlet kommer metamizoltabletterna och ibuprofentabletterna att vara visuellt likadana. Dessutom kommer sjukhusapoteket att förpacka studieläkemedel i identiska blisterförpackningar. Varje behållare kommer att numreras enligt randomiseringslistan. Endast biverkningar (AE) som anses vara allvarliga, oväntade och åtminstone möjligen relaterade till medicineringen skulle behöva avblindas.
Sampelstorlek
De primära utfallsmåtten är den genomsnittliga postoperativa smärtintensiteten mätt med en 11-gradig numerisk skattningsskala (NRS) på den första postoperativa dagen samt QOR-profilen. Eftersom QOR-profilen påverkas starkt av den postoperativa smärtintensiteten kommer beräkningen av urvalsstorleken att baseras på den förväntade postoperativa smärtintensiteten. Baserat på tidigare studier antar vi en standardavvikelse för NRS-poängen på 2,5 på den första postoperativa dagen och 1,7 på den fjärde postoperativa dagen . En skillnad i genomsnittlig genomsnittlig NRS-poäng på 1 poäng eller mindre betraktas som icke-inferior. Därför måste den aktuella studien ha tillräcklig styrka för att upptäcka en skillnad på mer än 1 poäng för att förkasta nollhypotesen att den analgetiska effekten av en kombination av metamizol och paracetamol är sämre jämfört med en kombination av ibuprofen och paracetamol. Utifrån dessa antaganden behöver vi 78 patienter i varje grupp för att få en effekt på minst 80 % (β = 0,2). För att fastställa icke-underlägsenhet kommer vi att beräkna 95 % konfidensintervall för skillnaden i de primära effektmåtten. Urvalsstorleken kommer att blåsa upp till 100 deltagare per grupp (200 totalt) för att ta hänsyn till en möjlig förlust av uppföljning på 22 %.
Datahantering och statistisk analys
Deltagarnas uppgifter kommer att registreras i individuella deltagarjournaler. Kodade, avpersonaliserade uppgifter kommer att föras in i ett webbaserat frågeformulär (Questback) och sedan exporteras till SPSS version 21 (IBM Corp, Armonk, NY, USA). Tillgången till databasen kommer att begränsas till den auktoriserade forskargruppen. Deltagarnas studieinformation kommer inte att lämnas ut utanför studien utan deltagarens skriftliga tillstånd.
Alla primära och sekundära effektmått kommer att analyseras per protokoll enligt en non-inferiority design. Som en känslighetsanalys kommer vi att jämföra dessa resultat med en intention-to-treat-analys. Data kommer att presenteras som medelvärden +/- SD, antal (n) och procentandelar (%). P-värden < 0,05 kommer att betraktas som statistiskt signifikanta. Saknade baslinjevärden kommer att imputeras med hjälp av multipel imputering. Antalet imputeringar kommer att sättas till 10. För att fastställa icke-inferioritet för skillnaden i NRS-poäng första dagen efter operationen kommer vi att beräkna 95 % konfidensintervall. QOR-profilerna kommer att bedömas med hjälp av linjära blandade modeller, med beaktande av tid, typ av operation och grupptilldelning. Skillnader mellan grupperna när det gäller sekundära resultat kommer att analyseras med hjälp av Student’s t-test för kontinuerliga resultat, med undantag för smärtpoäng, eftersom dessa ofta är starkt snedfördelade. För dessa resultat kommer vi att använda Mann-Whitney U-testet. Alla kategoriska variabler kommer att jämföras med hjälp av Pearsons χ2-test. För multivariat analys kommer följande potentiella confounders att bedömas: kirurgisk rädsla, preoperativ smärta (NRS vid baslinjen), förväntad smärta, FRI och EQ-5D vid baslinjen, ålder, kön, arbetsstatus, utbildningsnivå, ASA-klassificering, BMI, anamnes på relaterad kirurgi, typ av kirurgi och kirurgins längd. Dessutom kommer förändringar i QOR-poängen över tid under den postoperativa perioden att analyseras med hjälp av linjära blandmodeller och vi kommer att använda logistisk regression för att utforska möjliga prediktorer för QOR. Alla analyser kommer att utföras med SPSS version 21.
Övervakning
Data Monitoring Committee (DMC)
Den viktigaste uppgiften för DMC är säkerhetsövervakning. Varje SAE eller misstänkt oväntad allvarlig biverkning som kan ge upphov till handikapp eller missbildning är en indikation på att ett DMC-möte ska inrättas. Medlemmarna i DMC är 1) chefen för hematologiavdelningen vid JESSA Hospital Hasselt och 2) prövningens primära statistiker. Forskningskommittén kommer att meddela forskningskommitténs råd till den etikkommitté vid JESSA Hospital Hasselt som godkänt protokollet. Interimsanalyser kommer inte att utföras av DMC för att minska eventuell bias och bevara försökets integritet.
Förfaranden för registrering och rapportering av biverkningar
Biverkningar (AE) kommer att registreras och allvarlighetsgraden och relationen till studiedeltagandet kommer att bedömas. SAE-data kommer att samlas in och hanteras av DMC.