Abstract
Bakgrund. Bröstcancers levermetastaser är en hematogen spridning av primärtumören. Den kan dock vara uttryck för ett isolerat återfall. Kirurgisk resektion är ofta möjlig men kontroversiell. Metoder. Vi rapporterar om 29 kvinnliga patienter som behandlats operativt på grund av isolerade levermetastaser från bröstcancer under en sexårsperiod. Före operationen verkade alla metastaser resektibla. Levermetastaser hade diagnostiserats 55 (median, intervall 1-177) månader efter den primära operationen. Resultat. Fullständig resektion av metastaserna utfördes i 21 fall. Den intraoperativa stadieindelningen bekräftade inte de preoperativa radiologiska fynden i 14 fall, vilket i allmänhet inte ledde till inoperabilitet. Ettårsöverlevnaden var 86 % hos de resecerade patienterna och 37,5 % hos de icke-resecerade patienterna. Signifikanta prognostiska faktorer var R0-resektion, låga T- och N-stadier samt en låggradig histopatologi hos primärtumören, lägre antal levermetastaser och ett längre tidsintervall mellan primärkirurgi och förekomsten av levermetastaser. Slutsatser. Fullständig resektion av metastaser var möjlig hos tre fjärdedelar av patienterna. Några av de studerade faktorerna visade ett prognostiskt värde och kan därför påverka indikationen för resektion i framtiden.
1. Introduktion
Metastaser är den vanligaste dödsorsaken hos cancerpatienter . Bröstcancer kan spridas via blodomloppet och orsaka levermetastaser. Denna kan uppstå samtidigt eller flera decennier efter den primära tumören. Metastaser är ofta det enda tecknet på återfall av bröstcancer. Referenser visar att 2-12 % av patienterna med bröstcancer har levermetastaser , som dock kan vara isolerade i vissa fall. Hos patienter med resektabel kolorektal levermetastasering är kirurgisk resektion det enda botande tillvägagångssättet, om en ytterligare icke-resektabel extrahepatisk tumör utesluts. I referenser rapporteras en femårsöverlevnad på 30-47 % för dessa patienter. Kirurgisk behandling rekommenderas därför i de tyska S3-riktlinjerna för kolorektal cancer . I motsats till detta är uppgifterna om isolerade levermetastaser hos bröstcancerpatienter inte lika tydliga.
Efter offentliggörandet av den första studien om resektion av icke kolorektala icke neuroendokrina levermetastaser följde otaliga liknande studier . Det stora utbudet av tumörer, inklusive patienter med bröstcancer, är den gemensamma nämnaren för dessa studier. Bröstcancer utgör dock endast en liten del av de undersökta tumörerna och uppges ha en jämförelsevis god prognos . Överlevnaden rapporteras vara likvärdig med överlevnaden för kolorektala metastaser . Den logiska följden blev således en ökning på senare tid av antalet publikationer om leverresektioner av isolerade metastaser hos bröstcancerpatienter , där dock resultaten av fallserier endast sammanställdes, medan sannolika prognostiska faktorer endast ibland undersöktes.
Som visats i en tidigare studie gynnar patienter med resektibla levermetastaser från gynekologiska cancerformer kirurgisk behandling i jämförelse med patienter som hade icke-resektibla metastaser intraoperativt . Syftet med denna studie var att bevisa denna överlevnadsfördel efter resektion av isolerade levermetastaser för enbart bröstcancerpatienter och att identifiera pre- och intraoperativa faktorer som kan ha inflytande på överlevnadssiffrorna efter resektion.
2. Patienter och metoder
Patienterna som behandlades under en sexårsperiod (februari 2001 till januari 2007) hämtades från den prospektivt startade databanken (Access for Windows; Version 2002, © Microsoft Corporation, Redmond, WA, USA) som innefattar alla patienter som genomgått leverkirurgi vid universitetssjukhuset i Saarland. Under utvärderingsperioden utfördes 29 operationer på 24 patienter med isolerade levermetastaser från bröstcancer. Tre patienter krävde två kirurgiska ingrepp och en patient krävde tre. Patienterna var (intervall 38-77) år gamla och hade ett kroppsmasseindex på (intervall 18,2-32,0) kg/m2 vid tidpunkten för leveroperationen. T- och N-stadierna samt graderingarna av primärcancer och antalet metastaser sammanställs i tabell 1.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Tabell 1
Histopatologiska T- och N-stadier samt graderingar av den primära bröstcancern och antalet metastaser i operationer.
Lokal resektabilitet tycktes vara möjlig hos alla patienter att döma av de preoperativa fynden i datortomografi eller magnetresonanstomografi som delvis inte hade utförts på vår klinik. De vanliga preoperativa kriterierna såsom kvarvarande parenkymvävnad, minst en tumörfri leverven, och ingen infiltration av leverns hilus beaktades. Ett lokoregionalt återfall eller ytterligare fjärrmetastaser uteslöts genom förnyad stadieindelning före leverkirurgi: klinisk undersökning, ultraljud och ibland mammografi samt benscintigrafi och CT/MRI av hjärna och thorax.
Medianintervallet mellan primärkirurgi och leverkirurgi var 55 (intervall 1-177) månader. Endast två patienter hade en synkron metastasering av bröstcancer. Bilobära metastaser sågs i åtta fall. Fem fall hade en återkommande levermetastasering och åtta patienter hade en historia av ett operativt behandlat lokoregionalt tumöråterfall. En tidigare kemoterapeutisk behandling utfördes i 26 fall. Ingen neoadjuvant behandling för att minska metastasen före leverkirurgi inleddes i vår undersökningsgrupp. Postoperativt hormon och/eller kemoterapi rekommenderades endast i palliativa fall efter kirurgisk utforskning. Adjuvant behandling efter leverresektion bestämdes av gynekologen eller onkologen som gav fortsatt behandling.
Kirurgin utfördes i allmän anestesi och perioperativ antibiotikaprofylaktisk behandling tillämpades. Intraoperativ ultraljud användes i alla fall utöver visuell och palpatorisk undersökning av levern. Selektiv kärlklämning eller Pringle-manöver användes för att kontrollera den intraoperativa blodförlusten i enlighet med de intraoperativa fynden. Den parenkymala vävnaden resecerades med hjälp av ett dissektionsinstrument samtidigt som kärlstrukturerna och gallgångarna ockluderades. Postoperativ övervakning på intensivvårdsavdelningen var standard efter leverresektion.
Alla statistiska beräkningar utfördes med SAS-programvaran, version 9.2 (© SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). Överlevnadssiffrorna jämfördes med logrank-testet. Multipel regressionsanalys utfördes med hjälp av en Cox-regression. Dödligheten i två grupper vid fasta tidpunkter jämfördes med Fishers exakta test. Testresultat med värden under 0,05 ansågs vara statistiskt signifikanta och resultat med värden mellan 0,05 och 0,10 var statistiskt sett endast svagt signifikanta.
3. Resultat
Resektion av alla metastaser var möjlig i 21 fall (72 %), och kirurgins medianlängd var 144 (intervall 28-285) minuter. Anatomisk resektion enligt Couinauds segment utfördes i sju fall och atypisk resektion i tolv fall. En kombination av båda operationsmetoderna användes hos två patienter. Omfattande resektion (≥3 leversegment) blev nödvändig i sex fall. Åtta operationer slutade som explorativa laparotomier på grund av icke-resektabel levermetastasering och/eller peritoneal karcinos. De intraoperativa fynden skilde sig från de preoperativa radiologiska fynden i 14 fall (48 %). Ändå hade endast 8 av dessa 14 patienter (57 %) icke-resektibla tumörer och/eller peritonealkarcinos; i de övriga fallen var det avvikande mönstret av levermetastaser fortfarande resektibla. Den uppskattade blodförlusten var i median 200 (intervall 50-1500) ml, och sju patienter behövde perioperativa blodtransfusioner (24 %). I genomsnitt var den postoperativa vistelsen 7 (intervall 3-29) dagar. Dödligheten efter 30 dagar och på sjukhus var 0 %. Efter operationen inträffade en större komplikation i form av gallläckage och två fall av mindre komplikationer med urinvägsinfektioner och kolangit registrerades. Histopatologin visade positiva resektionsmarginaler hos tre patienter.
Medianuppföljningen var 22 (intervall 2-65) månader inklusive 12 dödsfall av 24 patienter. Ettårsöverlevnaden var 86 % hos de patienter som hade genomgått leverresektion och 37,5 % hos patienter som intraoperativt bedömdes som icke-resektibla. Två- och femårsöverlevnaden var 81 % respektive 33 % hos patienter med leverresektion. Överlevnaden i båda patientgrupperna visas i figur 1 i form av en Kaplan-Meier-plott.
Övergripande överlevnad hos patienter efter leverresektion (vit) och enbart kirurgisk utredning (svart).
Medianöverlevnaden var 53 månader för patienterna med resektion och endast 7,5 månader för patienterna utan resektion. Logrank-testet visade en svagt signifikant skillnad (). Överlevnadssiffrorna för de båda undergrupperna i jämförelse visade ingen signifikant skillnad efter 6 månader (); efter 12 månader registrerades dock statistiskt signifikant högre överlevnadssiffror för de resekterade patienterna () samt efter 18 och 24 månader ( respektive , med hjälp av Fishers exakta test.
Logrank-testet bevisade att överlevnadssiffrorna för det kompletta urvalet var beroende av T- () och N-stadier () samt av den histopatologiska graderingen () av primärtumören. N-stadiet och den histopatologiska graderingen påverkade också överlevnaden i subgruppen av de resecerade patienterna signifikant (N-stadium: ; gradering: ). Tidigare lokoregionalt återfall () och kemoterapi () hade ingen inverkan på överlevnaden. Patienternas ålder () och kroppsmasseindex () var inga betydande påverkansfaktorer. Logrank-testet visade dock att det tidsmässiga intervallet mellan resektion av den primära bröstcancern och leverresektionen hade en tendens till en signifikant prognostisk faktor ().
R0-resektion () och antal metastaser () var vidare signifikanta påverkansfaktorer. Bilobära metastaser (), avvikande men fortfarande resektabel metastatisk fördelning intraoperativt () och resektionens omfattning () uppvisade ingen signifikant påverkan. Inte ens perioperativ blodtransfusion hade någon påverkan på överlevnaden ().
Multipel Cox-regressionsanalys visade att överlevnaden främst berodde på den primära bröstcancerns gradering (hazardkvot 19,763, ) och i liten utsträckning på det preoperativt fastställda antalet metastaser (hazardkvot 1.503, ), medan de andra variablerna inte hade något ytterligare signifikant inflytande.
4. Diskussion
En fullständig resektion av metastaserna var möjlig hos tre fjärdedelar av våra patienter utan mortalitet och med en låg morbiditet. Det höga antalet enbart kirurgiska utforskningar berodde på ytterligare metastaser eller peritonealkarcinos som hittades intraoperativt och som inte var kända från preoperativ diagnostik vilket ledde till icke-resektabel metastasering. Detta är ett vanligt fenomen inom leverkirurgi; de flesta referenser rapporterar endast om resektion av levermetastaser. Följdriktig användning av moderna avbildningstekniker som multislice CT eller kontrastförstärkt MRT bör vara obligatorisk för att minimera risken för kirurgisk utforskning endast nuförtiden, vilket inte var standard i vår studiepopulation. I enlighet med våra resultat finns det en referens där en resektionsfrekvens på 66 % anges . I en annan studie var en resektion av levermetastaser med kurativt syfte endast möjlig hos nio av nittio bröstcancerpatienter (10 %). Denna serie erhölls dock utan preoperativt urval av lämpliga patienter . Den intraoperativa avvikelsen av metastasernas fördelning (i 48 % av fallen i den aktuella studien) utesluter inte resektabilitet i allmänhet. En fullständig resektion av metastaser var fortfarande möjlig hos nästan hälften av dessa patienter. Utöver den rutinmässiga användningen av uppdaterad bildteknik bör staging laparoskopi i kombination med intraoperativt ultraljud övervägas för att ytterligare minska risken för kirurgisk utforskning endast hos patienter med levermetastaser i bröstcancer, vilket nyligen konstaterats .
De 1-, 2- och 5-årsöverlevnadssiffrorna på 86 %, 81 % och 33 % hos våra resecerade patienter korrelerar väl med de som publicerats om kirurgiskt behandlad levermetastasering i bröstcancer för 1-, 2- och 5-årsöverlevnadssiffrorna under en period av de senaste 20 åren: 77-100 %, 50-86 % respektive 9-61 %. Överlevnadssiffrorna för levermetastaser vid kolorektalcancer är jämförbara . Den genomsnittliga totala överlevnaden i det aktuella patientkollektivet sammanfaller också med den som anges i referenser om resektion av levermetastaser i icke kolorektala icke neuroendokrina tumörer på 32-45 månader inklusive bröstcancer och bröstcancer på 26-63 månader . En postoperativ fördel efter resektion av levermetastaser i bröstcancer kan bättre avspeglas av den sjukdomsfria överlevnaden. Avsaknaden av denna slutpunkt är en begränsning i den aktuella studien på grund av ofullständiga uppgifter i en retrospektiv analys. Nyligen genomförda studier rapporterade om en genomsnittlig sjukdomsfri överlevnad på 14-34 månader med motsvarande total överlevnad på 43-58 månader .
Denna serie av R0-resekterade patienter uppvisade en betydligt högre överlevnadsfrekvens jämfört med patienter med enbart kirurgisk undersökning. Detta observerades också i studier om icke kolorektala icke neuroendokrina tumörer inklusive bröstcancer och bröstcancer . På det hela taget är detta inte förvånande på grund av olika tumörmassor före och efter enbart resektion/exploration. En nyligen genomförd litteraturgenomgång har visat att resektion vid levermetastaser från bröstcancer är fördelaktigt med en medianöverlevnad på 38 månader jämfört med 18 månader för patienter som enbart fick kemoterapi . Den största begränsningen i denna genomgång består i att det även finns utvalda patienter i resektionspopulationen. Det saknas ännu en prospektiv randomiserad kontrollerad studie om denna aspekt. Generellt sett är prognosen för patienter med levermetastaser från bröstcancer med en medianöverlevnad på 6-14 månader dålig .
Medianintervallet mellan operation av den primära bröstcancern och resektion av levermetastaser var 55 månader hos våra patienter och korrelerar därmed återigen väl med de kända referenser som rapporterar 36-41 månader hos patienter med icke-kolorektala icke-neuroendokrina tumörer inklusive bröstcancer och 19-75 månader hos patienter med bröstcancer . Intervallet som sådant är en något betydande prognostisk faktor hos våra patienter i enlighet med kända uppgifter om bröstcancer och icke-kolorektala icke-neuroendokrina tumörer, inklusive bröstcancer och kolorektalcancer, även om denna aspekt inte beskrevs i några av de referenser som citerats ovan. I enlighet med detta påverkas prognosen för lokalrecidiv vid bröstcancer också av tidsintervallet.
Att den primära bröstcancerns T- och N-stadier var andra betydande påverkansfaktorer för överlevnadsfrekvensen i den här studien. Uppgifter om primära tumörstadier diskuteras dock kontroversiellt i referenserna . Å ena sidan visade sig en god histopatologisk klassificering av den primära cancern vara den statistiskt sett mest gynnsamma prognostiska faktorn, vilket redan hade observerats i undersökningar av lokoregionala återfall i bröstcancer . Å andra sidan finns det referenser i vilka klassificeringen av den primära bröstcancern uppges vara irrelevant vid levermetastaser .
Hormonreceptorstatusen för den primära bröstcancern tycks vara relevant i vissa studier , medan andra författare avvisar den . Tyvärr kan vi inte besvara denna fråga för vår undersökningsgrupp. Våra begränsade uppgifter på denna punkt är resultatet av behandling av den primära bröstcancern vid olika institutioner och ett intervall mellan primärkirurgi och leverkirurgi på upp till 17 år. Även om överlevnaden för patienter med levermetastaser från bröstcancer påverkas av bröstcancersubtypen med kortast för patienter med trippelnegativ bröstcancer , är den primära bröstcancerns receptorstatus inte nödvändigtvis densamma i metastaserna. Receptoromvandling är relativt ovanlig men förekommer särskilt i levermetastaser . Receptorstatusen hos bröstcancerpatienter som utvecklar levermetastaser är därför inte en bra indikator för att välja ut kandidater för leverresektion. Dessutom finns det olika uttrycksmönster med olika immunohistokemiska fenotyper beroende på var bröstcancermetastasen finns. Å andra sidan har bröstcancers biologiska subtyper en tendens att ge upphov till de första fjärrmetastaserna på vissa platser i kroppen .
Antalet metastaser visade sig vara en prognostiskt relevant faktor i vår studie. Rapporter om påverkan av antalet och storleken på metastaser är kontroversiella . Resektionens omfattning och den intraoperativt avvikande metastasfördelningen hade ingen prognostisk relevans hos våra patienter om resektion var möjlig. Vissa referenser anger det rakt motsatta när det gäller resektionens omfattning vid kolorektalkirurgi . Perioperativ blodtransfusion hade ingen prognostisk betydelse i vår studie och även i ytterligare en studie.
Då anamnesen om lokalrecidiv inte gjorde någon skillnad i våra patienters prognos i enlighet med en tidigare studie, har den också visat sig vara nedsättande för prognosen. Det finns dock undergrupper bland patienter med lokalrecidiv av bröstcancer med en mer gynnsam prognos , så att ett urval av patienter i den aktuella studien är troligt. Totalt sett är 3- och 5-årsöverlevnaden för patienter med lokalrecidiv 67 respektive 42 %, och 57 % av dessa patienter utvecklar metastaser . I motsats till resultaten i vår studie har återfall av levermetastaser tidigare beskrivits som en negativ prognostisk faktor .
Ett generellt problem i alla studier som behandlar detta ämne är de inhomogena och små undersökningsgrupperna som begränsar starka budskap som i våra resultat. Olika tumörbiologier i de underliggande cancerformerna, olika medicinska historier och tidsintervall mellan primär bröstcancer och levermetastasering, inklusive variation i föregående endokrin behandling samt kemoterapi, och olika kirurgiska tillvägagångssätt leder till en oundviklig inhomogenitet. Det finns också studier som visar att svar på kemoterapi före metastasektomi är den viktigaste prognostiska faktorn för ett gynnsamt resultat. Procentandelen patienter med R1/2-resektion varierar i referenserna. I en studie med en hög andel av dessa patienter uppgavs upp till 33 % återfall av levermetastaser . Ovan nämnda problem med inhomogena och små studiepopulationer förvärras ytterligare när man tar hänsyn till alternativa behandlingar som transarteriell kemoembolisering och radiofrekvensablation .
I en pågående debatt betraktas bröstcancer vanligen som en systemisk sjukdom , vilket förklarar gynekologers och onkologers reserverade ställningstagande när det gäller en lokal behandling. Förbättrad överlevnad hos utvalda patienter efter resektion av isolerade levermetastaser av bröstcancer jämfört med enbart kemoterapi rekommenderar denna behandlingslinje. I kombination med adjuvant behandling efter leverresektion är resultaten jämförbara med de resultat som hittats vid levermetastaser från kolorektalcancer . I detta sammanhang är det viktigt att nämna att den genomsnittliga överlevnaden för patienter med levermetastaser från bröstcancer är 6-14 månader . Det är därför vår åsikt att vid misstänkt återkomst av bröstcancer bör en förnyad stadieindelning fokusera på levern med tanke på att tumörrecidiv kan förväntas och att operativ behandling kan vara indicerad.
Resultaten av denna studie visar att en utvald grupp patienter med isolerade levermetastaser från bröstcancer gynnas av fullständig kirurgisk resektion. Denna nytta uppnåddes med en låg morbiditet och ingen mortalitet. Utöver detta identifierades flera prognostiska faktorer. Såvitt vi vet har graderingen av den primära bröstcancern för första gången visat sig vara en stark prognostisk faktor vid isolerad levermetastasering.
5. Slutsats
Resektion av levermetastaser från bröstcancer är genomförbar och säker hos utvalda patienter. Inom vår undersökningsgrupp kunde vi hitta flera pre- och intraoperativa prognostiska faktorer för ett gynnsamt resultat. En del av dessa är samtidiga och en del motsatta till de tidigare angivna, men att uppnå R0-resektion är den enda väldokumenterade konsekventa prognostiska faktorn. Det finns inga specifika gränser avseende antal och storlek på bröstcancerns levermetastaser eller egenskaper hos den primära bröstcancern som tas i beaktande om R0-resektion verkar kunna uppnås. Leverresektion bör ingå i en multimodal behandling av utvalda patienter med levermetastaser från bröstcancer på grund av ett bättre resultat jämfört med patienter med enbart kemoterapi trots att en prospektiv randomiserad utvärdering ännu inte har genomförts. Neoadjuvant såväl som adjuvant hormon och/eller kemoterapi bör diskuteras i samband med en planerad operation för ytterligare förbättring av utfallet.
Interessentkonflikter
Författarna förklarar att det inte föreligger någon intressekonflikt avseende publiceringen av denna artikel.
Författarnas bidrag
Malte Weinrich och Christel Weiß har bidragit lika mycket till detta arbete.
Acknowledgment
Författarna tackar B. Kopp (avdelningen för allmän, visceral, vaskulär och pediatrisk kirurgi, Universitetssjukhuset i Saarland, Homburg/Saar, Tyskland) för uppdatering av leverdatabanken.