Kutant angiosarkom: Actas Dermo-Sifiliográficas

Kutant angiosarkom har en av de sämsta prognoserna bland alla hudtumörer. Den är mycket aggressiv och har höga lokala återfallsfrekvenser. Femårsöverlevnaden ligger mellan 12 % och 34 % enligt de flesta studier,1,2 men den kan vara så hög som 62 %.3 Till skillnad från andra sarkomer har differentieringsgraden inte associerats med prognosen vid kutant angiosarkom.4

Den klassiska formen av kutant angiosarkom är en dåligt definierad blåmärkesliknande ödematös lesion med en i stort sett indolent klinisk presentation i sina tidiga faser. Den förekommer i ansiktet eller på hårbotten hos äldre patienter (Wilson-Jones angiosarkom) och står för cirka 50 % av alla primära kutana angiosarkom.5-8 Två andra typiska former av angiosarkom är Stewart-Treves syndrom, som utvecklas i områden med långvarigt lymfödem och som är särskilt vanligt hos kvinnor som genomgått en radikal mastektomi,9-11 och poststrålningsangiosarkom, som utvecklas i områden med bestrålad hud, särskilt i pectoralisregionen hos kvinnor som tidigare haft bröstcancer och behandlats med strålbehandling.12-15

Det histopatologiska utseendet på kutana angiosarkom varierar från relativt differentierade former med igenkännbara kärlrum som är täckta av framträdande endotelceller med viss atypi och ett infiltrativt mönster som dissekerar kollagenbuntarna till mer solida mycket odifferentierade former som består av spindelliknande eller epitelioida celler med betydligt större atypi och pleomorfism och ett högre antal mitoser. Kärlutrymmen är sällsynta och tumörerna kan ibland efterlikna karcinom.

Den huvudsakliga behandlingen av kutant angiosarkom – och den enda som är potentiellt botande om sjukdomsfria marginaler uppnås – är kirurgisk excision med breda marginaler följt av lokal strålbehandling och till och med, enligt vissa författare, bestrålning av regionala lymfkörtlar.6 I de flesta fall är det dock inte lätt att uppnå sjukdomsfria marginaler på grund av omfattande subklinisk spridning. Dessutom är dessa tumörer ofta multifokala. Kemoterapi har en rent palliativ roll i behandlingen av kutana angiosarkom.

Och även om kutana angiosarkom är sällsynta (står för mindre än 1 % av alla sarkom) har de flesta fall av angiosarkom sitt ursprung i huden. På grund av sin låga prevalens inkluderas kutana angiosarkomer i serier av viscerala eller benangiosarkomer, som har en ännu dystrare prognos.1 Det finns således få stora serier av kutana angiosarkomer i litteraturen på grund av bristen på långvariga, enhetliga fall.2,4,5,7,16 Hanteringen av angiosarkomer är dessutom ofta nedslående, framförallt i fall av avancerad sjukdom, som har en mycket dålig prognos trots att man använder aggressiv behandling från första början. Motiverade således av de svårigheter som är förknippade med hanteringen av kutana angiosarkom och den lilla litteratur som finns tillgänglig, undersökte vi alla fall av kutana angiosarkom som behandlats vid Instituto Valenciano de Oncología (IVO) i Valencia, Spanien, i syfte att identifiera kliniska, histologiska och behandlingsrelaterade faktorer som möjligen kan vara förknippade med prognosen. För att göra detta granskade vi medicinska journaler och kliniska fynd i sökandet efter explorativa data som skulle kunna tjäna som vägledning för tidig diagnos, eftersom patienter med tidig sjukdom och små tumörer har en avsevärt förbättrad sannolikhet för överlevnad.

Material och metoder

Vi genomförde en retrospektiv observationsstudie av alla fall av kutant angiosarkom som behandlades vid IVO mellan januari 2000 och december 2015. All information som sammanställdes hämtades från patienternas journaler, biopsiarkivet på patologiavdelningen och fotoarkivet på vår avdelning. Av de 20 fall som ursprungligen identifierades måste fyra fall uteslutas: 1 på grund av att det inte fanns någon uppföljning, en annan på grund av att det inte fanns tillräckligt med material för att avgöra om tumören var ett hemangioendoteliom eller ett angiosarkom, och 2 på grund av att tumörerna inte var primära angiosarkom. Dessa två tumörer hade ursprungligen betecknats som kutana angiosarkom eftersom alla histologiska objektglas visade att bröstet var kutant involverat. Vid en översyn av blocken fann vi dock att den kutana inblandningen var sekundär i båda fallen och att den primära tumören var belägen i bröstparenkymet, varifrån den sträckte sig upp till den överliggande huden.

Inklusionskriterierna för studien var kliniska fynd som tydde på kutant angiosarkom och histologisk bekräftelse av diagnosen med hematoxylin-eosinfärgning av biopsiprover, med stöd av immunohistokemiska studier, som i de flesta fall omfattade CD31-, CD34-, D240- och Ki-67-färgning.

Följande variabler studerades för varje patient: ålder, kön, tumörens läge och storlek, typ av angiosarkom (primärt, poststrålning, lymfödemassocierat), behandling (kirurgi, strålbehandling, kemoterapi), recidiv, metastasering, överlevnad och död. För tumörer efter strålning och lymfödemassocierade tumörer registrerade vi också typen av tidigare tumör och antalet år sedan strålbehandling eller lymfödem. De histologiska variabler som analyserades var marginalstatus, histopatologiskt mönster (vasoformativt, solitt eller blandat), dominerande celltyp (epitelioid eller spindelcell), förekomst av nekros (ja, nej), invasionsnivå (epidermis, dermis, hypodermis, muskel, ben), lymfocytär reaktion, infiltrationsmönster och antal mitoser per 10 fält.

Resultat

Sexton fall av kutant angiosarkom ingick i studien. De motsvarade 11 kvinnor och 5 män i åldrarna 35-83 år (medelvärde 67 år, medianvärde 71 år). Tio av fallen var angiosarkom efter strålning (10 fall), 5 var Wilson-Jones angiosarkom och endast 1 var lymfödemassocierat angiosarkom. Den vanligaste lokalisationen var bålen (10 fall), följt av huvud och hals (5 fall). De övre extremiteterna var involverade i endast 1 fall. Den minsta tumörstorleken var 1 cm och den största var 50 cm (medelvärde, 10 cm; medianvärde, 6,5 cm).

Etton av patienterna hade en tidigare cancerhistoria (bröstcancer i 10 fall och seminom i 1 fall). Med undantag för 1 fall av invasivt lobulärt karcinom var alla bröstcancerfallen invasiva duktala karcinom.

Den genomsnittliga tiden mellan strålbehandling och utveckling av angiosarkom i de 10 fallen av angiosarkom efter strålning var 8,2 år. Endast 1 av fallen uppstod inom 5 år efter strålbehandling, resten uppstod minst 5 år senare.

För 14 fall behandlades kirurgiskt och adjuvant strålbehandling användes i 4 av dessa. Åtta patienter fick kemoterapi och detta var den första och enda behandlingen hos 2 patienter.

Doxorubicin och taxol användes vardera i 4 fall, ifosfamid användes i 3 fall och paklitaxel och dacarbazin användes i 1 fall vardera. Svaret på kemoterapin var dåligt, och även om nästan alla patienter visade partiellt svar, progredierade sjukdomen i alla fall och patienterna avled under uppföljningen (8/8).

Fem patienter hade fjärrmetastaser, som i de flesta fall involverade flera platser. De vanligaste platserna var lungan och levern.

Tio av de 16 patienterna dog av angiosarkom under uppföljningen. De övriga 6 patienterna är för närvarande fria från sjukdom. Den genomsnittliga uppföljningstiden var 42,5 månader (median, 26 månader; intervall, 7-188 månader).

Histologiskt hade 8 fall ett fast tillväxtmönster, 4 hade ett vasoformativt mönster och 4 hade ett blandat mönster. Den dominerande celltypen var epitelioid i 14 fall och spindelformig i endast 2. Nekros observerades i 6 tumörer och det infiltrativa mönstret var subkutant i de flesta fall (n=10). Fyra fall var begränsade till dermis och endast 2 påverkade muskelplanet. De kirurgiska marginalerna var inte utvärderingsbara i 3 fall. Av de återstående fallen hade 8 negativa marginaler och 5 positiva marginaler. Den lymfocytära reaktionen var mild eller måttlig i 10 fall, intensiv i 2 fall och obefintlig i 4 fall. I de 14 fallen med en lymfocytär reaktion var infiltratet peritumoralt i 2 fall, intratumoralt i 8 fall och blandat i 2 fall. Det fanns i genomsnitt 15 mitoser per 10 fält (intervall 0-37 mitoser).

De mest relevanta kliniska och patologiska resultaten sammanfattas i tabell 1. Resultaten av jämförelsen mellan överlevare och icke överlevare sammanfattas i tabell 2.

Med undantag för 1 kvinna som hade idiopatiskt eller Wilson-Jones angiosarkom hade resten av kvinnorna i vår serie (n=10) en historia av bröstcancer. Nio av dessa cancerformer var invasiva duktala karcinom. Eftersom 80 % av bröstcancer i den allmänna befolkningen är invasiva duktala karcinom och endast 10 % är lobulära karcinom, är den höga prevalensen av invasiva duktala karcinom i vår studie troligen en återspegling av den höga prevalensen av denna cancer i den allmänna befolkningen, snarare än ett särskilt samband mellan poststrålning av kutana angiosarkom och invasiva duktala karcinom, vilket våra resultat verkar tyda på. Med andra ord stämmer de proportioner som observerats i vår serie överens med de siffror som beskrivits för olika bröstcancerformer i den allmänna befolkningen. Det fanns 2 fall av angiosarkom i bröstet som ursprungligen ingick i vår studie och som är värda att nämna. Det har rapporterats att angiosarkom i bröstet tenderar att vara kutant när det induceras av strålning och parenkymalt när det inte är det.19 I vår serie fanns det av de 18 fall av kutant angiosarkom som ursprungligen identifierades två fall av angiosarkom i bröstet som inte inducerats av strålbehandling. När vi granskade dessa fall fann vi att den primära platsen för tumören var bröstparenkymet och inte huden. Tumörerna uteslöts därför ur studien eftersom de var sekundära och inte primära. De återstående fallen var alla primära bröstangiosarkom som inducerats av strålning, i linje med rapporter i litteraturen.

Den vanligaste lokalisationen för angiosarkom i vår serie var bröstet (10 fall) och inte ansiktet eller hårbotten, vilket skulle vara förväntat. Det enda fallet som involverade extremiteterna var ett lymfödemassocierat angiosarkom. Återigen skulle det faktum att det vanligaste tumörstället var bröstet kunna förklaras av att strålningsinducerade tumörer dominerar i vår serie.

Och även om latenstiden mellan exponering för strålbehandling och utveckling av angiosarkom är mycket varierande enligt rapporterna i litteraturen (3-50 år), tenderar den att vara längre (i genomsnitt 25 år) när sjukdomen som behandlas med strålning är godartad. De latenstider som rapporterats för maligna sjukdomar är kortare (cirka 10-15 år), utom när det gäller angiosarkom i bröstet, för vilket ett medelvärde på cirka 5 år har beskrivits12 . Orsaken till denna kortare period när det gäller angiosarkom i bröstet är oklar, även om flera teorier har föreslagits, bland annat den stora volymen bestrålad hud, förekomsten av associerat lymfödem, faktorer som möjligen är inneboende i bröstet och en möjlig synergieffekt med kemoterapi.13,14 I våra 10 fall efter bestrålning diagnostiserades angiosarkomet efter i genomsnitt 8,2 år, och i 90 % av fallen hade det gått minst 5 år. Inget samband mellan latenstid och prognos har rapporterats för angiosarkom. I vår serie var den genomsnittliga tiden från strålbehandling till utveckling av angiosarkom något längre hos de patienter som dog (110,6 månader) än hos dem som överlevde (82,25 månader). I det enda fallet av Stewart-Treves syndrom hade patienten genomgått lymfkörteldissektion 22 år tidigare. De latenstider som rapporterats för lymfödemassocierade angiosarkom är mycket varierande, med ett intervall från 1 till 30 år och ett medelvärde på 10 år. Stewart-Treves syndrom står för 90 % av alla fall av lymfödemassocierat angiosarkom.9,11 Angiosarkom kan dock även uppstå vid andra former av lymfödem, t.ex. kongenitalt lymfödem, filariallymfödem och lymfödem sekundärt till lymfkörteldissektion i andra delar av kroppen.10

Tumörstorlek är för närvarande den mest allmänt accepterade prognostiska markören för kutant angiosarkom, och det har ofta rapporterats att angiosarkom som mäter 5 cm eller mer har en sämre prognos än mindre tumörer.5,17 I vår serie observerade vi skillnader i genomsnittlig tumörstorlek mellan överlevare och icke överlevare. De som överlevde hade en genomsnittlig tumörstorlek på 3,6 cm, vilket var mer än tre gånger mindre än den genomsnittliga storleken (13,1 cm) i gruppen av patienter som dog. Våra resultat stöder således uppfattningen att större tumörer är förknippade med sämre resultat vid angiosarkom,och understryker vikten av att diagnostisera tumören när den börjar som en blåmärkesliknande lesion, även om detta är särskilt svårt vid angiosarkom i hårbotten och i ännu högre grad när patienten fortfarande har hår (fig. 4). Angiosarkom i bröstet efter bestrålning är lättare att diagnostisera, eftersom alla persisterande lesioner i detta område med ett vaskulärt eller blåmärkesliknande utseende bör biopsieras. En potentiellt användbar diagnostisk ledtråd är en gulaktig halo (motsvarande hemosiderin) runt den misstänkta lesionen (fig. 5), eftersom vi aldrig har observerat detta tecken i godartade vaskulära proliferationer på bestrålad hud. Angiosarkom efter bestrålning och atypiska vaskulära proliferationer på bestrålad hud måste särskiljas histologiskt, men kliniska drag kan vara till hjälp. Atypiska vaskulära proliferationer tenderar att vara mycket mindre än angiosarkomer och de har också i allmänhet en kortare latenstid.20 Till skillnad från angiosarkomer är dessa proliferationer begränsade till den ytliga och mellersta dermis och invaderar inte den subkutana vävnaden. Dessutom visar histologin inte den karakteristiska nukleära atypi som observeras vid angiosarkom, inte heller de multipla lagren av endotelceller eller mitotiska figurer. Trots detta kan det ibland vara svårt att skilja mellan de två entiteterna och det har förekommit rapporter om att de två lesionerna samexisterar i samma bestrålade bröst. Det har till och med funnits fall av strålningsinducerade atypiska vaskulära proliferationer som utvecklats till angiosarkom.21 I mycket komplicerade fall kan det vara till hjälp att söka efter överuttryck av MYC-genen om en immunohistokemisk undersökning utförs, eller amplifiering om fluorescerande in situ-hybridisering används. MYC-amplifiering är ganska vanligt i sekundära angiosarkomer, men verkar inte förekomma i atypiska vaskulära proliferationer på bestrålad hud.22

Den andra mest allmänt accepterade prognostiska markören vid angiosarkom är ålder. I vår serie var de patienter som överlevde i genomsnitt yngre än de som dog (62 jämfört med 71 år). Trots detta hade 10 av de 16 patienterna i vår serie avlidit i slutet av studien, vilket bekräftar den dåliga prognos som generellt förknippas med angiosarkom.

Till skillnad från vad som gäller för andra sarkomer anser American Joint Committee on Cancer inte att histologisk grad är en relevant prognostisk markör vid angiosarkom. Flera författare har dock föreslagit att vissa histopatologiska egenskaper kan ha betydelse för prognosen. I några nyligen genomförda studier har man till exempel hävdat att ett dominerande solidt mönster kan vara en relativt god prognostisk markör vid angiosarkom i huvudet och halsen3,16 . Detta var inte fallet i vår serie eftersom 6 av de 10 patienter som avled hade detta mönster jämfört med endast 2 av de 6 patienter som fortfarande levde i slutet av studien (figur 6 och 7).

Andra histologiska faktorer med potentiellt hög risk som föreslagits i litteraturen är förekomst av nekros, en epitelioid morfologi och ett större invasionsdjup.5,7 Våra resultat stöder dessa potentiella markörer, eftersom alla 3 variablerna var vanligare i gruppen av icke överlevande. Nekros observerades hos 5 av de 10 patienter som dog och hos endast 1 av de 6 patienter som överlevde. Likaså var de enda 2 patienterna med ett dominerande spindelcellsmönster fortfarande vid liv i slutet av studien. Ingen av de patienter som dog hade däremot detta mönster. Slutligen dog de enda 2 patienterna med involvering av muskelplanen. Det genomsnittliga antalet mitoser var också högre i gruppen av icke överlevande (18,3 mot 10).

Den bästa behandlingen av kutant angiosarkom är kirurgisk excision med breda marginaler följt av strålbehandling.6 Angiosarkomets ofta multifokala karaktär och dess benägenhet att utveckla subklinisk spridning försvårar ofta uppnåendet av tydliga marginaler. Dessutom finns det ingen universell överenskommelse om vad som utgör en adekvat marginal, och de flesta studier ger oprecisa uppgifter, t.ex. excision med ”breda marginaler”. I vår serie var kirurgi den behandling som valdes för 14 av de 16 patienterna. Marginaler på 3 cm användes när det var tekniskt möjligt, och i de övriga fallen försökte man rensa med marginaler på 2 cm. De 14 patienterna genomgick radikal kirurgi. De andra två patienterna ansågs inte vara kandidater för kirurgi och fick palliativ kemoterapi. De avled under uppföljningen. Adjuvant strålbehandling mot operationsbädden användes hos endast 4 patienter. Denna låga användning av strålbehandling vid behandling av angiosarkom i vår serie kan troligen förklaras av det stora antalet fall av postradiella angiosarkom i vår serie. Med andra ord påverkades det troligen av ett visst motstånd mot att använda strålning i dessa fall. Användning av strålbehandling vid postradiella angiosarkom finner dock stöd i litteraturen och administreras till och med ibland som monoterapi, utan kirurgi.23,24 Kemoterapi användes hos hälften av patienterna. Som redan nämnts hade den enbart en palliativ roll och var förknippad med dåligt resultat i alla fall. Även om monoterapi med paklitaxel inte var den mest använda kemoterapiregimen i vår serie (eftersom fallen diagnostiserades för en tid sedan) används denna regim nu som förstahandsalternativ i de flesta fall. Trots de initiala förväntningar som genererades används inte angiogena läkemedel (sunitinib, sorafenib, bevacizumab, thalidomid) i denna miljö på grund av deras nedslående resultat.

Trots det lilla antalet fall i vår serie av kutana angiosarkom, vilket hindrade oss från att utföra statistiska analyser, observerade vi att större tumörstorlek och högre ålder båda var associerade med sämre prognos. Ett mindre tydligt samband observerades också mellan dålig prognos och följande histologiska egenskaper: förekomst av nekros, en dominans av epitelioida celler, invasion av djupare lager och ett större antal mitoser.

Etiska upplysningarSkydd av människor och djur

Författarna förklarar att inga tester utfördes på människor eller djur i syfte att genomföra denna studie.

Sekretess för data

Författarna förklarar att de har följt sitt sjukhus protokoll om publicering av data om patienter.

Rätt till personlig integritet och informerat samtycke

Författarna förklarar att inga privata patientdata förekommer i denna artikel.

Intressekonflikter

Författarna förklarar att de inte har några intressekonflikter.