Sacramento Kings (2011-2014)
För 2011 års NBA-draft medverkade Thomas i en egen dokumentärfilm före draft med titeln ”Road To The NBA-The Isaiah Thomas Story”. Thomas valdes i den andra rundan av NBA-draften 2011 med det 60:e och sista valet av Sacramento Kings. Den 19 februari 2012 gjorde Thomas sin första dubbeldouble med 23 poäng och 11 assist mot Cleveland Cavaliers.
Den 1 mars 2012 utsågs Thomas till månadens nykomling i februari i Western Conference NBA efter att ha snittat 12,2 poäng och 4,4 assist per match i februari. Ingen spelare tidigare hade gått vidare och vunnit utmärkelsen Månadens rookie efter att ha valts sist i NBA-draften. Den 2 april 2012 utsågs Thomas återigen till månadens NBA-rookie i Western Conference efter att ha gjort 13,6 poäng och 4,9 assist per match i mars. Thomas utsågs även till NBA All-Rookie Second Team och slutade på sjunde plats i omröstningen om NBA Rookie of the Year.
Den 19 januari 2014 gjorde Thomas ett dåvarande karriärrekord på 38 poäng under en förlust mot Oklahoma City Thunder. Fem dagar senare tangerade han samma poängsumma mot Indiana Pacers. Den 18 mars 2014 spelade han in sin första trippeldouble i karriären med 24 poäng, 11 assist och 10 returer i en 117-111 övertidsseger mot Washington Wizards; vilket gav honom utmärkelsen att vara den kortaste spelaren som någonsin spelat in en trippeldouble i NBA. Under säsongen 2013-14 anslöt sig Thomas till Calvin Murphy (två gånger), Dana Barros, Damon Stoudamire och Michael Adams som de enda spelarna som är under 1,8 meter långa och som har ett genomsnitt på över 20 poäng per match och 6 assist per match under en säsong.
Thomas var oerhört populär under sina tre säsonger i Sacramento; särskilt hans solidaritet och frekventa framträdanden vid stadsfullmäktigemöten under Kings flyttsaga gjorde honom omtyckt av många fans.
Phoenix Suns (2014-2015)
Den 12 juli 2014 förvärvades Thomas av Phoenix Suns i en sign-and-trade-affär som även skickade rättigheterna till Alex Oriakhi till Kings. Den 14 augusti 2014 genomgick Thomas en framgångsrik artroskopi av sin vänstra handled, för en skada som han ådragit sig föregående säsong. Han gjorde sin debut för Suns i deras segerrika säsongspremiär med 119-99 mot Los Angeles Lakers, där han noterade 23 poäng, 3 assist och 1 rebound. I Suns nästa match den 31 oktober noterade Thomas återigen 23 poäng i en 94-89 seger mot San Antonio Spurs, tillsammans med Tom Chambers, A.C. Green och Tom Gugliotta som den fjärde Sun som gjorde minst 23 poäng i sina två första matcher med laget.
Efter att ha missat åtta matcher med en fotledsskada återvände Thomas till spel den 12 december då han gjorde 10 poäng i Suns 103-105 förlust mot Detroit Pistons. Den 21 januari 2015 gjorde han säsongshögsta 27 poäng från bänken i en 118-113-seger mot Portland Trail Blazers. Den 5 februari tillkännagavs Thomas som tävlande i NBA Skills Challenge, vilket gjorde honom till den kortaste tävlande som någonsin deltagit i evenemanget.
Boston Celtics (2015-2017)
Säsongen 2014-15
Den 19 februari 2015 byttes Thomas till Boston Celtics i utbyte mot Marcus Thornton och ett förstarundsplock för 2016. Han gjorde sin debut för Celtics tre dagar senare i en 118-111-förlust på övertid mot Los Angeles Lakers och gjorde 21 poäng från bänken. Den 2 mars 2015 utsågs han till Eastern Conference Player of the Week för matcher som spelats måndagen den 23 februari till söndagen den 1 mars. Han missade senare åtta matcher i mars med ett blåmärke i nedre delen av ryggen. Den 8 april 2015 gjorde han säsongshögsta 34 poäng i en 113-103-seger mot Detroit Pistons. Han fick därefter utmärkelsen Eastern Conference Player of the Week för spelade matcher från måndagen den 6 april till och med söndagen den 12 april. I sin första slutspelsmatch i karriären den 19 april noterade Thomas 22 poäng och 10 assist i en förlust i första omgångens match 1 mot Cleveland Cavaliers. Celtics fortsatte att förlora mot Cavaliers i fyra matcher och Thomas snittade 17,5 poäng och 7,0 assist under serien. Som ett resultat av hans roll som sjätte man i både Phoenix och Boston 2014-15 slutade Thomas på andra plats i omröstningen om NBA Sixth Man of the Year Award med 324 poäng, varav 33 förstaplatsröster.
Säsongen 2015-16
Den 16 december 2015 tangerade Thomas sitt dåvarande karriärhögsta resultat på 38 poäng i en 119-116-förlust mot Detroit Pistons. Den 28 januari 2016 utsågs han till reserv för Eastern Conference All-Star till NBA All-Star Game 2016. Thomas blev det lägsta draftvalet som utsågs till All-Star sedan NBA-draften reducerades till två omgångar 1989. Han blev också bara den nionde spelaren under 1,8 meter som utsågs till All-Star, samtidigt som han även tangerade Calvin Murphy som den kortaste spelaren som valts ut till All-Star Game. Den 8 februari 2016 utsågs han till Eastern Conference Player of the Week för matcher som spelats måndagen den 1 februari till söndagen den 7 februari. Thomas ledde Celtics till en 4-0-vecka, inklusive en bortaseger mot de östliga konferensens ledande Cleveland Cavaliers, samtidigt som han i genomsnitt gjorde 20,3 poäng (12:e i öst), 7,0 assist (delad fjärdeplats i konferensen) och 4,5 rebounds. När Celtics låg under med 2-0 mot Atlanta Hawks i den första omgången av slutspelet 2016 gjorde Thomas en då karriärshögsta poäng på 42 poäng i match 3 i Boston för att lyfta Celtics till en 111-103-seger. Han blev bara den nionde Celtic att göra 40 poäng i en slutspelsmatch. Med 28 poäng i match 4 hjälpte Thomas Celtics att utjämna serien till 2-2 med en övertidsseger på 104-95. Celtics fortsatte dock att förlora serien med 4-2.
Säsongen 2016-17
Under de första 21 matcherna av säsongen 2016-17 gjorde Thomas 20 poäng eller mer i alla matcher utom en. Efter att ha återvänt från en fyra matcher lång frånvaro i början av december med en ljumsksträckning fortsatte Thomas att sätta stora siffror. Den 20 december gjorde han en då karriärhög 44 poäng, varav 36 efter halva tiden, i en 112-109 övertidsseger mot Memphis Grizzlies. Han gjorde också karriärens bästa resultat när det gäller trepoängare, med 7 av 10 från utanför bågen. Han fick därefter utmärkelsen Eastern Conference Player of the Week för de matcher som spelades måndagen den 19 december till och med söndagen den 25 december. Den 30 december mot Miami gjorde han 29 av sina karriärhöga 52 poäng i den fjärde quartern, vilket innebar ett rekord för poäng under en period och ledde Boston till en 117-114-seger över Heat. Thomas träffade sex av sina nio trepoängare i den fjärde och slog franchiserekordet på 24 poäng i en kvart som sattes av Larry Bird 1983 och som matchades av Todd Day 1995. Thomas 52 poäng var den fjärde högsta poängsumman i Celtics historia – Bird har rekordet med 60 poäng i mars 1985.
Den 3 januari 2017 noterade Thomas 29 poäng och karriärens högsta 15 assist i en 115-104 seger över Utah Jazz. Den 21 januari hade han en insats på 41 poäng i en 127-123 övertidsförlust mot Portland Trail Blazers, vilket innebar hans 14:e 30-plus-poängsmatch för säsongen. Den 26 januari utsågs han till reserv för Eastern Conference All-Star till 2017 års NBA All-Star Game. Thomas snittade 32,9 poäng i januari, vilket innebar det tredje högsta månadsgenomsnittet i lagets historia-Paul Pierce snittade 33,5 i februari 2006 och Larry Bird snittade 33,1 poäng i februari 1988. Den 2 februari utsågs han till månadens spelare i Eastern Conference för januari. Han ledde NBA i poäng (32,9 ppg) och låg på femte plats i öst i assist (6,9 apg) för månaden när Celtics gick 10-4 och tog över förstaplatsen i Atlantic Division. Den 15 februari gjorde han 33 poäng i en 116-108-seger över Philadelphia 76ers. Det var hans 40:e raka 20-poängsmatch, vilket var lika med lagrekordet som sattes av John Havlicek under säsongen 1971-72. Dagen därpå gjorde han 29 poäng i en 104-103-förlust mot Chicago Bulls och gick 8 av 18 från planen i sin 41:a raka match med minst 20 poäng, vilket slog Havliceks lagrekord. Med 19 poäng mot Atlanta Hawks den 27 februari slutade Thomas’ franchise-rekordliga svit av raka 20-poängsmatcher med 43 poäng. Det var bara andra gången den här säsongen som han inte registrerade minst 20 poäng i en match. Den 12 mars mot Chicago slog Thomas sitt 200:e trepoängsskott för säsongen och blev därmed den tredje Celtics-spelaren genom tiderna att nå det målet tillsammans med Antoine Walker och Paul Pierce. Med 32 poäng mot Milwaukee Bucks den 29 mars blev Thomas bara den sjätte Celtic någonsin att göra 2 000 poäng under en säsong. Han förlängde också sin svit med minst en trepoängare till den bästa serien på 50 raka matcher.
Thomas ledde Celtics till en seger i första omgången mot Chicago Bulls efter att dagen innan serien började ha fått reda på att hans lillasyster, Chyna Thomas, hade dött i en bilolycka utanför hans hemstad Tacoma, Washington. Efter att Celtics besegrat Bulls med 4-2 flög han över hela landet för att delta i hennes begravning. Han återvände till Boston för match 1 i semifinalen i Eastern Conference och hade 33 poäng och nio assist när Celtics besegrade Washington Wizards med 123-111. I match 2 mot Washington gjorde Thomas 53 poäng – den näst högsta siffran i Celtics slutspelshistoria – och hjälpte Boston att vinna med 129-119 på övertid och ta en 2-0-ledning i serien. Han blev bara den femte Celtic att göra 50 eller fler poäng i en eftersäsongsmatch och missade John Havliceks lagrekord med en poäng. I match 7 mot Washington gjorde Thomas 29 poäng och hade 12 assist för att hjälpa Celtics att avancera till Eastern Conference Finals för första gången sedan 2012 med en seger med 115-105 och en serieseger med 4-3. Efter att Celtics förlorat de två första matcherna i konferensfinalen mot Cleveland Cavaliers, blev Thomas avstängd för resten av eftersäsongen med en höftskada.
Cleveland Cavaliers (2017-2018)
Den 22 augusti 2017 byttes Thomas, tillsammans med Jae Crowder, Ante Žižić och Brooklyn Nets’ oskyddade 2018 års förstarunded draftval, till Cleveland Cavaliers i utbyte mot Kyrie Irving. Under den fysiska undersökningen av Clevelands personal efter affären väcktes dock farhågor om hälsan hos Thomas tidigare skadade höft. Som ett resultat av detta gick Celtics åtta dagar efter att affären tillkännagavs med på att skicka Cavaliers ett andraval i andra rundan 2020 via Miami Heat för att slutföra affären. Det rapporterades senare att Thomas hade spelat med ett antal sekundära problem i höften, såsom förlust av brosk och viss artrit, under flera säsonger. Den 25 september 2017 sade Cavaliers att Thomas kanske skulle kunna spela i slutet av året. Den 21 december 2017 tränade Thomas med Canton Charge i NBA G League och klädde på för första gången sedan han anslöt sig till Cavaliers, han var på plats men spelade inte mot Chicago Bulls. Den 2 januari 2018 gjorde Thomas sin efterlängtade debut för Cavaliers och gjorde 17 poäng på 19 minuter från bänken i en 127-110-seger mot Portland Trail Blazers. En dag senare återvände Thomas till TD Garden. Även om han inte spelade i Cavaliers 102-88-förlust mot Celtics fick Thomas en stående ovation av Celtics-fansen. Den 6 januari hade han 19 poäng och fyra assist i sitt andra framträdande och första startspel för säsongen i en 131-127-seger över Orlando Magic. Den 20 januari gjorde han säsongshögsta 24 poäng i en 148-124-förlust mot Oklahoma City Thunder.
Los Angeles Lakers (2018)
Den 8 februari 2018 bytte Cavaliers Thomas, Channing Frye och ett draftval i första omgången 2018 till Los Angeles Lakers i utbyte mot Jordan Clarkson och Larry Nance Jr. I sin debut för Lakers två dagar senare gjorde Thomas 22 poäng från bänken i en 130-123-förlust mot Dallas Mavericks. Den 1 mars gjorde han säsongshögsta 29 poäng i en 131-113-seger mot Miami Heat. Den 29 mars blev han utesluten för resten av säsongen efter att ha genomgått en artroskopisk operation i höger höft.
Denver Nuggets (2018-2019)
Den 16 juli 2018 skrev Thomas på ett ettårskontrakt med Denver Nuggets. Han debuterade för Nuggets den 13 februari 2019 och gjorde alla sina åtta poäng i den tredje quartern i Denvers 120-118-seger mot Sacramento Kings. Det var hans första match sedan den 22 mars 2018, då han var med Lakers.
Washington Wizards (2019-2020)
Den 10 juli 2019 skrev Thomas på för Washington Wizards.
Den 6 februari 2020 byttes Thomas till Los Angeles Clippers som ett förvärv vid trade deadline. Han blev waived två dagar senare.