Insulinmolekylen 1ZNI PDB är ett hormon från bukspottkörteln som spelar en viktig roll i regleringen av blodsocker-, lipid- och kolhydratmetabolismen.
För 3D-struktur av insulinmolekylen med hjälp av Jsmol klicka
Översikt
Insulin är ett polypeptidhormon som produceras av β-cellerna i bukspottkörtelns öar β-celler och som i första hand är ansvarigt för reglering av blodglukos och lagring av kolhydrater och lipider. Typ 1-diabetes beror på otillräcklig produktion av insulin som orsakas av förstörelse och förlust av insulinproducerande pankreasöarna β-celler. Typ 2-diabetes beror på relativ insulinresistens. Det anses vara kroppens viktigaste anabola hormon. (1)
Proteinstruktur
Insulin konstaterades vara en polypeptid 1928 och dess aminosyrasekvens identifierades 1952. Det är i själva verket en dipeptid som innehåller A- respektive B-kedjor som är sammanlänkade med disulfidbryggor och innehåller 51 aminosyror med en molekylvikt på 5802. Dess isoelektriska punkt är pH 5,5,5. A-kedjan består av 21 aminosyror och B-kedjan av 30 aminosyror. A-kedjan har en N-terminal spiral som är kopplad till en antiparallell C-terminal spiral, medan B-kedjan har ett centralt spiralsegment. De två kedjorna är sammanfogade genom två disulfidbindningar som förbinder de N- och C-terminala spiralerna i A-kedjan med den centrala spiralen i B-kedjan. I proinsulin länkar en förbindande peptid A-kedjans N-terminus till B-kedjans C-terminus.
Insulinets aminosyrasekvens är starkt bevarad hos ryggradsdjur. Nötinsulin skiljer sig från humaninsulin i endast tre aminosyrarester och svininsulin i en aminosyrarest. Till och med insulin från vissa fiskarter är tillräckligt likt mänskligt för att vara kliniskt effektivt hos människor. Insulin hos vissa ryggradslösa djur är ganska lika i sekvensen som mänskligt insulin och har liknande fysiologiska effekter. Den starka homologi som ses i insulinsekvensen hos olika arter tyder på att den har bevarats under en stor del av djurens evolutionära historia. Proinsulinets C-peptid skiljer sig dock mycket mer från art till art. Det är också ett hormon, men ett sekundärt sådant.
Insulin produceras och lagras i kroppen som en hexamer (en enhet av sex insulinmolekyler), medan den aktiva formen är monomer. Hexamern är en inaktiv form med långtidsstabilitet, som fungerar som ett sätt att hålla det högreaktiva insulinet skyddat men ändå lättillgängligt. Hexamer-monomer-omvandlingen är en av de centrala aspekterna av insulinformuleringar för injektion. Hexamern är mycket stabilare än monomern, vilket är önskvärt av praktiska skäl; monomern är dock ett mycket snabbare reagerande läkemedel eftersom diffusionshastigheten är omvänt relaterad till partikelstorleken.
Mekanismer för insulinsekretion
Insulin produceras i bukspottkörteln och Brockmannkroppen (hos vissa fiskar), och frisätts när någon av flera stimuli upptäcks. Dessa stimuli inkluderar intaget protein och glukos i blodet som produceras från smält mat. Kolhydrater kan vara polymerer av enkla sockerarter eller enkla sockerarter själva. Om kolhydraterna innehåller glukos kommer denna glukos att absorberas i blodomloppet och blodglukosnivån kommer att börja stiga. I målcellerna initierar insulin en signaltransduktion som har till följd att glukosupptag och lagring av glukos ökar. Slutligen bryts insulin ned, vilket avslutar reaktionen.
I däggdjur syntetiseras insulin i bukspottkörteln i betacellerna. En miljon till tre miljoner pankreasöar utgör den endokrina delen av bukspottkörteln, som i första hand är en exokrin körtel. Den endokrina delen utgör endast 2 % av bukspottkörtelns totala massa. Inom bukspottkörtelns öar utgör betacellerna 65-80 % av alla celler.
Avgivning av insulin
Blodglukosreglering Betaceller i Langerhansöarna avger insulin i två faser. Den första fasens frisättning utlöses snabbt som svar på ökade blodglukosnivåer och varar cirka 10 minuter. Den andra fasen är en ihållande, långsam frisättning av nybildade vesiklar som utlöses oberoende av socker och når sin kulmen efter 2 till 3 timmar. Minskad insulinfrisättning i första fasen kan vara den tidigast påvisbara betacelldefekten som kan förutsäga uppkomsten av typ 2-diabetes. Första fasens frisättning och insulinkänslighet är oberoende prediktorer för diabetes.
Blodinsulinnivåer
Blodinsulinnivån kan mätas i internationella enheter, t.ex. µIU/mL eller i molär koncentration, t.ex. pmol/L, där 1 µIU/mL är lika med 6,945 pmol/L. En typisk blodnivå mellan måltiderna är 8-11 μIU/mL (57-79 pmol/L).
Aktionsmekanism -Signaltransduktion av insulin
Signaltransduktion Insulinets effekter initieras genom att det binder till en receptor som finns i cellmembranet. Receptormolekylen innehåller en α- och en β-subenhet. Två molekyler förenas för att bilda en så kallad homodimer. Insulin binder till α-underenheterna i homodimern, som vetter mot cellernas extracellulära sida. β-subenheterna har tyrosinkinasenzymaktivitet som utlöses av insulinbindningen. Denna aktivitet framkallar autofosforylering av β-subenheterna och därefter fosforylering av proteiner inuti cellen som kallas insulinreceptorsubstrat (IRS). Fosforyleringen av IRS aktiverar en signaltransduktionskaskad som leder till aktivering av andra kinaser samt transkriptionsfaktorer som förmedlar de intracellulära effekterna av insulin.
Insulinets verkan av fysiologiska effekter
Insulinets verkan på den globala mänskliga ämnesomsättningsnivån omfattar: Ökning av det cellulära intaget av vissa ämnen, främst glukos i muskel- och fettvävnad (cirka två tredjedelar av kroppens celler) Ökning av DNA-replikation och proteinsyntes via kontroll av aminosyraupptag Modifiering av aktiviteten hos ett flertal enzymer.
Regulator av endocannabinoidmetabolismen. Insulin är en viktig regulator av endocannabinoidmetabolismen (EC) och insulinbehandling har visat sig minska intracellulära EC, 2-arachidonylglycerol (2-AG) och anandamid (AEA), vilket motsvarar insulinkänsliga uttrycksförändringar i enzymer för EC-metabolismen. I insulinresistenta adipocyter är mönstren för insulininducerat enzymuttryck störda på ett sätt som överensstämmer med förhöjd EC-syntes och minskad EC-nedbrytning. Resultaten tyder på att insulinresistenta adipocyter misslyckas med att reglera EC-metabolismen och minskar de intracellulära EC-nivåerna som svar på insulinstimulering, varvid överviktiga insulinresistenta individer uppvisar ökade koncentrationer av EC. Denna dysreglering bidrar till överdriven visceral fettansamling och minskad adiponectinfrisättning från bukfetma och vidare till uppkomsten av flera kardiometabola riskfaktorer som är förknippade med fetma och typ 2-diabetes.
1- Voet D, Voet JG (2011). Biochemistry (4th ed.). New York: Wiley.
2-Gisela Wilcox (2005) Insulin and Insulin Resistance, Clin Biochem Rev. 2005 May; 26(2): 19-39.
3- Rhoades RA, Bell DR (2009). Medicinsk fysiologi: principer för klinisk medicin (3:e upplagan). Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. pp. 644-47.
4-Gerich JE (februari 2002). ”Är minskad insulinfrisättning i första fasen den tidigast påvisbara avvikelsen hos personer som är avsedda att utveckla typ 2-diabetes?”. Diabetes. 51 (Suppl 1): S117–21. doi:10.2337/diabetes.51.2007.s117. PMID 11815469.
5- Lorenzo C, Wagenknecht LE, Rewers MJ, Karter AJ, Bergman RN, Hanley AJ, Haffner SM (september 2010). ”Dispositionsindex, glukoseffektivitet och konvertering till typ 2-diabetes: Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS)”. Diabetes
6- A Dictionary of Units of Measurement Archived 2013-10-28 at the Wayback Machine. Av Russ Rowlett, University of North Carolina at Chapel Hill. 13 juni 2001
7- Iwase H, Kobayashi M, Nakajima M, Takatori T (januari 2001). ”Förhållandet mellan insulin och C-peptid kan användas för att ställa en rättsmedicinsk diagnos av överdosering av exogent insulin”. Forensic Science International. 115 (1-2): 123-27. doi:10.1016/S0379-0738(00)00298-X. PMID 11056282.
8- Xiang Z (juni 2006). ”Framsteg inom modellering av homologiska proteinstrukturer”. Current Protein & Peptide Science. 7 (3): 217-27. doi:10.2174/138920306777452312. PMC 1839925. PMID 16787261.
9- Zagrovic B, Snow CD, Shirts MR, Pande VS (november 2002). ”Simulering av veckningen av ett litet alfa-helikalt protein i atomistisk detalj med hjälp av världsomspännande distribuerade datorer”. Journal of Molecular Biology. 323 (5): 927-37.
10-D’Eon TM, Pierce KA, Roix JJ, Tyler A, Chen H, Teixeira SR (maj 2008). ”Rollen av adipocytinsulinresistens i patogenesen för fetmarelaterade förhöjningar av endocannabinoider”. Diabetes. 57 (5): 1262-68.
11- Di Marzo V (augusti 2008). ”Det endocannabinoida systemet vid fetma och typ 2-diabetes”. Diabetologia. 51 (8): 1356-67. doi:10.1007/s00125-008-1048-2. PMID 18563385.