Hyperkloremisk acidos

Njurarna upprätthåller syra-basbalansen genom återvinning av bikarbonat och utsöndring av syra. De flesta tillstånd som påverkar njurarna orsakar en proportionell samtidig förlust av glomerulär och tubulär funktion. Förlust av glomerulär funktion (förknippad med minskad glomerulär filtrationshastighet ) resulterar i retention av många slutprodukter från ämnesomsättningen, inklusive anjoner från olika organiska och oorganiska syror och urea. Förlust av tubulär funktion hindrar njurarna från att utsöndra vätekatjoner (H+) och orsakar därmed metabolisk acidos. Utvecklingen av azotemi, anjonretention och acidos definieras som uremisk acidos, som inte är hyperkloremisk.

Tecknet hyperkloremisk acidos (dvs. RTA) hänvisar till en varierad grupp av tubulära störningar, frikopplade från glomerulär skada, som kännetecknas av försämrad urinförsurning utan urea och anjonretention. Följaktligen åtföljs RTA vanligtvis inte av betydande minskningar av GFR. Dessa störningar kan delas in i två allmänna kategorier, proximala (typ II)och distala (typ I och IV).

Proximal renal tubulär acidos (typ II ; pRTA)

Den proximala konvoluterade tubuli (PCT) är den viktigaste platsen för reabsorption av filtrerat bikarbonat. Vid proximal RTA (pRTA) är återabsorptionen av bikarbonat defekt. Proximal RTA uppträder sällan som en isolerad defekt i bikarbonattransporten och är vanligen förknippad med flera PCT-transportdefekter. Därför kan urinförlust av glukos, aminosyror, fosfat, urinsyra och andra organiska anjoner, t.ex. citrat, också förekomma (Fanconis syndrom).

Ett utmärkande drag för typ II pRTA är att den är icke-progressiv, och när serumbikarbonatet har sänkts till cirka 15 mEq/L etableras ett nytt transportmaximum för bikarbonat och den proximala tubuli kan återabsorbera allt filtrerat bikarbonat. En fraktionell utsöndring av bikarbonat (FE) som är större än 15 % när plasmabikarbonatet är normalt efter bikarbonatbelastning är diagnostisk för pRTA. Däremot är den fraktionella utsöndringen av bikarbonat vid låga och normala bikarbonatnivåer alltid mindre än 5 % vid distal RTA (dRTA). Ett annat kännetecken för pRTA är att urinens pH kan sänkas till mindre än 5,5 med syrabelastning.

De patogena mekanismer som är ansvariga för den tubulära defekten hos personer med pRTA är inte helt klarlagda. Defekt pumpsekretion eller funktion, nämligen avvikelser i funktionen hos protonpumpen (), Na+/H+-antiportern och det basolaterala membranets Na+/K+ ATPas, försämrar bikarbonatreabsorptionen. Brist på karbonanhydras (CA) i borstgränsmembranet eller dess hämning leder också till bikarbonatförlust. Slutligen är strukturella skador på luminalmembranet med ökat inflöde av bikarbonat eller en misslyckad uttransport av genererat bikarbonat en föreslagen mekanism som för närvarande inte har något starkt experimentellt stöd.

Distal renal tubulär acidos (dRTA)

Det distala nefronet, i första hand collecting duct (CD), är den plats där urinens pH når sina lägsta värden. Otillräcklig syrasekretion och utsöndring ger upphov till en systemisk acidos. En metabolisk acidos som uppstår sekundärt till minskad renal syrautsöndring i avsaknad av markanta minskningar av GFR och som kännetecknas av en normal AG beror på sjukdomar som vanligen grupperas under termen dRTA. Dessa klassificeras vidare i hypokalemisk (typ I) och hyperkalemisk (typ IV) RTA.

Under 1970-talet ansågs dRTA vara en enda sjukdom som orsakades av en oförmåga att upprätthålla en brant H+-gradient över det distala nefronet, antingen som ett misslyckande med att utsöndra H+ eller som ett resultat av en ökad bakdiffusion av H+ genom ett onormalt permeabelt distalt nefron. Strukturella skador på nefronet från olika källor har visat sig resultera i olika patogena mekanismer.

Utsöndring av ammonium (NH4+) i urinen står för den största delen av njurarnas svar på ackumulationen av metaboliska syror. Patienter med dRTA kan inte utsöndra ammonium i tillräckliga mängder för att hålla jämna steg med en normal syraproduktionstakt i kroppen. I vissa former av syndromet kan maximalt sur urin bildas, vilket tyder på förmågan att etablera en maximal H+ gradient. Trots den maximalt sura urinen är dock den totala mängden ammoniumutsöndring låg. I andra former kan urinens pH inte nå maximal surhet trots systemisk acidemi, vilket tyder på låg H+-sekretionskapacitet i samlingsröret.

I närvaro av systemisk acidemi är en låg ammoniumsekretion i urinen relaterad antingen till minskad produktion av ammoniak av PCT-cellerna eller till misslyckande med att ackumulera ammonium i den distala konvoluterade tubulären (DCT) och utsöndra det i urinen. Minskad ammoniumproduktion observeras vid hyperkalemiska typer av dRTA, även känd som typ IV RTA, eftersom hyperkalemi orsakar en intracellulär alkalos med resulterande försämring av ammoniumbildning och utsöndring av njurtubulära celler. Syresekretionen minskar således på grund av bristen på urinbuffertar. Denna typ av acidos observeras också vid tidig njursvikt på grund av minskad njurmassa och minskad ammoniumproduktion i de kvarvarande proximala tubulära cellerna.

Genetik

En studie av Palazzo et al fann att i en grupp sporadiska fall av primär dRTA visade de kliniska egenskaperna inte vilken av de tre gener som har varit inblandade i tillståndet – SLC4A1, ATP6V0A4 eller ATP6V1B1 – som var ansvarig för förekomsten hos specifika patienter.

Alonso-Varela et al rapporterade dock att dRTA uppträdde senare hos studiepatienter med SLC4A1-mutationer än vad det gjorde i fall associerade med ATP6V0A4- eller ATP6V1B1-mutationer. Forskarna fann också att kaliumnivåerna i serum tenderade att vara normala eller mindre deprimerade hos patienter med SLC4A1-defekter. Dessutom hade de flesta patienter med ATP6V1B1-mutationer hörselnedsättning vid diagnosen, jämfört med 17 % och 0 % av patienterna med ATP6V0A4- eller SLC4A1-defekter.

Palazzo et al fastställde att i recessiva fall av primär dRTA förekom mutationer i ATP6V0A4 lika ofta som mutationer i ATP6V1B1.

Hypokalemisk (klassisk) distal renal tubulär acidos (typ I)

I hypokalemisk dRTA, även känd som klassisk RTA eller typ I RTA, är bristen sekundär till 2 huvudsakliga patofysiologiska mekanismer: (1) en sekretorisk defekt och (2) en permeabilitetsdefekt.

När en sekretorisk defekt dominerar misslyckas den minskade sekretionen av protoner (H+) med att maximalt sänka pH-värdet i urinen. En minskning av bildningen av titrerbar syra (TA) och av ammoniumfångst och sekretion resulterar i systemisk acidos. Mekanismen för hypokalemi är oklar, men hypoteserna omfattar 1) ökat läckage av K+ till lumen, 2) volymkontraktion på grund av natriumförlust i urinen och som resulterar i aldosteronstimulering som ökar kaliumförlusterna, och 3) minskad proximal K+-reabsorption på grund av acidemi och hypokapni.

När en permeabilitetsdefekt dominerar fungerar CD-protonpumpen normalt, men den höga intratubulära koncentrationen av H+ försvinner på grund av den onormala permeabiliteten hos det tubulära epitelet.

Inkomplett distal renal tubulär acidos är en annan kliniskt viktig enhet. Den betraktas som en variant/mild form (forme fruste) av typ I RTA, där plasmabikarbonatkoncentrationen är normal, men där det finns en defekt i den tubulära syrautsöndringen. Den dagliga nettosyrautsöndringen upprätthålls dock genom ökad ammoniagenesering. Hyperkalciuri och hypokitraturi förekommer, så det finns en benägenhet till nefrolithiasis och nefrokalcinos. De flesta fallen är idiopatiska kalciumfosfatstensbildare, släktingar till personer med RTA eller med oförklarlig osteoporos. Varje idiopatisk stenbildare bör utvärderas för att utesluta ofullständig typ I RTA (genom NH4Cl-infusion).

Hyperkalemisk distal renal tubulär acidos (typ IV)

Patogenesen för hyperkalemisk dRTA, den vanligaste RTA, tillskrivs någon av två mekanismer: (1) en spänningsdefekt eller (2) en defekt sekretionshastighet för K+ och H+ på grund av aldosteronbrist eller resistens.

Den spänningsrelaterade typen är mer sällsynt och tros orsakas av otillräcklig negativ intratubulär elektrokemisk potential vid den kortikala kollektorkanalen. Detta orsakar i sin tur otillräcklig sekretion av protoner och kalium, med minskad fångst och utsöndring av ammonium och minskad utsöndring av kalium.

Otillräcklig spänningsgenerering kan vara sekundär till flera faktorer, inklusive (1) administrering av vissa läkemedel, såsom amilorid, (2) strukturella defekter som hämmar aktiv natriumreabsorption, såsom sicklecellsnefropati; (3) allvarlig begränsning av natriumreabsorptionen i distala tubuli på grund av proximal natriumaviditet, sekundärt till sjukdomar som cirros, och (4) ökad epitelpermeabilitet för klorid, vilket orsakar ökad reabsorption och förhindrar bildandet av negativ spänning kopplad till natriumreabsorption.

Den vanligare formen av hyperkalemisk dRTA beror på aldosteronresistens eller aldosteronbrist. Postulerade mekanismer inkluderar följande:

• Destruktion av juxtaglomerulära celler

• Minskad sympatisk denervation av den juxtaglomerulära apparaten (JGA)

• Minskad produktion av prostacyklin, vilket leder till minskad renin-aldosteronproduktion

• Primär hypoaldosteronism

• Sekundär hypoaldosteronism på grund av långtidsanvändning av heparin

Aldosteron ökar Na+-absorptionen och den negativa elektrokemiska potentialen i intratubulärt tillstånd. Det ökar också luminalmembranens permeabilitet för kalium och stimulerar basolateralt Na+/K+/ATPase, vilket orsakar ökade kaliumförluster i urinen. Eftersom aldosteron också direkt stimulerar protonpumpen förväntas aldosteronbrist eller aldosteronresistens orsaka hyperkalemi och acidos. En annan viktig faktor som minskar nettosyrautsöndringen är inhiberingen av ammoniagenesen på grund av hyperkalemi (vilket orsakar en intracellulär alkalos).

En studie av Tseng et al visade att hos spädbarn med urinvägsinfektion (UTI) men utan identifierbara riskfaktorer för hyperkalemisk dRTA kan mutationer i genen NR3C2 vara en faktor som bidrar till utvecklingen av denna form av RTA som en komplikation till UTI.

Diarré vid alkaliförlust

Diarré är den vanligaste orsaken till extern förlust av alkali som leder till metabolisk acidos. Sekret från gallan, bukspottskörteln och tolvfingertarmen är alkaliskt och kan neutralisera surheten i magsekretet. I normala situationer resulterar en luminal Na+/H+-utbytare i jejunalslemhinnan effektivt i reabsorption av natriumbikarbonat (NaHCO3), och därför innehåller normalt de 100 ml avföring som utsöndras dagligen mycket små mängder bikarbonat.

Utvecklingen av diarrétillstånd och en ökad avföringsvolym (potentiellt flera L/d) kan leda till att man dagligen förlorar flera hundra millimol bikarbonat. En del av denna förlust kanske inte sker som bikarbonatförlust i sig. I stället producerar tarmfloran organiska syror som titrerar bikarbonat, vilket resulterar i förlust av organiska anjoner i avföringen som är stökiometriskt likvärdig med det titrerade bikarbonatet. Eftersom diarréavföring har högre bikarbonatkoncentration än plasma är nettoresultatet en metabolisk acidos med volymdepletion. Diarré kan också orsakas av externt pankreas-, gall- eller tunntarmsdränage, en ileus, en ureterosigmoidostomi, en jejunal slinga eller en ileal slinga, vilket resulterar i hyperkloremisk metabolisk acidos.

Andra orsaker till alkaliförlust

Andra gastrointestinala tillstånd som är förknippade med externa vätskeförluster kan också leda till stora alkaliförluster. Dessa inkluderar enteriska fistlar och dränering av gall-, pankreas- och enteriska sekret; ileus sekundärt till tarmobstruktion, där upp till flera liter alkalisk vätska kan ackumuleras i det blockerade tarmlumen; och villösa adenom som utsöndrar vätska med ett högt bikarbonathalt.

Läkemedel som ökar den gastrointestinala bikarbonatförlusten är bland annat kalciumklorid, magnesiumsulfat och kolestyramin.

Causer till proximal renal tubulär acidos

Causerna till proximal tubulär bikarbonatförlust är många. En selektiv defekt (t.ex. isolerad bikarbonatförlust) kan uppträda som en primär sjukdom (utan uppenbar associerad sjukdom) som kan vara genetiskt överförd eller uppträda i övergående form hos spädbarn.

Förändringar i CA-aktivitet genom läkemedel som acetazolamid, sulfanilamid och mafenidacetat ger bikarbonatförlust. Osteopetros med CA II-brist och genetiskt överförd och idiopatisk CA-brist hör också till kategorin selektiv defekt.

En generaliserad PCT-defekt i samband med flera dysfunktioner i PCT kan också förekomma som en primär sjukdom i sporadiska och genetiskt överförda former. Den förekommer också i samband med genetiskt överförda systemsjukdomar, inklusive Wilsons sjukdom, cystinosis och tyrosinemi, Lowes syndrom, ärftlig fruktosintolerans, pyruvatkarboxylasbrist, metakromatisk leukodystrofi och metylmalonisk acidemi.

Proximal RTA observeras också i tillstånd som är förknippade med kronisk hypokalcemi och sekundär hyperparatyreoidism, till exempel vitamin D-brist eller vitamin D-resistens. Dysproteinemiska tillstånd, såsom multipelt myelom och monoklonal gammopati, är också förknippade med pRTA.

Läkemedel eller toxiner som kan inducera pRTA är bland annat streptozotocin, bly, kvicksilver, L-argininin, valproinsyra, gentamicin, ifosfamid och utdaterat tetracyklin.

Renala tubulointerstitiella tillstånd som är förknippade med pRTA inkluderar njurtransplantation, Sjögrens syndrom och medullär cystisk sjukdom. Andra renala orsaker är nefrotiskt syndrom och amyloidos.

Paroxysmal nattlig hemoglobinuri (PNH) och hyperparatyreoidism kan också orsaka pRTA.

En sammanfattning av orsakerna till pRTA (typ II) är följande:

• Primär – Familjär eller sporadisk

• Dysproteinemiska tillstånd – multipelt myelom (pRTA och dRTA), amyloidos (pRTA och dRTA), light chain disease (LCD), kryoglobulinemi och monoklonal gammopati

• CA-relaterade tillstånd – Osteopetros (brist på karbonanhydras II), acetazolamid och mafenid

• Drog- eller toxisk nefropati – Bly, kadmium, kvicksilver, streptozotocin, överarbetat tetracyklin och ifosfamid (pRTA och dRTA)

• Hereditära störningar – Cystinosis, galaktosemi, Wilsons sjukdom, ärftlig fruktosintolerans, glykogenlagringssjukdom (GSD) typ I, tyrosinemi och Lowes syndrom

• Interstitiella njursjukdomar – Sjögrens syndrom, medullär cystisk sjukdom (pRTA och dRTA), balkannefropati, och avstötning av njurtransplantat (pRTA och dRTA)

• Diverse – PNH, maligniteter, nefrotiskt syndrom, och kronisk njurvenetrombos (CRVT)

Causer till hypokaliemisk (klassisk) distal renal tubulär acidos (typ I)

Primär dRTA har beskrivits i sporadiska och genetiskt överförda former.

Autoimmuna sjukdomar som hypergammaglobulinemi, kryoglobulinemi, Sjögrens syndrom, tyreoidit, idiopatisk lungfibros, kronisk aktiv hepatit (CAH), primär biliär cirros (PBC), systemisk lupus erythematosus (SLE) och systemisk vaskulit kan associeras med dRTA.

Distal RTA kan vara sekundär till genetiskt överförda systemsjukdomar, inklusive Ehlers-Danlos syndrom, ärftlig elliptocytos, sicklecellsjukdom, Marfans syndrom, CA I-brist eller -förändring, medullär cystisk sjukdom och neuroaxonal dystrofi.

Sjukdomar associerade med nefrokalcinos som orsakar hypokalemisk dRTA inkluderar primär eller familjär hyperparatyreoidism, D-vitaminförgiftning, mjölk-alkali-syndrom, hypertyreoidism, idiopatisk hyperkalciuri, ärftlig fruktosintolerans, Fabrys sjukdom och Wilsons sjukdom.

Läkemedel eller toxiner som kan orsaka dRTA inkluderar amfotericin B, toluen, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), litium och cyklamat.

Renala tubulointerstitiella tillstånd som är förknippade med dRTA inkluderar kronisk pyelonefrit, obstruktiv uropati, njurtransplantation, lepra och hyperoxaluri.

En sammanfattning av orsakerna till dRTA (typ I) är följande:

• Primär – Idiopatisk, isolerad och sporadisk

• Tubulointerstitiella tillstånd – Njurtransplantation, kronisk pyelonefrit, obstruktiv uropati och lepra

• Genetiskt – Familjärt, Marfans syndrom, Wilsons sjukdom, Ehlers-Danlos syndrom, medullär cystisk sjukdom (dRTA och pRTA), och osteopetros

• Lägen som är associerade med nefrokalcinos – Hyperoxaluri, primär hyperkalciuri, hypertyreoidism, primär hyperparatyreoidism, D-vitaminförgiftning, mjölk-alkali-syndrom och medullär svampnjure

• Autoimmuna sjukdomar – Kronisk aktiv hepatit, primär biliär cirros, Sjögrens syndrom (dRTA och pRTA), systemisk lupus erythematosus, autoimmun tyreoidit, lungfibros och vaskulit

• Läkemedel och toxicitet – Amfotericin B, analgetika, litium, toluen, ifosfamid (dRTA och pRTA)

• Hypergammaglobulinemiska tillstånd – Myelom (både dRTA och pRTA), amyloidos (dRTA och pRTA), och kryoglobulinemi

• Diversifierat – Levercirros och förvärvat immunbristsyndrom (AIDS) (eventuellt)

Causer till hyperkalemisk distal renal tubulär acidos (typ IV)

Deficiens av eller resistens mot aldosteron är den vanligaste orsaken till hyperkalemisk dRTA. Brist på aldosteron med glukokortikoidbrist är förknippad med Addisons sjukdom, bilateral binjurektomi och vissa enzymatiska defekter i de steroidogenetiska biokemiska vägarna (t.ex. 21-hydroxylasbrist, 3 beta-hydroxysteroid-dehydrogenasbrist, desmolasbrist). Isolerad aldosteronbrist kan vara sekundär till tillstånd med bristande reninsekretion, inklusive diabetisk nefropati, tubulointerstitiell njursjukdom, användning av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), användning av beta-adrenerga blockerare, aids/hiv-sjukdom och njurtransplantation.

Isolerad aldosteronbrist kan också observeras sekundärt till heparinanvändning, vid brist på kortikosteronmetyloxidas (CMO), en genetiskt överförbar sjukdom, och i en övergående infantil form.

Angiotensin1-konverterande enzym (ACE)-hämning, antingen endogent eller genom ACE-hämmare som t.ex. captopril, och de nyare angiotensin AT1-receptorblockerarna kan orsaka hyperkalemisk dRTA.

Resistens mot aldosteronsekretion observeras vid pseudohypoaldosteronism, barndomsformer av obstruktiv uropati, ciklosporinnefrotoxicitet, njurtransplantation och användning av spironolakton.

Voltmedierade defekter som orsakar hyperkalemisk dRTA kan observeras vid obstruktiv uropati; sicklecellsjukdom och användning av litium, triamteren, amilorid, trimetoprim eller pentamidin.

Diverse

Administrering av kalciumklorid (CaCl2) eller kolestyramin (kationiskt harts som ges som dess kloridsalt) kan orsaka acidos på grund av bildandet av kalciumkarbonat eller kolestyramins bikarbonatsalt i tarmens lumen, som sedan elimineras med avföringen.

Ureteral-GI-förbindelser, såsom ureterosigmoidostomi för urinavledning, orsakar också en potentiellt allvarlig acidos hos praktiskt taget alla patienter. Denna acidos beror på retention av urinammonium över kolonslemhinnan och på förluster av bikarbonat i avföringen. På grund av denna komplikation har ilealkondukter nu till stor del ersatt förfarandet. Hyperkloremisk metabolisk acidos förekommer dock fortfarande hos cirka 10 % av patienterna med ilealkondukter, särskilt om obstruktion föreligger.

Förekomsten av metabolisk acidos med ett normalt AG är vanlig i den sena fasen av diabetisk ketoacidos (DKA). Detta beror på urinförlust av ketoanjoner med natrium och kalium. Denna externa förlust motsvarar en förlust av potentiellt bikarbonat eftersom varje ketoanjon, om den behålls och metaboliseras, skulle förbruka en proton och generera en ny molekyl bikarbonat.

Infusion av stora volymer av lösningar som innehåller natriumklorid och ingen alkali kan orsaka en hyperchloremisk metabolisk acidos. Detta beror på en utspädning av det redan existerande bikarbonatet och på minskad renal bikarbonatreabsorption till följd av volymexpansion.

Hos patienter med kronisk respiratorisk alkalos är den renala syrautsöndringen minskad men den endogena syraproduktionen och kloridreabsorptionen är normala, vilket resulterar i en minskad plasmabikarbonatkoncentration och förhöjd kloridkoncentration. När hypokapnian repareras avslöjar återgången av PaCO2 till det normala en övergående metabolisk acidos, som inom kort kommer att korrigera sig själv.