Oklahoma ligger vid en frekvent korsningspunkt mellan tre olika luftmassor: varm, fuktig luft från Mexikanska golfen, varm till varm, torr luft från Mexiko och sydvästra USA samt kall, torr luft från Kanada. Särskilt från hösten till våren sker det i Oklahoma ofta förändringar i luftmassorna, vilket kan ge drastiska svängningar i både temperatur och luftfuktighet. En stor del av delstaten utsätts ofta för extrema temperaturer, vindar, torka och nederbörd. Större delen av delstaten ligger i ett område som är känt som Tornado Alley och som kännetecknas av frekvent växelverkan mellan kalla och varma luftmassor, vilket ger upphov till svåra väderförhållanden, med de mest riskfyllda månaderna från april till juni. I genomsnitt 62 tornados drabbar delstaten per år, vilket är en av de högsta siffrorna i världen. På grund av dess läge mellan zoner med olika temperaturer och vindar kan vädermönstren inom delstaten variera kraftigt på relativt korta avstånd. Nederbörd förekommer året runt, men den genomsnittliga månatliga nederbörden är i allmänhet lägst under vintermånaderna, stiger dramatiskt till en topp i maj (årets regnigaste månad praktiskt taget över hela landet, på grund av frekventa och inte sällan svåra åskväder), och minskar återigen till mitten av sommaren, då långa perioder av varmt och torrt väder är vanliga i juli och augusti många år. I början och mitten av hösten (september och oktober) inträffar ofta ett sekundärt nederbördsmaximum. Från slutet av oktober till december minskar nederbörden i allmänhet igen.
Östra Oklahoma har ett fuktigt subtropiskt klimat (Köppen Cfa) som starkt påverkas av sydliga vindar som för med sig fukt från Mexikanska golfen och har varma, fuktiga somrar och i allmänhet milda vintrar, men med ibland dramatiska köldperioder, som ibland åtföljs av snö, slask eller frusna regn. Detta övergår successivt till en halvtorr zon (Köppen BSk) i de höga slätterna i Panhandle, där ett torrare klimat råder, med något kallare vintrar och lika varma somrar, men med mycket lägre luftfuktighet. Andra centrala och västra områden i delstaten, inklusive Lawton och Enid i övergångszonen, påverkas också mindre av fukten från Mexikanska golfen. De tenderar också att vara torrare än Oklahomas östra län. Nederbörd och temperaturer faller från öst till väst på motsvarande sätt, med områden i sydöst med en genomsnittlig årstemperatur på 17 °C (62 °F) och en årlig nederbörd på över 1 420 mm (40 och så mycket som 56 tum), medan områden i panhandle har en genomsnittlig temperatur på 14 °C (58 °F) och en årlig nederbörd på mindre än 430 mm (17 tum). I hela delstaten råder ofta temperaturer över 38 °C (100 °F) eller under -18 °C (även om minusgrader är sällsynta i sydöstra Oklahoma), och snöfallet varierar från i genomsnitt mindre än 10 cm (4 inches) längst i söder till drygt 51 cm (20 inches) vid gränsen till Colorado i panhandle. Delstaten är hemvist för National Storm Prediction Center of the National Weather Service som ligger i Norman. Vinter- och vårvädret påverkas ofta av El Niño Southern Oscillation. Vintrarna under El Niño är svalare än genomsnittet och fuktigare över den västra delen av delstaten på grund av en förstärkt sydlig jetström. Under La Niña är stormbanan längre norrut och därför är vintrarna varmare än genomsnittet och torrare i den västra delen av delstaten.