Fysiologiska funktioner hos glukokortikoider vid stress och deras relation till farmakologiska åtgärder

Nästan alla typer av hot mot homeostas eller stress leder till att glukokortikoidnivåerna i plasma stiger. De ökade nivåerna har traditionellt tillskrivits den fysiologiska funktionen att öka organismens motståndskraft mot stress, en roll som är välkänd i glukokortikoidbehandling. Hur de kända fysiologiska och farmakologiska effekterna av glukokortikoider kan åstadkomma denna funktion förblir dock ett mysterium. En generalisering som börjar växa fram är att många av dessa effekter kan vara sekundära till glukokortikoidernas modulering av verkan av många intercellulära mediatorer, inklusive etablerade hormoner, prostaglandiner och andra metaboliter av arakidonsyra, vissa utsöndrade neutrala proteinaser, lymfokiner och en mängd bioaktiva peptider. Dessa mediatorer deltar i fysiologiska mekanismer – endokrina, renala, immunologiska, neurala osv. – som utgör en första försvarslinje mot sådana utmaningar för homeostasen som blödning, metaboliska störningar, infektion, ångest och andra. I motsats till den traditionella uppfattningen att glukokortikoider förstärker dessa försvarsmekanismer har det dock blivit allt tydligare att glukokortikoider i måttliga till höga nivåer i allmänhet undertrycker dem. Denna paradox, som först uppstod när glukokortikoiderna upptäcktes vara antiinflammatoriska medel, är fortfarande ett stort hinder för en enhetlig bild av glukokortikoidernas funktion. Vi föreslår att stressinducerade ökningar av glukokortikoidnivåerna inte skyddar mot själva stresskällan utan snarare mot kroppens normala reaktioner på stress, vilket förhindrar att dessa reaktioner överträffar varandra och själva hotar homeostasen. Denna hypotes, vars frön återfinns i många diskussioner om särskilda glukokortikoida effekter, förklarar omedelbart den ovan nämnda paradoxen. Dessutom ger den glukokortikoidfysiologin en enhetlig begreppsram som kan rymma sådana till synes orelaterade fysiologiska och farmakologiska effekter som de på kolhydratmetabolism, inflammatoriska processer, chock och vattenbalans. Det får oss också att föreslå att vissa av de enzymer som snabbt induceras av glukokortikoider, t.ex. glutaminsyntetas, avgiftar mediatorer som frigörs under stressinducerad aktivering av primära försvarsmekanismer. Dessa mediatorer skulle i sig själva leda till vävnadsskador om de lämnades okontrollerade.