Förmaksflimmer: klassificering, patofysiologi, mekanismer och läkemedelsbehandling | Heart

PARMACOLOGISK BEHANDLING

I patienter med korta paroxysmer av förmaksflimmer bör de terapeutiska strategierna i allmänhet inriktas på att kontrollera själva arytmin. Hos patienter med ihållande förmaksflimmer står klinikern dock ofta inför dilemmat att försöka återställa och sedan upprätthålla sinusrytmen (rytmkontroll), eller att acceptera arytmin (som vid permanent förmaksflimmer) och kontrollera den ventrikulära frekvensen (frekvenskontroll). Oavsett arytmimönster eller vald terapeutisk strategi, och i avsaknad av kontraindikationer, bör patienterna övervägas för antikoagulation om de har en eller flera riskfaktorer för tromboembolism (fig. 2). Patienter med låg eller intermediär risk, och patienter med högre risk där warfarin är kontraindicerat, kan ha nytta av trombocythämmande behandling.13

Ratekontroll kontra rytmekontroll

Det finns fortfarande ingen konsensus om huruvida patienter med persisterande förmaksflimmer hanteras bäst med hjälp av strategier som är inriktade på själva arytmin eller strategier som accepterar arytmin och kontrollerar ventrikelfrekvensen. Med strategier för frekvenskontroll tillåts arytmin fortsätta, och symtomförbättring uppnås enbart på grund av bättre kontroll av kammarfrekvensen. Eftersom förmaken fortsätter att fibrillera kvarstår risken för tromboembolism och ventrikelfyllningen sker endast passivt, utan det aktiva bidraget från förmakskontraktionen. Rytmkontroll syftar däremot till att återställa sinusrytmen och därmed synkroniserad atrioventrikulär kontraktion. I teorin bör denna strategi också bidra till att bromsa eller förhindra utvecklingen till permanent förmaksflimmer och minska risken för tromboembolism, även om det ännu inte finns några belägg för det sistnämnda antagandet. Ett annat viktigt övervägande är dock att läkemedel som används för rytmkontroll är benägna att orsaka allvarliga proarytmier.

I en randomiserad öppen pilotstudie där man jämförde frekvenskontroll, huvudsakligen med diltiazem, och rytmkontroll, huvudsakligen med amiodaron, med eller utan kardioversion med likström (DC) hos patienter med förmaksflimmer, gav de två strategierna liknande förbättringar av livskvaliteten. En signifikant förbättring av motionstoleransen, bedömd med hjälp av ett sexminuters gångtest, påvisades i rytmkontrollgruppen, även om endast 56 % av patienterna i denna grupp uppnådde sinusrytm. Sjukhusinläggningar, främst för DC-kardioversioner, var dock högre i rytmkontrollgruppen.14

Resultaten av den mycket större AFFIRM-studien (atrial fibrillation follow-up investigation of rhythm management) har nyligen rapporterats.15 I studien ingick mer än 4 000 patienter med övervägande persisterande förmaksflimmer. De inskrivna patienterna (medelålder 70 år) hade minst en riskfaktor för stroke eller död som följde med förmaksflimmer och kunde symtomatiskt tolerera arytmin vid baslinjen. Ungefär 50 % av de randomiserade patienterna hade en historia av hypertoni, medan 25 % hade kranskärlssjukdom eller hjärtsvikt. Patienter som randomiserats till frekvenskontroll fick digoxin, β-blockerare eller kalciumantagonister, medan de som randomiserats till rytmkontroll fick amiodaron, sotalol eller propafenon och, vid behov, DC-kardioversion. Vid uppföljningen uppnåddes sinusrytm hos endast 60 % av patienterna i rytmgruppen, medan tillfredsställande frekvenskontroll uppnåddes hos 80 % av patienterna i frekvenskontrollgruppen. Studiens primära slutpunkt, dödlighet av alla orsaker, var inte signifikant annorlunda mellan de två grupperna, även om det fanns en tendens till förmån för frekvenskontroll. Det fanns inte heller några skillnader i de sekundära slutpunkterna, inklusive strokefrekvens, livskvalitet eller funktionell status, och även om man återigen noterade en trend till förmån för frekvenskontroll, avbröts antikoagulationen hos fler patienter i rytmgruppen än i frekvenskontrollgruppen. Majoriteten av stroke i båda grupperna inträffade hos patienter med subterapeutiska nivåer av antikoagulation, eller efter att warfarin hade avbrutits. I den fördefinierade gruppen av patienter som var under 65 år, som utgjorde ungefär en fjärdedel av de patienter som ingick i studien, noterades en trend till förmån för rytmkontroll.

Dessa resultat tyder på att, åtminstone i denna äldre population av patienter med förmaksflimmer och riskfaktorer för stroke eller dödsfall, är hastighetsreglering minst lika bra som rytmkontroll. Det bör dock betonas att dessa slutsatser inte nödvändigtvis är tillämpliga på olika patientpopulationer, inklusive yngre patienter med strukturellt normala hjärtan, eller patienter som inte kan tolerera arytmi trots rimlig frekvenskontroll. Resultaten från AFFIRM verkar också stå i strid med resultaten från en delstudie av DIAMOND (Danish investigations of arrhythmia and mortality on dofetilide), där patienter (medelålder 72 år) med hjärtsvikt eller nyligen inträffad hjärtinfarkt och förmaksflimmer hade randomiserats till behandling med dofetilid eller placebo. I denna studie visade sig dofetilid vara måttligt effektivt för att återställa sinusrytmen, men hade ingen påvisbar effekt på mortaliteten. I en multivariat modell var dock återställande av sinusrytm, oavsett om detta uppnåddes farmakologiskt, spontant eller elektriskt, förknippat med en anmärkningsvärd minskning av mortaliteten.16

Återställande av sinusrytm

Återställande av sinusrytm hos patienter med förmaksflimmer kan förbättra symtomen och den kardiella hemodynamiken, vända den förmaksremodellering som är förknippad med fortsatt arytmi, och, åtminstone i teorin, minska risken för tromboembolism. Det har visats att återställande av sinusrytm är förknippat med förbättringar av träningskapacitet och maximal syreförbrukning, både hos patienter med strukturell hjärtsjukdom och hos dem med normala hjärtan.17

Då det finns ett viktigt omvänt samband mellan varaktigheten av förmaksflimmer och sannolikheten för framgångsrik kardioversion eller återkommande arytmi, är det viktigt att försök att återställa sinusrytmen görs så snart detta är möjligt och säkert. Även om de flesta riktlinjer tyder på att kardioversion, vare sig den är farmakologisk eller elektrisk, inom 48 timmar efter arytmiedebut har en låg risk för tromboembolism även utan antikoagulation, är författarnas policy att inte elektivt kardiovertera patienter som har varit i AF utan antikoagulation i mer än 12-24 timmar.

För patienter som har haft förmaksflimmer under längre tid, eller hos vilka arytmiens varaktighet är oklar, rekommenderas en antikoagulationsperiod på minst tre veckor före kardioversion.1 Ett alternativt tillvägagångssätt, särskilt användbart om det är kliniskt brådskande att återställa sinusrytmen, är att utföra transoesofageal ekokardiografi i ett försök att utesluta förekomsten av förmaksstrombus före kardioversion. Men även om transoesofageal ekokardiografi har visat att det inte finns någon trombus före kardioversion måste patienterna antikoaguleras i minst en månad efter kardioversionen, eftersom den mekaniska förmaksfunktionen kan återgå långsamt efter kardioversionen.

Farmakologisk kardioversion är ofta möjlig för behandling av nyligen insjuknat förmaksflimmer, men effekten är dramatiskt minskad hos patienter med förmaksflimmer som kvarstår i mer än 48 timmar. Flekainid, som administreras intravenöst till patienter med nyligen insjuknat förmaksflimmer, har visat sig återställa sinusrytmen hos 72-95 % av patienterna, med störst framgång hos patienter som får behandling inom 24 timmar efter insjuknandet av förmaksflimmer. Flekainid verkar också vara överlägset både propafenon och amiodaron i denna situation.

Farmakologisk kardioversion har mycket mindre sannolikhet att vara effektiv när AF har kvarstått i mer än 48 timmar. Administrering av dofetilid till patienter med persisterande AF av mer än två veckors varaktighet har visat sig återställa sinusrytm hos 22-42 % inom tre dagar. På grund av en betydande risk för proarytmi måste behandlingen dock inledas under kontinuerlig övervakning på sjukhus. Amiodaron verkar vara det mest effektiva medlet för att återställa sinusrytmen hos patienter med persisterande AF, där en liten studie visade att sinusrytmen återställdes hos 44 % och 68 % av patienterna efter två dagar respektive nio månader18 . Elektrisk kardioversion, som har framgångsfrekvenser mellan 65-90 %, diskuteras inte här.

Sinusrytmunderhåll

Flekainid och propafenon har visat sig vara lika effektiva när det gäller att undertrycka symtomatiska paroxysmer av AF, och i avsaknad av strukturell hjärtsjukdom tycks inget av läkemedlen orsaka någon betydande proarytmi. I allmänhet tenderar dessa klass Ic-medel att tolereras bättre och vara mer effektiva än klass Ia-medel, såsom kinidin och disopyramid.

Digoxinadministrering förändrar inte sannolikheten för återställande eller bibehållande av sinusrytm hos patienter med nyligen insjuknad AF. Rena β-adrenoceptorantagonister har en liten gynnsam effekt när det gäller att bibehålla sinusrytm hos patienter som har kardioverats från AF. Det verkar inte finnas någon skillnad mellan rena β1-antagonister och sotalol, varken när det gäller minskning av AF-bördan hos patienter med paroxysmal AF eller när det gäller sannolikheten för återfall i AF efter kardioversion, men ett överskott av proarytmiska händelser har noterats hos patienter som får sotalol. Sotalol kan vara bättre än propafenon när det gäller att förebygga paroxysmer av AF.

Amiodarons effektivitet har visats både hos patienter med paroxysmal AF och hos patienter med persisterande AF som är refraktära mot andra läkemedel, med en sannolikhet för arytmisuppression på 50-80 % vid 1-3 år. I en direkt jämförelse har amiodaron på senare tid visat sig vara överlägset både propafenon och sotalol när det gäller att bibehålla sinusrytmen19 . Ett viktigt övervägande vid förskrivning av amiodaron för långtidsbehandling är att patienter som står på amiodaron under långa perioder (> 5 år), förutom dess sällsynta allvarliga biverkningar, ofta utvecklar sköldkörteldysfunktion.

I slutändan måste valet av farmakologiskt medel för bibehållande av sinusrytm individualiseras och baseras inte bara på de olika medlens relativa effektivitet, utan också på deras biverkningsprofiler, kontraindikationer och patientens ventrikelfunktion. β Adrenoceptorantagonister kan vara att föredra hos patienter med relativt normala hjärtan, med klass Ic-medel som ett alternativ, och amiodaron reserverat för patienter som inte svarar på andra läkemedel eller patienter med dålig ventrikelfunktion.

Ventrikulär frekvenskontroll

Digoxin används i stor utsträckning för ventrikulär frekvenskontroll under AF. Även om det i allmänhet är säkert att använda även hos patienter med dålig ventrikelfunktion verkar det vara mindre effektivt än andra medel för att kontrollera ventrikelfrekvensen, särskilt vid akut eller paroxysmal AF, ansträngning eller kritiska sjukdomar. Digoxins effektivitet när det gäller att kontrollera kammarfrekvensen vid AF är också begränsad under akuta paroxysmer av AF, och användning av läkemedlet kan förlänga paroxysmernas varaktighet.20 Diltiazem är effektivt när det gäller att kontrollera kammarfrekvensen hos patienter med AF och snabba kammarfrekvenser. Både diltiazem och verapamil är överlägsna digoxin när det gäller att kontrollera kammarfrekvensen under träning och möjliggör blygsamma förbättringar av träningskapaciteten, utan att orsaka vilobradykardi eller pauser. Fördelarna med kalciumkanalblockerare samt β-blockerare jämfört med digoxin verkar vara särskilt uttalade hos patienter med nedsatt diastolisk fyllning, t.ex. patienter med mitralstenos. Kombinationer av digoxin med kalciumkanalblockerare eller β-blockerare kan inte bara förbättra kontrollen av kammarfrekvensen, både i vila och under träning, utan också förbättra träningskapaciteten, även hos patienter med underliggande ventrikeldysfunktion.

I patienter med nedsatt kammarfunktion minskar kronisk administrering av amiodaron, förutom att den minskar AF-belastningen, avsevärt kammarfrekvensen. Intravenöst amiodaron kan också vara måttligt effektivt för att kontrollera ventrikelfrekvensen hos kritiskt sjuka patienter med AF.

Högsta misstag

Antikoagulation

I klinisk praxis är läkare ofta mindre angelägna om att förskriva antikoagulation till patienter med paroxysmal AF än till patienter med persisterande AF. Även om risken för tromboembolism faktiskt kan vara högre hos patienter med persisterande AF, kan den tromboemboliska risken vara betydande även hos patienter med paroxysmal AF. Därför bör beslut om antikoagulation främst baseras på förekomsten eller frånvaron av väletablerade riskfaktorer för tromboembolism, inklusive tidigare stroke eller transitorisk ischemisk attack, hjärtklaffsjukdom eller annan strukturell hjärtsjukdom, högt blodtryck, diabetes, ålder över 65 år och ekokardiografiska parametrar som vänsterkammarfunktion och vänster förmaksstorlek, snarare än på sjukdomens tidsmässiga mönster.

Ratekontroll

Det är vanligt att läkare förskriver enbart digoxin i försök att kontrollera den ventrikulära responsen på AF. β-blockerare eller kalciumantagonister är effektivare.

Rytmekontroll

Det är också vanligt att läkare förskriver digoxin till kardiverteringspatienter. Digoxin har ingen effekt på sannolikheten för kardioversion, medan antiarytmiska läkemedel av klass I eller amiodaron ofta är effektiva.