En expertpanel bestående av nio internationella cancerforskare och praktiserande onkologer träffades i Boston för att diskutera tidigare, nuvarande och framtida användning av antiöstrogener vid behandling av bröstcancer. Den första artikeln i denna serie, baserad på symposiets presentationer, fokuserade på den optimala varaktigheten av tamoxifenanvändning (oktober 1996). Den här månaden undersöker panelen tamoxifens icke- cancerfördelar samt den potentiella risken för endometriecancer. Symposiet sponsrades av Zeneca Pharmaceuticals.
BOSTON-När man väger fördelarna med tamoxifenbehandling (Nolvadex) mot den möjliga risken att framkalla endometriecancer, ”uppväger tamoxifenfördelarna för ben, lipider, överlevnad och minskningen av kontralateral bröstcancer vida riskerna med endometriecancer”, sade Vasilios Assikis, MD, från Northwestern University, vid rundabordssamtalet om tamoxifen.
Och även om tamoxifen är ett potent antiöstrogen har det också en ”östrogenkittling” som ger positiva effekter på bentäthet och lipidnivåer, konstaterade V. Craig Jordan, PhD, DSc, ordförande för rundabordssamtalet och chef för Robert H. Lurie Breast Cancer Research Program vid Northwestern.
Support för skelettet
I en dubbelblind, placebokontrollerad studie som genomfördes i mitten av 1980-talet och som omfattade 140 postmenopausala kvinnor med nodnegativ bröstcancer, tog dr. Jordan och hans dåvarande kollegor i Wisconsin att adjuvant tamoxifen (20 mg/dag i två år) upprätthöll bentätheten i ländryggen (enligt bestämning med dual-photon absorptiometri).
Dessa resultat bekräftades 1993 av australiensiska forskare, som också visade att tamoxifen upprätthöll bentätheten i lårbenshalsen. ”Så detta bidrog till uppfattningen att kvinnor som hade en benägenhet till osteoporos kunde få stöd för sina ben från cancerbehandling”, sade Dr Jordan.
En nyligen genomförd tvåårsstudie från Köpenhamn visade återigen att bentätheten i ländryggen förblir stabil hos kvinnor som behandlades med tamoxifen, men att den minskar hos kontrollerna, tillade han.
Den gynnsamma påverkan som tamoxifen har på bentätheten visade sig vara så spännande, att Dr Jordan ansåg att det var en bra idé att ta fram en ny studie. Jordan kommenterade, att det har gett upphov till utveckling av en hel klass av läkemedel som syftar till att förebygga osteoporos och som för närvarande befinner sig i kliniska prövningar.
Lipidhistorien
När det gäller tamoxifens effekter på lipider, efter att ha granskat nio kliniska prövningar, drog Dr. Jordan och hans kollegor slutsatsen att ”det finns ingen tvekan om att tamoxifen har en gynnsam effekt på att sänka kolesterolet”. Deras granskning från 1996, som publicerades i Cancer Journal, visade en genomsnittlig minskning på 13 procent av de totala kolesterolnivåerna hos tamoxifenbehandlade kvinnor, tillsammans med en 19-procentig minskning av LDL-nivåerna (lipoprotein med låg densitet), men ingen förändring av HDL-nivåerna (lipoprotein med hög densitet).
Dessa lipidstudier utgjorde grunden för senare försök som undersökte effekten av långvarig tamoxifenbehandling på kardiovaskulära sjukdomar, sade Dr Jordan.
I den randomiserade skotska studien halverade fem års tamoxifenbehandling, som påbörjades vid det första återfallet av bröstcancer, frekvensen av dödliga hjärtinfarkter hos postmenopausala kvinnor. Endast 10 dödliga hjärtinfarkter inträffade hos de 200 tamoxifenbehandlade patienterna, jämfört med 25 dödsfall hos de 251 patienterna i observationsarmen – en ”anmärkningsvärd skillnad”, sade dr Jordan.
Risk för endometriecancer överdrivet
Dr Assikis påpekade att en stor del av oron för endometriecancer och tamoxifen härstammar från en fall-kontrollstudie från 1993, som baserades på data från Yale-New Haven Tumor Registry. Författarna drog slutsatsen att endometriecancer som utvecklas efter tamoxifenbehandling är mer sannolikt höggradiga tumörer med dålig prognos.
Dr Assikis granskning av alla 350 fall av endometriecancer hos tamoxifenbehandlade patienter som rapporterats i världslitteraturen ledde emellertid till den motsatta slutsatsen. ”Litteraturen talar om för oss att den endometriecancer som förekommer hos tamoxifenbehandlade patienter är en låggradig sjukdom i lågt stadium”, sade Dr Assikis.
Richard Barakat, MD, höll med och konstaterade att studien i Yale-New Haven Tumor Registry, med endast 53 patienter, var mycket liten och att endast 15 av patienterna hade fått tamoxifen. ”Några fler cancerfall i någon av grupperna hade kunnat påverka resultaten åt det ena eller andra hållet”, sade han.
En genomgång utförd av Dr Barakat och hans kollegor vid Memorial Sloan-Kettering Cancer Center visade att de flesta endometriecancerfall som utvecklas hos tamoxifenbehandlade kvinnor är grad 1 eller 2 lesioner. Dessutom är dödsfrekvensen av endometriecancer hos bröstcancerpatienter som fått tamoxifenbehandling – 15 procent – densamma som man skulle kunna förvänta sig för all endometriecancer.
”Vi kan helt klart dra slutsatsen att tamoxifen-associerad endometriecancer inte har en sämre prognos, verkar inte agera mer aggressivt än trädgårdsvarianter av endometriecancer”, sade dr Barakat.
Ingen koppling till ökad varaktighet
Dr Assikis granskning fann ingen koppling mellan daglig tamoxifen-dos eller varaktighet av användning och endometriecancer. ”I motsats till vad vissa forskare har hävdat, ser vi ingen enorm ökning av frekvensen i rapporter om endometriecancer med en längre varaktighet än 2 år”, sade dr Assikis.
Han påpekade också att en kvinnas relativa risk för att utveckla endometriecancer när hon tar tamoxifen är låg, med uppskattningsvis två till tre endometriecancer per 1 000 kvinnoår med tamoxifenanvändning.
Dr. Jordan tillade att många av de endometriecancrar som rapporterats hos tamoxifenbehandlade patienter verkar vara redan existerande tumörer, och att en del av den ökade risken för endometriecancer som ses vid användning av tamoxifen kan vara resultatet av en ”detektionsbias”.
Då läkarna är mer medvetna om den ökade risken för endometriecancer hos kvinnor som tar tamoxifen, sade han, kan de vara mer aggressiva när det gäller att screena för och upptäcka dessa cancerformer.
Av 16 endometriecancer som hittades i en tamoxifenstudie som rapporterades 1993, sade han, inträffade 12 hos kvinnor som hade tagit läkemedlet i mindre än två år, vilket tyder på antingen befintlig sjukdom eller en ovanligt kort latenstid.
En jämförelse av det absoluta antalet fall av livmodercancer, kardiovaskulär sjukdom och kontralateral bröstcancer hjälper till att sätta förhållandet mellan fördelar och risker med tamoxifenanvändning i perspektiv, kommenterade Joseph Ragaz, MD, från University of British Columbia School of Medicine, Vancouver.
”Eftersom incidensen av livmodercancer är låg, är det totala antalet dödsfall på grund av livmodercancer också ganska lågt”, sade han. ”Så även om detta antal fördubblades genom tamoxifenanvändning skulle de absoluta siffrorna fortfarande vara ganska låga och den ökade risken för död på grund av livmodercancer liten.”
Det absoluta antalet dödsfall på grund av kardiovaskulära sjukdomar och kontralateral bröstcancer är dock mycket högt, fortsatte han. Så även en blygsam minskning av dödlighetsrisken från dessa tillstånd, med användning av tamoxifen, kan resultera i ett mycket högt absolut antal räddade liv”
.