Prenumerera
Klicka här för att hantera e-postvarningar
Klicka här för att hantera e-postvarningar
Tillbaka till Healio
Tillbaka till Healio
Offentlighetens medvetenhet om patogener med multiresistens har ökat nästan lika snabbt som utvecklingstakten för dessa patogener. Media har spelat en viktig roll för att varna och utbilda allmänheten om uppkomsten av dessa superbakterier. Det räckte med rapporterna om ett utbrott av meticillinresistenta Staphylococcus aureus i ett brottarlag i en gymnasieskola 1993 för att allmänheten och medierna skulle bli rasande.
Näst kom den alarmerande ökningen av Clostridium difficile. Det ansågs vara nästa MRSA. Kort därefter kom vancomycinresistenta enterokocker på tapeten. Under det senaste året har de gramnegativa bakterierna hamnat i rampljuset. De gramnegativa patogenerna med utökat spektrum beta-laktamas (ESBL), de karbapenemresistenta Enterobacteriacea (CRE) och nu New Delhi metallo-beta-laktamas-1 (NDM-1) betraktas som de nyaste superbakterierna. Även om de flesta av dessa bakterier utgör ett betydande hot mot patienter på sjukhus är deras uppkomst i samhället alarmerande. Isoleringen av dessa multiresistenta patogener börjar komplicera behandlingen av enkla urinvägsinfektioner.
Behandlingsalternativ
Behandlingsalternativ begränsas ofta av bristande känslighet, biverkningar, bristande oral tillgänglighet och kostnader. Fosfomycin (Monurol, ForestLaboratories) är ett gammalt och bortglömt medel som kan komma att hamna i rampljuset för behandling av urinvägsinfektioner.
Bladderinflammation beskrevs hos kvinnor på 1800-talet. Man använde sig av en konservativ metod med sängvila och lät moder natur ha sin gång, vilket i tidigare litteratur noterades ta fyra veckor för att symtomen skulle upphöra. På 1900-talet användes behandling med kemoterapeutiska medel för att påskynda symtomen. Introduktionen av sulfonamid 1937 inledde epoken för behandling av cystit eller urinvägsinfektioner med antimikrobiell behandling. Inom urologin betraktas UTI inte som allvarliga förrän de blir återkommande, identifieras hos en kvinna som är gravid, kompliceras av onormal anatomi, premenopausala kvinnor eller resistenta patogener isoleras.UTI står för mer än 7 miljoner läkarbesök och mer än 1 miljon sjukhusinläggningar i Förenta staterna årligen. Överanvändning av antimikrobiella medel, antingen med för brett spektrum eller med längre behandlingstid än nödvändigt, för att behandla asymptomatisk och till och med symtomatisk cystit, är inte noterat i litteraturen. Uppkomsten av resistens har också ett tydligt samband med denna överanvändning av antimikrobiella medel.
Off-label användning
Fosfomycin godkändes av FDA 1996 för okomplicerade urinvägsinfektioner orsakade av Escherichia coli och Enterococcus faecalis hos kvinnor. Det har sedan dess haft off-label användning för komplicerade urinvägsinfektioner och prostatit hos män. Det har varit ett vanligt förskrivet antiinfektivt medel i Japan och Europa under flera decennier, men används sällan inom slutenvården eller öppenvården i USA. Det finns för närvarande tillgängligt i USA som ett oralt medel; 3 g i 3 till 4 oz vatten som en engångsdos för okomplicerad UTI eller 3-g-dos varannan till var tredje dag i tre dagar för komplicerad UTI hos män.
Fosfomycin är ett antimikrobiellt medel med brett spektrum med aktivitet mot de flesta aeroba grampositiva och gramnegativa bakterier. Några av de mest anmärkningsvärdaurinärpatogenerna, inklusive E. coli, Citrobacter, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus, Pseudomonas, Enterococcus ochvancomycinresistenta enterokocker, har alla visat känslighet för fosfomycin i initro. Fosfomycin använder ett L-alpha-glycerofosfattransportsystem som primärt tillträde till bakterier, men har ett sekundärt transportsystem via hexosfosfatupptagssystemet. Det hämmar irreversibelt enzymet pyruvyltransferas, som inleder det första steget i peptidoglykanbiosyntesen och i slutändan hämmar cellväggssyntesen. Dessa två mekanismer försvårar uppkomsten av resistens mot fosfomycin. Den rapporterade bakteriella resistensen mot fosfomycin är kromosomalt medierad och i sällsynta fall förekommer viss plasmidmedierad resistens. Om mutationer skall uppstå måste de övervinna de två tidigare nämnda transportmekanismerna.
Fosfomycin har också gynnsamma farmakokinetiska egenskaper. Metabolisering sker inte i kroppen och läkemedlet utsöndras huvudsakligen oförändrat i theurin. Efter en engångsdos på 3 g fosfomycin är urinnivåerna mer än 128 mg/L, vilket inträffar inom 4 timmar och bibehålls i minst 36 till 48 timmar. Dessa höga, ihållande nivåer gör att en engångsdos kan vara bakteriedödande mot urinpatogener. Terapeutiska läkemedelsnivåer har också noterats i njurar, blåsvägg, prostata och sädesblåsor.
Fosfomycin har mycket få dokumenterade biverkningar. Mest anmärkningsvärda ärgastrointestinala störningar, vanligen diarré (10 %), huvudvärk (4 %) ochvaginit (6 %). År 2008 krävde Center for Drug Evaluation and Research (CDER)en ändring av säkerhetsmärkningen för att inkludera varning för C.difficile-associerad diarré till fosfomycin.
Med den gynnsamma farmakokinetiska profilen, det breda spektrumet av antibakteriell aktivitet, enkel administrering och ren biverkningsprofil,varför använder kliniker inte fosfomycin för att behandla urinvägsinfektioner? Bactrim och nitrofurantoin fortsätter att vara den gyllene standarden. Studierna med fosfomycin är relativt begränsade, men uppgifterna om bactrim och nitrofurantoin är många. En studie från 1999 som publicerades i Clinical Therapeutics visade att nitrofurantoin 100 mg oralt två gånger dagligen i 7 dagar jämfört med fosfomycin 3 g oralt en gång dagligen hade något gynnsammare tidig klinisk bot (95 % jämfört med 90 %) och tidig bakteriell bot (86 % jämfört med 78 %). Sen klinisk bot och biverkningar var likartade. Även om den inte har en godkänd indikation tyder det antimikrobiella aktivitetsspektrumet och den farmakokinetiska profilen på att den kan vara användbar vid behandling av mer komplicerade urinvägsinfektioner.
Varför bör vi ompröva fosfomycin för okomplicerade urinvägsinfektioner och eventuellt komplicerade urinvägsinfektioner? Sedan 1999 har antimikrobiell resistens bland de normala urinpatogener som orsakar okomplicerad cystit försvårat behandlingen av cystit. Resistens mot flurokinolon, beta-laktam och bactrim är välkänt. I praktiken har kliniker börjat se patienter med relativt okomplicerad cystit, men de urinpatogener som isolerats i odling är alarmerande: VRE, Pseudomonas, ESBL E.coli och karbapenemasresistenta Klebsiella, för att nämna några. I dessa fall kan nitrofurantoin och bactrim inte behandla dessa bakterier. En kliniker är tvungen att överväga medel med bredare spektrum, t.ex. flurokinoloner, men resistensen är så hög att de är ett mindre gångbart alternativ. Det leder till sjukhusvistelse för behandling med intravenös behandling eller hemvård för intravenös behandling. En enkel urinvägsinfektion har nu blivit komplicerad.
Det är lovande att fosfomycin återigen testas in vitro mot patogener som multiresistenta Pseudomonas, ESBL E.coli, KPC och VRE. Mikrobiologiska laboratorier har möjlighet att testa dessa isolat mot fosfomycin. De nuvarande behandlingsalternativen för dessa patogener begränsas av administreringsvägen (intravenösa karbapenemer, tigecyklin eller colistin), biverkningar och höga kostnader. Linezolid finns tillgängligt oralt, men kostnaden är betydligt högre än en engångsdos fosfomycin. Oavsett om det rör sig om sluten- eller öppenvård bör läkare och farmaceuter komma ihåg att fosfomycin är ett gångbart alternativ. Den farmakokinetiska profilen är optimal för behandling av okomplicerade och även komplicerade urinvägsinfektioner, den orala engångsdosen är ett mer rimligt alternativ till sjukhusvistelse eller hemsjukvård för intravenös behandling, minimala biverkningar har noterats och är ett mycket kostnadseffektivt alternativ.Fosfomycin må vara gammalt men bör inte glömmas bort. Det bör vara ett medel som vi lägger tillbaka till vår arsenal för att behandla urinvägsinfektioner som kompliceras av V superbug.
För mer information:
- Gupta K. Clin Infect Dis. 2011;52:103-128.
- Hooton TM. Infect Dis Clin North Am. 1997;11:551581.
- Patton JP. Med Clin North Am. 1991;75:495-513.
- Schappert SM. Vital Health Stat. 1999;13:1-39.
- Stein G. Clin Ther. 1999;21:1864-1872.
Kimberly D. Boeser, PharmD, är klinisk farmaceut för infektionssjukdomar vid University of Minnesota Medical Center-Fairview. Upplysningar: Boeser rapporterar inga relevanta ekonomiska upplysningar.
 |
Följ InfectiousDiseaseNews.com på Twitter. |
Prenumerera
Klicka här för att hantera e-postvarningar
Klicka här för att hantera e-postvarningar
Tillbaka till Healio
Tillbaka till Healio