Diskussion
I en retrospektiv multivariat analys som omfattade måttliga till svåra KOL-patienter hittades ett signifikant dosberoende samband mellan användningen av orala glukokortikoider och den totala dödligheten, justerat för spirometri, arteriella blodgaser i vila, kön, BMI, ålder och användning av inhalationssteroider. I kombination med inhalerade kortikosteroider verkade den relativa risken för användning av orala glukokortikoider vara betydligt mindre.
Det är inte känt varför underhållsbehandling med kortikosteroider förskrevs till patienterna, eftersom deras behandling påbörjades långt innan de togs in på rehabiliteringscentret och information om orsaken och den exakta tidpunkten för förskrivningen inte kunde erhållas på ett tillförlitligt sätt. Det erkänns att detta också är en viktig begränsning i den aktuella studien. Det är viktigt att notera att dessa patienter hade remitterats till rehabiliteringscentret av ett stort antal bröstläkare från olika sjukhus, främst i den sydöstra delen av Nederländerna, och att de vid utskrivningen från centret skickades tillbaka till sin egen läkare. I den statistiska analysen justerades för alla kända bestämningsfaktorer för sjukdomens svårighetsgrad och överlevnad vid KOL, med undantag för lungartärstryck, diffusionskapacitet för CO och statisk lungvolym, som inte mättes hos alla patienter. De flesta variabler var inte signifikant olika mellan grupper stratifierade efter användning av orala glukokortikoider och FEV1 uttryckt som % pred var inte ens signifikant relaterad till dödlighet vid multivariat analys. Detta väcker den viktiga frågan om vilken subjektiv egenskap eller vilket objektivt kriterium som leder till underhållsbehandling med orala kortikosteroider hos vissa patienter och inte hos andra. Det erkänns att den observerade effekten av oral glukokortikoidbehandling på mortaliteten kan återspegla en indikationsbias, som frekventa sjukdomsexacerbationer. Dosberoendet i sambandet kan dock tala emot detta antagande. Å andra sidan erkänns också att det kan vara tvärtom. Ju svårare sjukdomen är, ju fler livshotande exacerbationer, desto mindre är den förskrivande läkaren intresserad av att minska underhållsbehandlingen av oro för biverkningar. Tabell 3⇑ visar faktiskt att lungfunktionen var mest försämrad i gruppen som endast fick orala glukokortikoider. Dessutom kan man inte utesluta andra ännu oidentifierade orsaker som är förknippade med underhållsbehandling med glukokortikoider vid KOL, t.ex. försämrad muskelfunktion, träningskapacitet eller hälsostatus. I detta sammanhang illustrerar den aktuella studien tydligt vikten av en bredare karakterisering av patienter med KOL, inte bara på grundval av graden av lokal lungfunktionsnedsättning, utan även på funktionsnedsättning och handikappnivå.
De flesta kliniker skulle överväga att förskriva inhalerade kortikosteroider hos patienter med frekventa exacerbationer eller i närvaro av en viss grad av reversibilitet av luftflödesobstruktion. Enligt responsen efter bronkdilaterande behandling led dock alla patienter i den aktuella studien av måttlig till svår irreversibel obstruktiv lungsjukdom. En nyligen genomförd studie på patienter med måttlig till svår KOL visade dock en signifikant minskning av symtom som dyspné och sputumvärden samt en signifikant förbättring av 6 minuters gångsträcka efter högdos inhalerade kortikosteroider 9. Detta resultat är inte anmärkningsvärt eftersom det är väl etablerat att FEV1 är dåligt korrelerat med dyspné, motionstolerans och hälsostatus 10. Vidare visade Isolde-studien signifikant färre exacerbationer efter fluticason jämfört med placebo oberoende av förändringen i FEV1 11. Teoretiskt sett skulle detta resultat kunna översättas till den observerade minskade mortaliteten i denna studie, baserat på studien av Connors et al. 12 som visar att frekvensen av akuta exacerbationer är förknippad med ökad mortalitet. Indirekt skulle man till och med kunna spekulera i att inhalationssteroider delvis skulle kunna vända de skadliga effekterna av orala steroider, vilket faktiskt observerades i den statistiska analysen. Potentiella akuta eller systemiska antiinflammatoriska effekter av inhalerade kortikosteroider återstår dock att fastställa 13.
Bevisen på positiva effekter av systemiska kortikosteroider på dessa parametrar är knapphändiga. Ändå rekommenderar många läroböcker användning av långvariga kortikosteroider vid svår KOL och en nyligen genomförd studie från Nederländerna visade att många äldre KOL-patienter får underhållsbehandling med glukokortikoider 14. Biverkningar av långvarig användning av systemiska kortikosteroider är väldokumenterade och omfattar undertryckande av hypotalamus-binjureaxeln, infektiösa komplikationer, myopati, osteoporos, glukosintolerans, gastrointestinala effekter som t.ex. magsår, psykiatriska effekter, blåmärken i huden, kardiovaskulära effekter som hypertoni och grå starr 15. Dessa effekter leder dock inte nödvändigtvis till tidig död. Under de senaste tio åren har flera studier pekat på myopati som en potentiellt farlig komplikation vid långvarig systemisk användning av kortikosteroider 16, särskilt till följd av de observerade skadliga effekterna av muskelsvaghet på funktionsstatusen hos patienter med KOL 17 och 18. I en nyligen genomförd studie konstaterades dessutom att perifer muskelsvaghet, representerad av minskad quadriceps-kraft, var en oberoende bidragande orsak till hälso- och sjukvårdskostnader och preliminära uppgifter från samma grupp tyder till och med på en negativ påverkan på mortaliteten 19. Detta ger stöd för en möjlig roll för steroidmyopati i det observerade sambandet mellan användning av orala steroider och ökad dödlighet. Dessa effekter av glukokortikosteroider är inte begränsade till lemmuskelfunktionen utan kan även påverka andningsmuskelfunktionen, åtminstone när de används i höga doser 20. Förutom myopatiska förändringar är glukokortikoider dessutom kända för att orsaka ökad proteinnedbrytning och muskelförtvining, särskilt de fluoriderade kortikosteroiderna 21, men det finns inga kliniska data som jämför respiratorisk och perifer muskelfunktion mellan patienter med KOL som använder olika typer av glukokortikoider i ekvivalenta doser. För den aktuella analysen fanns tyvärr inga uppgifter om muskelfunktionen tillgängliga för hela gruppen, men inga skillnader i överlevnad hittades mellan prednison och ekvotenta doser av det fluoriolerade betametasonet (data visas inte). Prospektiva studier måste genomföras för att bedöma en mer specifik prognostisk betydelse av steroidinducerad muskeldysfunktion vid KOL. Infektiösa komplikationer till följd av undertryckande av immunsystemet måste också beaktas. Kortikosteroider i tillräckliga doser har immunosuppressiva effekter och försämrar antikroppsproduktionen. I en metaanalys fann Stuck et al. 22 en relativ risk på 1,6 för dödliga och icke-dödliga infektionskomplikationer till följd av systemiska kortikosteroider. Risken var högre hos patienter som förskrivits kortikosteroider för njur- och neurologiska sjukdomar än hos patienter med en lungdiagnos. Patienter med diabetes uteslöts från denna analys. Därför kan komplikationer av denna bieffekt av steroidanvändning inte hållas ansvariga. Diabetes i sig kan påverka prognosen, och uteslutning av diabetes i denna studie kan därför leda till en underskattning av de skadliga effekterna av kortikosteroider på prognosen vid KOL. Osteoporos förekommer hos många patienter som använder långvariga systemiska kortikosteroider och även inhalationssteroider har visat sig påverka benmetabolismen 23. I en nyligen genomförd studie vid samma lungrehabiliteringscenter (som inte omfattade några patienter i denna studie) fann man en ökad prevalens av benmineralförlust hos KOL-patienter jämfört med friska kontrollpersoner, oberoende av användningen av glukokortikoider för underhållsbehandling 24. I sig är osteoporos inte en dödlig komplikation, men indirekt kan immobilitet eller frakturer till följd av osteoporos ha effekter på överlevnaden.
Slutsatsen trots begränsningarna i studiedesignen är denna studie ännu ett exempel på att kliniker, när de påbörjar underhållsbehandling med glukokortikoider, noggrant bör överväga om de förväntade fördelarna med behandlingen överväger den potentiella skadan, när det gäller biverkningar och till och med i form av ökad dödlighet.