5.1 Kardiovaskulära trombotiska händelser
Kliniska prövningar av flera COX-2-selektiva och icke-selektiva NSAID som pågått i upp till tre år har visat att det finns en ökad risk för allvarliga kardiovaskulära tromboshändelser, inklusive hjärtinfarkt (MI) och stroke, som kan vara dödliga. På grundval av tillgängliga uppgifter är det oklart om risken för CV-trombotiska händelser är likartad för alla NSAID. Den relativa ökningen av allvarliga CV-tromboshändelser jämfört med utgångsläget till följd av NSAID-användning verkar vara likartad hos personer med och utan känd CV-sjukdom eller riskfaktorer för CV-sjukdom. Patienter med känd CV-sjukdom eller riskfaktorer hade dock en högre absolut incidens av överskott av allvarliga CV-tromboshändelser, på grund av deras ökade baslinjefrekvens. I vissa observationsstudier konstaterades att denna ökade risk för allvarliga CV-tromboshändelser började redan under de första veckorna av behandlingen. Ökningen av risken för CV-trombos har observerats mest konsekvent vid högre doser.
För att minimera den potentiella risken för en negativ CV-händelse hos NASAID-behandlade patienter ska man använda den lägsta effektiva dosen under så kort tid som möjligt. Läkare och patienter ska vara uppmärksamma på utvecklingen av sådana händelser, under hela behandlingsförloppet, även i avsaknad av tidigare CV-symtom. Patienterna bör informeras om symtomen på allvarliga CV-händelser och de åtgärder som ska vidtas om de inträffar.
Det finns inga samstämmiga bevis för att samtidig användning av aspirin mildrar den ökade risken för allvarliga CV-tromboshändelser i samband med NSAID-användning. Samtidig användning av aspirin och en NSAID, t.ex. diklofenak, ökar risken för allvarliga gastrointestinala (GI) händelser .
Status efter coronary artery Bypass Graft (CABG) kirurgi
Två stora, kontrollerade, kliniska studier av en COX-2 selektiv NSAID för behandling av smärta under de första 10-14 dagarna efter CABG-kirurgi visade på en ökad incidens av myokardinfarkt och stroke .
Post-MI-patienter
Observationsstudier som utförts i det danska nationella registret har visat att patienter som behandlades med NSAID under perioden efter hjärtinfarkt hade en ökad risk för reinfarkt, CV-relaterad död och dödlighet av samtliga orsaker med början under den första veckan av behandlingen. I samma kohort var incidensen av dödsfall under det första året efter hjärtinfarkt 20 per 100 personår hos NSAID-behandlade patienter jämfört med 12 per 100 personår hos icke-NSAID-exponerade patienter. Även om den absoluta dödsfrekvensen minskade något efter det första året post-MI kvarstod den ökade relativa risken för dödsfall hos NSAID-användare under åtminstone de följande fyra årens uppföljning.
Underlåt användning av diklofenaknatrium topisk lösning hos patienter med en nyligen inträffad MI om inte fördelarna förväntas uppväga risken för återkommande CV-trombotiska händelser. Om diklofenaknatrium topisk lösning används hos patienter med en nyligen inträffad hjärtinfarkt ska patienterna övervakas med avseende på tecken på kardiell ischemi.
5.2 Gastrointestinal blödning, ulceration och perforation
NSAID, inklusive diklofenak, orsakar allvarliga gastrointestinala (GI) biverkningar, inklusive inflammationsblödning, ulceration och perforation av matstrupen, magsäcken, tunntarmen eller tjocktarmen, vilket kan vara dödligt. Dessa allvarliga biverkningar kan inträffa när som helst, med eller utan varningssymptom, hos patienter som behandlas med NSAID. Endast en av fem patienter som utvecklar en allvarlig biverkning i övre delen av mag-tarmkanalen under NSAID-behandling har symtom. Övre gastrointestinala sår, grov blödning eller perforation orsakade av NSAID förekom hos cirka 1 % av de patienter som behandlades i 3 till 6 månader och hos cirka 2 % till 4 % av de patienter som behandlades i ett år. Även kortvarig NSAID-behandling är dock inte riskfri.
Riskfaktorer för GI-blödning, ulceration och perforation
Patienter med en tidigare historia av magsår och/eller GI-blödning som använde NSAID hade en mer än 10 gånger ökad risk för att utveckla en GI-blödning jämfört med patienter utan dessa riskfaktorer. Andra faktorer som ökar risken för gastrointestinala blödningar hos patienter som behandlas med NSAID inkluderar längre tid av NSAID-behandling, samtidig användning av orala kortikosteroider, aspirin, antikoagulantia eller selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), rökning, användning av alkohol, högre ålder och dåligt allmänt hälsotillstånd. De flesta rapporter efter marknadsintroduktion om dödliga GI-händelser inträffade hos äldre eller försvagade patienter.
Till detta kommer att patienter med avancerad leversjukdom och/eller koagulopati löper ökad risk för GI-blödning.
Strategier för att minimera GI-riskerna hos NSAID-behandlade patienter
Använd den lägsta effektiva dosen under kortast möjliga duration.
Undervik administrering av mer än en NSAID åt gången.
Underlåt användning hos patienter med högre risk om inte fördelarna förväntas uppväga den ökade blödningsrisken. För sådana patienter, liksom för patienter med aktiv GI-blödning, bör man överväga andra alternativa behandlingar än NSAID.
Var uppmärksam på tecken och symtom på gastrointestinala ulcerationer och blödningar under NSAID-behandling.
Om en allvarlig GI-biverkning misstänks ska man omedelbart inleda utvärdering och behandling och avbryta diklofenaknatrium topisk lösning tills en allvarlig GI-biverkning har uteslutits.
I samband med samtidig användning av lågdosaspirin för hjärtprofylax, övervaka patienterna noggrannare för tecken på GI-blödning .
5.3 Hepatotoxicitet
I kliniska prövningar, av orala diklofenakinnehållande produkter, observerades meningsfulla förhöjningar (d.v.s. mer än 3 gånger ULN) av AST (SGOT) hos cirka 2 % av cirka 5 700 patienter någon gång under diklofenakbehandlingen (ALT mättes inte i alla studier).
I en stor, öppen, kontrollerad studie med 3 700 patienter som behandlades med oralt diklofenak i 2 till 6 månader övervakades patienterna först efter 8 veckor och 1 200 patienter övervakades igen efter 24 veckor. Betydande förhöjningar av ALT och/eller AST förekom hos cirka 4 % av 3 700 patienter och inkluderade markerade förhöjningar (större än 8 gånger ULN) hos cirka 1 % av de 3 700 patienterna. I den öppna studien observerades en högre incidens av borderline (mindre än 3 gånger ULN), måttliga (3 till 8 gånger ULN) och markerade (mer än 8 gånger ULN) förhöjningar av ALT eller AST hos patienter som fick diklofenak jämfört med andra NSAID-preparat. Förhöjningar av transaminaser sågs oftare hos patienter med osteoartrit än hos patienter med reumatoid artrit.
Nästan alla meningsfulla förhöjningar av transaminaser upptäcktes innan patienterna fick symtom. Onormala tester inträffade under de första 2 månadernas behandling med diklofenak hos 42 av de 51 patienter i alla prövningar som utvecklade markanta transaminasförhöjningar.
I rapporter efter marknadsintroduktion har fall av läkemedelsinducerad hepatotoxicitet rapporterats under den första månaden, och i vissa fall under de första 2 månaderna av behandlingen, men de kan inträffa när som helst under behandlingen med diklofenak. Övervakning efter marknadsintroduktion har rapporterat fall av allvarliga leverreaktioner, inklusive levernekros, gulsot, fulminant hepatit med och utan gulsot samt leversvikt. Några av dessa rapporterade fall resulterade i dödsfall eller levertransplantation.
I en europeisk retrospektiv befolkningsbaserad, fallkontrollerad studie var 10 fall av diklofenakassocierad läkemedelsinducerad leverskada med nuvarande användning jämfört med icke-användning av diklofenak förknippade med en statistiskt signifikant 4-faldig justerad oddskvot för leverskada. I denna särskilda studie, baserad på ett totalt antal på 10 fall av leverskada associerad med diklofenak, ökade den justerade oddskvoten ytterligare med kvinnligt kön, doser på 150 mg eller mer och användningstid i mer än 90 dagar.
Läkare bör mäta transaminaserna vid baslinjen och regelbundet hos patienter som får långtidsbehandling med diklofenak, eftersom allvarlig levertoxicitet kan utvecklas utan ett prodrome av särskiljande symtom. De optimala tidpunkterna för att göra den första och efterföljande transaminasmätningen är inte kända. Baserat på data från kliniska prövningar och erfarenheter efter marknadsintroduktion bör transaminaserna kontrolleras inom 4 till 8 veckor efter påbörjad behandling med diklofenak. Allvarliga leverreaktioner kan dock inträffa när som helst under behandlingen med diklofenak. Om onormala leverprover kvarstår eller förvärras, om kliniska tecken och/eller symtom som överensstämmer med leversjukdom utvecklas eller om systemiska manifestationer uppstår (t.ex, eosinofili, utslag, buksmärta, diarré, mörk urin etc.), ska diklofenaknatrium topisk lösning omedelbart avbrytas.
Informera patienterna om varningstecken och symtom på levertoxicitet (t.ex. illamående, trötthet, letargi, diarré, pruritus, gulsot, ömhet i högra övre kvadranten och ”influensaliknande” symtom). Om kliniska tecken och symtom som överensstämmer med leversjukdom utvecklas, eller om systemiska manifestationer uppstår (t.ex. eosinofili, utslag etc.), sätt omedelbart ut diklofenaknatrium topisk lösning och gör en klinisk utvärdering av patienten.
För att minimera den potentiella risken för en negativ leverrelaterad händelse hos patienter som behandlas med diklofenaknatrium topisk lösning, använd den lägsta effektiva dosen under så kort tid som möjligt. Var försiktig vid förskrivning av diklofenaknatrium topisk lösning med samtidiga läkemedel som är kända för att vara potentiellt hepatotoxiska (t.ex. paracetamol, antibiotika, antiepileptika).
5.4 Hypertoni
NSAID:er, inklusive diklofenak, kan leda till nyinsjuknande i hypertoni eller försämring av redan befintlig hypertoni, vilket båda kan bidra till en ökad förekomst av CV-händelser. Patienter som tar angiotensinkonverteringsenzym (ACE)-hämmare, tiaziddiuretika eller loopdiuretika kan få försämrat svar på dessa behandlingar när de tar NSAID .
Monitorera blodtrycket (BP) noggrant under inledandet av NSAID-behandlingen och under hela behandlingsförloppet.
5.5 Hjärtsvikt och ödem
The Coxib and traditional NSAID Trialists’ Collaboration meta-analys av randomiserade kontrollerade prövningar visade på en ungefär tvåfaldig ökning av sjukhusinläggningar på grund av hjärtsvikt hos COX-2-selektivt behandlade patienter och icke-selektivt NSAID-behandlade patienter jämfört med placebobehandlade patienter. I en studie i det danska nationella registret över patienter med hjärtsvikt ökade NSAID-användning risken för hjärtinfarkt, sjukhusvistelse för hjärtsvikt och dödsfall.
Tillfälligt har vätskeretention och ödem observerats hos vissa patienter som behandlats med NSAID. Användning av diklofenak kan avtrubba CV-effekterna av flera terapeutiska medel som används för att behandla dessa medicinska tillstånd (t.ex. diuretika, ACE-hämmare eller angiotensinreceptorblockerare ) .
Underlåt användning av diklofenaknatrium topisk lösning hos patienter med allvarlig hjärtsvikt, om inte fördelarna förväntas uppväga risken för förvärrad hjärtsvikt. Om diklofenaknatrium topisk lösning används hos patienter med svår hjärtsvikt, övervaka patienterna för tecken på försämrad hjärtsvikt.
5.6 Njurtoxicitet och hyperkalemi
Njurtoxicitet
Långvarig administrering av NSAID har resulterat i njurpapillär nekros och andra njurskador.
Renaltoxicitet har också setts hos patienter hos vilka renala prostaglandiner har en kompensatorisk roll i upprätthållandet av njurperfusionen. Hos dessa patienter kan administrering av en NSAID orsaka en dosberoende minskning av prostaglandinbildningen och i andra hand av det renala blodflödet, vilket kan påskynda överdriven njurdekompensation. Patienter med störst risk för denna reaktion är de med nedsatt njurfunktion, dehydrering, hypovolemi, hjärtsvikt, leverdysfunktion, de som tar diuretika och ACE-hämmare eller ARB samt äldre. Avbrytande av NSAID-behandling följdes vanligen av återhämtning till förbehandlingstillståndet.
Ingen information finns tillgänglig från kontrollerade kliniska studier om användning av diklofenaknatrium topisk lösning hos patienter med avancerad njursjukdom. De njurmässiga effekterna av diklofenaknatrium topisk lösning kan påskynda progressionen av njurdysfunktion hos patienter med befintlig njursjukdom.
Korrigera volymstatus hos dehydrerade eller hypovolemiska patienter före initiering av diklofenaknatrium topisk lösning. Övervaka njurfunktionen hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion, hjärtsvikt, uttorkning eller hypovolemi under användning av diklofenaknatriumtopisk lösning . Undvik användning av diklofenaknatriumtopisk lösning hos patienter med avancerad njursjukdom om inte fördelarna förväntas uppväga risken för försämrad njurfunktion. Om diklofenaknatriumtopisk lösning används hos patienter med avancerad njursjukdom ska patienterna övervakas med avseende på tecken på försämrad njurfunktion.
Hyperkalemi
Höjningar i serumkaliumkoncentrationen, inklusive hyperkalemi, har rapporterats vid användning av NSAID, även hos vissa patienter utan nedsatt njurfunktion. Hos patienter med normal njurfunktion har dessa effekter tillskrivits ett tillstånd av hyporeninemi-hypoaldosteronism.
5.7 Anafylaktiska reaktioner
Diklofenak har förknippats med anafylaktiska reaktioner hos patienter med och utan känd överkänslighet mot diklofenak och hos patienter med aspirinkänslig astma .
Sök akut hjälp om en anafylaktisk reaktion inträffar.
5.8 Exacerbation av astma relaterad till aspirinkänslighet
En subpopulation av patienter med astma kan ha aspirinkänslig astma som kan innefatta kronisk rinosinuit komplicerad av näspolyper; allvarlig, potentiellt dödlig bronkospasm; och/eller intolerans mot aspirin och andra NSAID. Eftersom korsreaktivitet mellan aspirin och andra NSAID har rapporterats hos sådana aspirinkänsliga patienter är diklofenaknatrium topisk lösning kontraindicerad hos patienter med denna form av aspirinkänslighet . När diklofenak används hos patienter med befintlig astma (utan känd aspirinkänslighet) ska patienterna övervakas med avseende på förändringar i tecken och symtom på astma.
5.9 Allvarliga hudreaktioner
NSAID, inklusive diklofenak, kan orsaka allvarliga hudbiverkningar som exfoliativ dermatit, Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och toxisk epidermal nekrolys (TEN), som kan vara dödliga. Dessa allvarliga händelser kan inträffa utan förvarning. Informera patienterna om tecken och symtom på allvarliga hudreaktioner och att avbryta användningen av diklofenaknatrium topisk lösning vid första uppkomsten av hudutslag eller något annat tecken på överkänslighet. Diklofenaknatrium topisk lösning är kontraindicerad hos patienter med tidigare allvarliga hudreaktioner på NSAIDs .
Använd inte diklofenaknatrium topisk lösning på öppna hudsår, infektioner, inflammationer eller exfoliativ dermatit, eftersom det kan påverka absorptionen och tolerabiliteten av läkemedlet.
5.10 För tidig stängning av fostrets ductus arteriosus
Diklofenak kan orsaka för tidig stängning av fostrets ductus arteriosus. Undvik användning av NSAID, inklusive diklofenaknatrium topisk lösning, hos gravida kvinnor från och med 30 veckors graviditet (tredje trimestern) .
5.11 Hematologisk toxicitet
Anemi har förekommit hos NSAID-behandlade patienter. Detta kan bero på ockult eller grov blodförlust, vätskeretention eller en ofullständigt beskriven effekt på erytropoesin. Om en patient som behandlas med diklofenaknatrium topisk lösning har tecken eller symtom på anemi, övervaka hemoglobin eller hematokrit.
NSAID, inklusive diklofenak, kan öka risken för blödningshändelser. Co-morbida tillstånd som koagulationsstörningar, samtidig användning av warfarin, andra antikoagulantia, trombocythämmare (t.ex. aspirin), serotoninåterupptagshämmare (SSRI) och serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) kan öka denna risk. Övervaka dessa patienter för tecken på blödning .
Diclofenacs effekter på trombocytfunktionen undersöktes hos 10 friska försökspersoner som fick 80 droppar fyra gånger om dagen i 7 dagar. Det fanns ingen signifikant förändring i trombocytaggregationen efter en veckas behandling .
5.12 Maskering av inflammation och feber
Den farmakologiska aktiviteten hos diklofenak genom att reducera inflammation, och möjligen feber, kan minska användbarheten av diagnostiska tecken vid upptäckt av infektioner.
5.13 Laboratorieövervakning
Eftersom allvarliga GI-blödningar, hepatotoxicitet och njurskador kan inträffa utan varningssymtom eller tecken, bör man överväga att övervaka patienter som står på långvarig NSAID-behandling med en CBC och en kemisk profil med jämna mellanrum .
5.14 Solexponering
Instruera patienterna att undvika exponering för naturligt eller artificiellt solljus på behandlade knän eftersom studier på djur indikerade att topikal diklofenakbehandling resulterade i en tidigare uppkomst av ultraviolett ljusinducerade hudtumörer. De potentiella effekterna av diklofenaknatrium topisk lösning på hudens respons på ultraviolett ljusskada hos människor är inte kända.
5.15 Ögonexponering
Undvik kontakt av diklofenaknatrium topisk lösning med ögon och slemhinnor. Informera patienterna om att om ögonkontakt uppstår, skölj omedelbart ut ögat med vatten eller koksaltlösning och kontakta läkare om irritationen kvarstår i mer än en timme.
5.16 Orala icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel
Genomgående användning av orala NSAID med diklofenaknatrium topisk lösning resulterade i en högre frekvens av rektal blödning, mer frekventa onormala kreatinin, urea och hemoglobin. Använd därför inte kombinationsbehandling med diklofenaknatrium topisk lösning och ett oralt NSAID om inte nyttan överväger risken och utför regelbundna laboratorieutvärderingar.Samtidig användning av orala NSAID med diklofenaknatrium topisk lösning resulterade i en högre frekvens av rektal blödning, mer frekventa onormala kreatinin, urea och hemoglobin. Använd därför inte kombinationsbehandling med diklofenaknatrium topisk lösning och en oral NSAID om inte nyttan överväger risken och utför regelbundna laboratorieutvärderingar.