Tabell II.
| Intermediära riskfaktorer | Högriskfaktorer |
| Deepstromal invasion | Lymphnode metastasis |
| Måltumörens storlek | Parametrialinvolvement |
| Lymphovaskulär invasion | Positiv tumörresektionsmarginal |
GOG 71 var en randomiserad klinisk prövning som jämförde extrafasciell hysterektomi med observation vid omfattande (>4 cm) cancer i stadium IB efter definitiv strålbehandling (RT). Den visade att skrymmande tumörer gynnades av extrafasciell hysterektomi och att det kombinerade tillvägagångssättet (RT + kirurgi) gav bättre lokal kontroll, men att det inte fanns någon överlevnadsfördel.
GOG 92 (6) undersökte betydelsen av adjuvant strålbehandling efter kirurgisk debulking. Patienter med livmoderhalscancer i stadium IB som hade tidigare radikal hysterektomi med bäckenlymfadenektomi och negativa lymfkörtlar tillsammans med två eller fler av följande: djup stromal invasion, involvering av kapillärt lymfutrymme eller tumörstorlek större än eller lika med 4 cm ingick i studien. Strålbehandlingsarmen uppvisade en statistiskt signifikant (46 %) minskning av risken för återfall (HR = 0,54, 90 % CI 0,35-0,81, p=0,007) jämfört med kontrollarmen. Förbättringen av den totala överlevnaden (OS) med strålbehandling uppnådde dock inte statistisk signifikans (HR = 0,70, 90 % CI = 0,45-1,05, p=0,074). Se figur 1. och figur 2.
Figur 1.
Progressionsfri överlevnad (PFS) per behandlingsgrupp. 30 patienter med strålbehandling (RT) och 49 observerade (OBS) patienter återkom eller avled. RT ökade PFS signifikant (p=0,009).
Figur 2.
Överlevnad per behandlingsgrupp (p=0,074). 27 RT-patienter och 40 OBS-patienter dog. Efter 6 år inträffade endast fyra sjukdomsrelaterade dödsfall (2 RT, 2 OBS). Därför är konvergensen i kurvorna ett resultat av andra orsaker.
Trots att bäcken-RT fortsätter att vara en standardbehandling av tidig invasiv och lokalt avancerad livmoderhalscancer är behandlingsresultaten fortfarande suboptimala. Flera GOG-studier har undersökt möjligheten att förstärka bestrålningen med kemoterapi. I GOG 4 undersöktes effekterna av hydroxyurea (HU) med RT på mer lokalt avancerade stadier (stadium IIIB och IVA). Detta visade på en förbättrad progressionsfri överlevnad (PFS) och OS, vilket gjorde det möjligt för HU att vara en standardjämförelse med nya terapeutiska metoder. GOG 56 visade signifikanta resultat (p=0,006) när HU jämfördes med misonidazol och samtidig RT i bäckenet.
GOG 26 visade att cisplatin är det bästa medlet vid avancerad eller recidiverande livmoderhalscancer. Detta utvidgades sedan till behandling av tidig invasiv livmoderhalscancer. GOG 120 visade ett tolerabelt dosschema för cisplatin+RT som eventuellt skulle kunna tillämpas på stadium IA-IB.
Många intergruppsförsök jämförde cisplatin med antingen 5FU eller HU med samtidig RT, till exempel GOG 85, 123 och 109. GOG 109 hade dock det största bidraget till GOG. I denna studie bedömdes patienter med livmoderhalscancer i stadium IA2, IB och IIA som behandlades kirurgiskt med radikal hysterektomi och bäckenlymfadenektomi; med fynd av positiva bäckenlymfkörtlar, positiva resektionsmarginaler eller parametriskt engagemang. De två armarna i studien var enbart strålbehandling respektive strålbehandling med samtidig kemoterapi med cisplatin.
PFS och OS visade signifikanta resultat i RT+ kemoterapibehandlingsarmen (CT). Prognostiserad PFS vid 4 år var 63 % för RT-armen och 80 % för RT+CT-armen. Den beräknade totala överlevnaden vid 4 år var 71 % för RT-armen och 81 % för RT+CT-armen. En uppföljningsstudie genomfördes och i subgruppsanalysen undersöktes betydelsen av olika prognostiska faktorer, t.ex. tumörstorlek, invasionsdjup, LVSI, marginalstatus, parametriskt engagemang och nodalstatus. Studiens resultat visade att ålder, histologisk typ och tumörgrad inte var prognostiska inom någon av behandlingsgrupperna, men att nyttan av CT var likartad i båda armarna.
Däremot noterades att tumörstorlek och lymfkörtelmetastaser var betydande prognostiska faktorer. Fördelen med tillägg av CT var tydligast när tumören var större än 2 cm (p=0,17 för storlek under 2 cm, p=0,009 för storlek större än 2 cm). När tumörstorleken var större än 2 cm resulterar tillägget av CT i 19 % förbättring av 5-årsöverlevnaden. Det postulerades att storleken kan vara surrogat för att förutsäga risken för nodalmetastaser. När det gäller lymfkörtelmetastaser klarade sig patienterna sämre i gruppen med enbart RT om det fanns två eller fler nodala metastaser i bäckenet eller om tumören var större än 2 cm. Fördelen med CT hos patienter med 2+ lymfkörtlar visades genom en uppskattad 20 % förbättring av 5-årsöverlevnaden (p=0,006). Se figur 3., figur 4. och figur 5.
Figur 3.
Överlevnad hos kvinnor med tumörer större än 2 cm per behandlingsarm
Figur 4.
Överlevnad för kvinnor med en nodal metastasering per behandlingsarm.
Figur 5.
Överlevnad hos kvinnor med mer än två nodala metastaser per behandlingsarm.
GOG 0263 är en pågående randomiserad fas III-studie vars mål är att undersöka om det skulle finnas en förbättring av det treåriga recidivfria intervallet hos postoperativa patienter med livmoderhalscancer i stadie I-IIA med intermediära riskfaktorer genom att lägga till veckovis cisplatin CT till RT. Intermediära riskfaktorer definieras som djup stromal invasion, stor tumörstorlek och LVSI. Motivet för denna studie var att patienter med intermediära faktorer har visat sig ha en återfallsfrekvens på 30 %, vilket är jämförbart med de patienter som har en hög riskfaktor. Patienterna i denna studie måste ha negativa lymfkörtlar, parametriskt engagemang eller positiva resektionsmarginaler. För patienter med positiv invasion av lymfkärlrummet (LVSI) måste en av följande omständigheter föreligga: djup 1/3 penetration, mellan 1/3 penetration, klinisk tumör större än eller lika med 2 cm, eller ytlig 1/3 penetration, klinisk tumör större än eller lika med 5 cm. För dem med negativ LVSI-inblandning måste tumören involvera den mellersta eller djupa tredjedelen av penetrationen, eller så måste den kliniska tumören vara större än eller lika med 4 cm.
Adjuvanta försök
GOG fortsätter att undersöka effekten av adjuvant kemoterapi i syfte att standardisera behandlingarna av tidig invasiv livmoderhalscancer.
GOG 0724 fortsätter att rekrytera deltagare genom att undersöka postoperativa patienter med livmoderhalscancer i stadium IA2, IB eller IIA med hög risk (positiva bäckenkörtlar, parametriskt engagemang, positiva para-aortakörtlar), som har fullständigt resekverade tumörer (PET/CT-negativ). Patienterna får samtidigt veckovis cisplatin och RT +/- brachyterapi eller samtidigt veckovis cisplatin och RT +/- brachyterapi följt av karboplatin och paclitaxel.
Denna studie kommer att utvärdera tillägget av systemisk adjuvant terapi med paclitaxel och karboplatin efter radikal kirurgi och kemoradiering i ett tidigt skede; samtidigt som högriskpatienterna bedöms med avseende på minskad risk för återfall och förbättrad sjukdomsfri överlevnad och total överlevnad.
GOG 9926 är en pågående fas I-studie som syftar till att fastställa den maximalt tolererade dosen (MTD) och dosbegränsande toxiciteter (DLT) av adjuvant kemoterapi med karboplatin och paclitaxel efter samtidig veckovisa kemoterapi med cisplatin och strålning med utökat fält hos kvinnor med nydiagnostiserad livmoderhalscancer i stadium IB-IVA, med bekräftade positiva para-aortiska noder genom PET/CT-scanning, fin nålbiopsi, extra peritoneal biopsi, laparoskopisk biopsi eller lymfadenektomi. Patienterna ska få cisplatin med samtidig daglig RT följt av brachyterapi. Efter avslutad kemoradiation får patienterna adjuvant +karboplatin.
GOG 9929 är en annan pågående fas 1-studie som fortsätter att rekrytera kvinnor med stadium IB2/IIA med positiva para-aortiska lymfkörtlar eller stadium IIB/IIIB/IVA med positiva bäcken- och/eller para-aortiska lymfkörtlar. Nodal status bekräftades genom PET/CT-scanning, fin nålbiopsi, extra peritoneal biopsi, laparoskopisk biopsi eller lymfadenektomi. Studien syftar till att maximera MTD och DLT för adjuvant ipilimumab efter samtidig veckovis cisplatin och strålning med utökat fält följt av intrakavitär brachyterapi.
GOG 0278, ConCerv och SHAPE är tre pågående studier som utvärderar mindre radikal kirurgi. GOG 0278 är en interventionsstudie som bedömer effekten av icke-radikal kirurgi på urinblåsa, tarm och sexuell funktion samt undersöker förekomsten och svårighetsgraden av lymfödem efter icke-radikal kirurgi. Patienter med stadium 1A1 med LVSI-invasion och IA2-IB1 livmoderhalscancer genomgår antingen extrafasciell hysterektomi eller konbiopsi med bäckenlymfadenektomi beroende på fertilitetsönskan. Patienterna får en undersökning före och efter operationen om blås-, tarm- och sexuell funktion. Uppföljningen omfattar 4-6 veckor efter ingreppet, var 3:e månad under det första året, därefter var 6:e månad under 2 år.
Sammanfattning
Behandlingar för invasiva livmoderhalscarcinom i tidigt stadium har visat sig ge likvärdigt onkologiskt resultat. Ytterligare utvärdering och diskussion behövs för att hjälpa patienterna att bestämma sitt bästa vårdalternativ.
För stadium IA1-lesioner kan konbiopsi med negativa marginaler eller en extrafasciell hysterektomi utföras. Läsioner i stadium IA2 kan behandlas med modifierad radikal hysterektomi och bäckenlymfadenektomi med eller utan para-aortisk lymfkörteldissektion. Strålbehandling kan användas som primär behandlingsmetod om patienterna inte är lämpliga kirurgiska kandidater. Trakelektomi med laparoskopisk eller bäckenlymfadenektomi kan utföras om bevarande av fertilitet önskas.
Radikal hysterektomi och bäckenlymfadenektomi med skräddarsydd postoperativ adjuvant terapi rekommenderas för lesioner i stadium IB1. Samtidig cisplatinbaserad kemoterapi, strålbehandling av bäckenet och brachyterapi är alternativa behandlingsformer som har visat sig ha liknande botningsfrekvens jämfört med kirurgi.
Kvinnor med livmoderhalscancer i stadium IB och negativa lymfkörtlar med högriskegenskaper (2 cm eller mer djup stromal invasion, kapillärt lymfutrymme involverat eller tumörstorlek >4 cm) har tillägget av adjuvant strålbehandling efter kirurgisk debulking visat på en minskad incidens av lokalt återfall med liten eller ingen effekt på den totala överlevnaden.
Concurrent cisplatin kemoterapi med strålbehandling visade sig resultera i högre total överlevnad hos patienter med livmoderhalscancer i stadium IA2, IB och IIA som uppvisade positiva bäckenlymfkörtlar, positiva resektionsmarginaler eller parametriskt engagemang efter radikal hysterektomi med bäckenlymfadenektomi.
På gång är bland annat studier som undersöker de potentiella fördelarna med strålning med samtidig cisplatin-kemoterapi för postoperativa livmoderhalscancerpatienter i stadium I-IIA med intermediära riskfaktorer (djup stromal invasion, stor tumörstorlek och LVSI). Effekterna av adjuvant kemoterapi för postoperativa patienter med livmoderhalscancer i stadium IA2, IB eller IIA med högriskfunktioner (positiva bäckenkörtlar, parametriskt engagemang, positiva para-aortakörtlar) undersöks också i pågående kliniska prövningar.
Slutsats
Med etablerade screeningprogram för livmoderhalscancer i Nordamerika diagnostiseras invasiva livmoderhalscancerformer vanligen i tidiga stadier (stadium IA1-IB1), och de behandlas ofta adekvat. Det verkar dock finnas en variation i praxis, minimalt med högkvalitativa bevis för att kunna basera beslut eller ge patienterna adekvat rådgivning. För närvarande saknar vi en standardiserad behandling för kvinnor med lokalt invasiv livmoderhalscancer, särskilt de med höga riskfaktorer. Om man önskar bevara framtida fertilitet för patienter med invasivt livmoderhalscancer i stadium IA1 och IA2 kan fertilitetsbesparande ingrepp, t.ex. konbiopsi eller trakelektomi med antingen laparoskopisk eller robotiserad bäckenlymfadenektomi, utföras. Adjuvant strålbehandling kan minska risken för återfall i cancer hos patienter med intermediära riskfaktorer. Å andra sidan resulterar samtidig cisplatin-kemoterapi och strålbehandling i högre total överlevnad för postoperativa patienter med höga riskfaktorer. Ytterligare kunskap från pågående kliniska prövningar syftar till att uppnå inte bara det bästa onkologiska resultatet utan också med de minst invasiva behandlingarna.
Vad finns det för evidens för specifika hanterings- och behandlingsrekommendationer?
Andrae, B, Andersson, TM, Lambert, PC, Kemetli, L, Silfverdal, L. ”Screening and cervical cancer cure: population based cohort study”. BMJ. vol. 344. 2012 Mar 1. pp. e900
Moyer, VA. ”Screening för livmoderhalscancer: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement”. Ann Intern Med. 2012 Mar 14.
Stehman, FB, Rose, PG, Greer, BE. ”Innovationer i behandlingen av invasiv livmoderhalscancer”. Cancer. vol. 98. 2003. pp. 2052-63.
Berek, JS, Hacker, NF. ”Gynekologisk onkologi”. 2010.
Delgado, G, Bundy, BN, Fowler, WC, Stehman, FB, Sevin, B. ”A prospective surgical pathological study of stage I squamous carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group Study”. Gynecol Oncol. vol. 35. 1989 Dec. pp. 314-20.
Rotman, M, Sedlis, A, Piedmonte, MR, Bundy, B, Lentz, SS. ”GOG 92: A phase III randomized trial of postoperative pelvic irradiation in Stage IB cervical carcinoma with poor prognostic features: follow-up of a gynecologic oncology group study”. Int J Radiat Oncol Biol Phys. vol. 65. 2006 May 1. pp. 169-76.
Peters, WA, Liu, PY, Barrett, RJ, Stock, RJ, Monk, BJ. ”GOG 109: Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early stage cancer of the cervix”. Gynecol Oncol. vol. 96. 2005 Mar.
Monk, BJ, Wang, J, Im, S, Stock, RJ, Peters, WA. ”Rethinking the use of radiation and chemotherapy after radical hysterectomy: a clinical-pathologic analysis of a Gynecologic Oncology Group/Southwest Oncology Group/Radiation Therapy Oncology Group trial”. J Clin Oncol. vol. 18. 2000 Apr. pp. 1606-13.
”Randomiserad fas III-studie av adjuvant strålning jämfört med kemoradioterapi hos patienter med intermediärt riskfylld livmoderhalscancer i stadium I-IIA som behandlats med inledande radikal hysterektomi och bäckenlymfadenektomi”. Studieordförande: Sang Yough Ryu. 20 juni 2011.
”Randomiserad fas III-studie av samtidig kemoterapi och strålbehandling av bäckenet med eller utan adjuvant kemoterapi hos högriskpatienter med livmoderhalscancer i tidigt stadium efter radikal hysterektomi”. Studieordförande: Anuja Jhingran.
”En fas I-utvärdering av strålbehandling med utökat strålningsfält och samtidig kemoterapi med cisplatin följt av kemoterapi med paklitaxel och karboplatin hos kvinnor med livmoderhalscancer som metastaserat till de para-aortiska lymfkörtlarna”.
”En fas III-prövning av adjuvant kemoterapi efter kemoterapi som primär behandling av lokalt avancerad livmoderhalscancer jämfört med enbart kemoterapi”: The OUTBACK Trial”.
”A Phase I Trial of Sequential Ipilimumab After Chemoradiation for the Primary Treatment of Patients With Locally Advanced Cervical Cancer Stages IB2/IIA With Positive Para-aortic Lymph Nodes Only and Stage IIB/IIIB/IVA With Positive Lymph Nodes”.
”Interventionsstudie, utvärdering av fysisk funktion och livskvalitet (QOL) före och efter icke-radikal kirurgisk behandling (extrafasciell hysterektomi eller konbiopsi med lymfadenektomi i bäckenet) vid livmoderhalscancer i stadium IA1 (LVSI+) och IA2-IB1 (=/<2CM)”.
”Försök – Diagram”.
Abe, A. ”Adjuvant kemoterapi efter samtidig kemoradioterapi för livmoderhalscancer med lymfadenopati”. Oncol Lett. December 2011.
Omura, GA. ”Progress in Gynecologic Cancer Research”: The Gynecologic Oncology Group Experience”. Semin Oncol. vol. 35. 2008. 507-521.
Keys, HM, Bundy, BN, Stehman, FB. ”Strålbehandling med och utan extrafasciell hysterektomi för skrymmande cervixkarcinom i stadium IB: en randomiserad studie av Gynecologic Oncology Group”. Gynecol Oncol. vol. 89. 2003. pp. 343-353.
Rogers, L, Siu, SSN, Luesley, D, Bryant, A, Dickinson, HO. ”Radiotherapy and chemoradiation after surgery for early cervical cancer”. Cochrane database Syst Rev. vol. 5. 2012. pp. CD007583
Okazawa, M, Mabuchi, S, Isohashi, F. ”Impact of the addition of concurrent chemotherapy to pelvic radiotherapy in surgically treated stage IB1-IIB cervical cancer patients with intermediate-risk or high-risk factors: a 13-year experience”. Int J Gynecol Cancer. vol. 23. 2013. 567-575.
Sedlis, A, Bundy, BN, Rotman, MZ, Lentz, SS, Muderspach, LI, Zaino, RJ. ”A randomized trial of pelvic radiation therapy versus no further therapy in selected patients with stage IB carcinoma of the cervix after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy: A Gynecologic Oncology Group Study”. Gynecol Oncol. vol. 73. 1999, s. 177-183.
Suprasert, P, Srisomboon, J, Charoenkwan, K. ”Twelve years experience with radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy in early stage cervical cancer”. J Obstet Gynaecol. vol. 30. 2010. 294-298.
Bansal, N, Herzog, TJ, Shaw, RE, Burke, WM, Deutsch, I, Wright, JD. ”Primary therapy for early-stage cervical cancer: radical hysterectomy vs radiation”. Am J Obstet Gynecol. vol. 201. 2009. pp. 485-e9.
Querleu, D, Morrow, CP. ”Klassificering av radikal hysterektomi”. Lancet Oncol. vol. 9. 2008. pp. 297-303.
Delgado, G, Bundy, B, Zaino, R, Sevin, BU, Creasman, WT, Major, F. ”Prospektiv kirurgisk-patologisk studie av det sjukdomsfria intervallet hos patienter med skivepitelcancer i livmoderhalsen i stadium IB: en studie av Gynecologic Oncology Group”. Gynecol Oncol. vol. 38. 1990. 352-357.