De patologiska grunderna för multipel skleros:

Mekanismerna bakom multipel skleros

Patogenesen för MS innebär att inflammatoriska mediatorer initieras och upprätthålls, vilket leder till apoptos av oligodendrocyter och skador på axonens myelinskida.2 Myelin är viktigt för att impulser ska kunna ledas från en nervcellskropp till en annan.7 Minskad ledningsförmåga orsakar brister i känsel, rörelse, kognition eller andra funktioner, beroende på vilka nerver som är skadade.8 Remyelinisering sker, men upprepade angrepp på myelinet leder till successivt mindre effektiv remyelinisering tills en ärrliknande lesion, ett plack, bildas runt det skadade axonet.2,8

En aktiv lesion är ett fokalt område med myelinförlust som har infiltrerats med varierande inflammatoriska komponenter, myelinnedbrytningsprodukter, ärrbildning (glios) och ett relativt axonal bevarande.9 Den inflammation som ses i akuta lesioner förändras med tiden och minskar med patientens ålder och sjukdomens varaktighet.9 Tidigt i sjukdomsförloppet är dessa fokala lesioner främst lokaliserade i WM,2 och när sjukdomen fortskrider resulterar en utbredd demyelinisering med axonförlust i en djupgående vävnadsatrofi i hjärnan och ryggmärgen.2

Den exakta mekanismen för den direkta skadan på oligodendrocyter och axoner är inte helt klarlagd, men den innefattar troligen kluster av differentiering (CD) 4+ och CD8+ T-cellsaktivitet, B-cellsaktivitet, antikroppsproduktion, aktiverade mikroglior och makrofager samt indirekta effekter av proinflammatoriska cytokiner, t.ex. interleukin-17, tumörnekrosfaktor alfa och kväveoxid.1 Resultat från nyligen genomförda studier har väsentligt breddat synen på patogenesen för MS. Även om tidiga koncept främst fokuserade på T-cellinteraktioner som nyckelmediatorer vid inflammatoriska skador i CNS, tyder nya bevis på att B-celler och andra immunceller spelar en jämförelsevis viktig roll.10,11 B-cellernas roll i MS bekräftas av framgångarna med kliniska prövningar med monoklonala antikroppar som är riktade mot B-cellernas CD20-ytemarkör för att minska bildandet av nya inflammatoriska lesioner vid recidiverande sjukdom.1,10 De fördelar som ses av anti-CD20-behandling tycks inte vara relaterade till en minskning av antikroppar, och onormala nivåer av antikroppar kvarstår i cerebral ryggmärgsvätska, vilket tyder på att B-cellerna spelar en antikroppsoberoende roll.11

Immunopatogenesen av MS tros involvera flera komplexa händelser, inklusive aktivering av myelinreaktiva T-celler. Det adaptiva immunsystemet kräver lymfocyter, t.ex. CD4+ och CD8+ T-celler och B-celler, för att upptäcka och reagera på främmande antigener.8,10 Vid MS kan B-cellerna vara kapabla att presentera myelinpeptidantigen för autoreaktiva T-celler, vilket resulterar i deras aktivering och proliferation.10 På senare tid tycks det finnas potential för ett mer dynamiskt, dubbelriktat utbyte av B-celler mellan CNS och periferi – som en klonexpansion, som förekommer i båda.11 Lymfocyter får tillgång till CNS genom en störning i barriären mellan hjärnan och blodet (BBB), förmodligen genom en uppmuntrande faktor, t.ex. ett virus.1,8 Historiskt sett har initieringen av den inflammatoriska kaskaden tillskrivits CD4+ MHC-klass II-begränsade T-celler2,8 , men CD8+ MHC-klass I-begränsade T-cellspopulationer uppvisar i själva verket en dominerande klonalexpansion i MS-lesioner.2

Lymfocyter tar sig in i CNS och utlöser en inflammatorisk kaskad, vilket leder till frisättning av cytokiner och kemokiner. Vissa utövar proinflammatoriska effekter som orsakar direkt skada på neuroner och oligodendrocyter och vissa tillämpar antiinflammatoriska effekter som begränsar skadan.1 Dessutom kan B-celler bidra till CNS-skador genom utsöndring av myelinreaktiva antikroppar, som efter att ha bundit till vävnadsytor främjar skada på neuronala strukturer.10 Initial vävnadsskada i CNS är också förknippad med rekrytering av andra immunmediatorer, inklusive mikroglia, makrofager och astrocyter, och kan utöva skadliga effekter och skyddande effekter på myelin och axoner.1,12 När makrofager aktiveras utsöndrar de proinflammatoriska mediatorer som kväveoxid, cytokiner, glutamat och reaktiva syrearter.12 För att axonal tillväxt och remyelinisering ska kunna äga rum krävs det å andra sidan att makrofager/mikroglia fagocytoserar myelinrester.11 Astrocyter frigör proinflammatoriska mediatorer1,9 samtidigt som de bidrar till cellhomeostatiska funktioner, t.ex. upprätthållandet av BBS.1 De dubbla mekanismerna och rollen för många av dessa inflammatoriska komponenter i MS har inte helt klarlagts.1

MS-lesioner utvecklas olika under tidiga sjukdomsfaser jämfört med kroniska sjukdomsfaser.9 Akuta aktiva lesioner som är karakteristiska för tidig eller relapserande sjukdom är infiltrerade av makrofager som innehåller myelinrester.9 Vid progressiv sjukdom utvecklas kroniska lesioner som består av helt demyeliniserade axoner och en avsevärd förlust av oligodendrocyter, vilket gör dem sårbara för inflammatoriska mediatorer.9 Mikrofager och mikroglia minskar med tiden medan astrocyter producerar gliafibrer för att fylla den demyeliniserade lesionen, vilket lämnar ett glialt ärr (plack).9 Detta astrocytiska ärr fick Charcot, som var den förste som identifierade MS-lesionen, att ge sjukdomen namnet sclerose en plaque.9 Inflammation, som är utmärkande för MS-patologin, är närvarande, men dess svårighetsgrad minskar med stigande ålder och sjukdomsduration.9 Dessutom organiserar sig täta aggregat av inflammatoriska celler, som kan underlättas av B-celler, inom CNS i strukturer och liknar egenskaper hos lymffolliklar. Dessa kompartmentaliserade strukturer, som kallas tertiära lymfoida organ, fortsätter att bidra till den inflammatoriska neuronala axonala och synaptiska förstörelsen i hjärnbarken hos patienter med MS även efter det att T- och B-cellsinflammationen har avtagit.2,9-11 Inflammationen kan delvis vara instängd bakom en stängd eller reparerad BBB, eftersom perivaskulära inflammatoriska infiltrat ibland identifieras i kroniska lesioner.9 Fortsatt axonskada och neurodegeneration som inträffar efter minskningen av det inflammatoriska svaret innebär att andra mekanismer, t.ex. mitokondriellt misslyckande, spelar en viktig roll för att vidmakthålla neuronala skador vid avancerad sjukdom.9

Grå substans och vit substans patologi

MS har klassiskt sett betraktats som en sjukdom i den vita substansen.13 Även om det nu är känt att GM spelar en viktig roll i sjukdomsförloppet, ger en förståelse av WM-läsionernas utveckling värdefull insikt i den patologiska variabiliteten hos lesionerna.

För närvarande klassificeras aktiva WM-läsioner i fyra immunmönster, som var och en representerar ett annat mål för skadan (tabell 2).9 Varje mönster representerar en distinkt patofysiologisk mekanism som involverar makrofagaktivering och samtidig nedbrytning av myelin.9 I de lesionella mönstren I och II utlöses demyeliniseringen främst av direkt skada på myelinkomponenterna medan de lesionella mönstren III och IV kännetecknas av förlust av periaxonala myelinkomponenter och död av oligodendrocyterna.9 Alla fyra lesionella mönster blir så småningom helt demyeliniserade och omvandlas till ett gemensamt inaktivt tillstånd.7

Sedan introduktionen av immunohistokemi för myelin har kunskapen om den GM-patologi som är förknippad med MS utökats avsevärt.13,14 Dessutom har nya metoder för magnetisk resonanstomografi (MRI) förbättrat upptäckten in vivo, även om majoriteten av kortikala lesioner fortfarande inte syns med någon MRI-teknik.9 Uppkomsten av kortikal GM- och deep grey matter (DGM)-neurodegeneration är en viktig tidig händelse i MS-patogenesen.9,15,16 Inte bara är GM-patologin mycket heterogen hos olika patienter,15 utan den kortikala demyeliniseringen och neurodegenerationen är omfattande och visar sig i alla faser av den skovvis förlöpande sjukdomen.9,17-19 I studier av patienter med CIS och RRMS upptäcktes endast GM-atrofi tidigt i sjukdomsförloppet.16,20 Dessutom fann man i postmortala och kliniska MRT-studier ingen korrelation mellan kortikal lesionsvolym och WM-lesionsvolym.21,22 GM-lesioner visade sig skilja sig signifikant från WM-lesioner och hade mindre eller ingen immunoaktivering.14 Således kan GM-demyelinisering och axonal degeneration orsakas av en oberoende, primär sjukdomsprocess som uppstår i GM eller en sekundär sjukdomsprocess som orsakas av skador på WM.9,13

Under de senaste åren har GM kommit att bli en fokuspunkt inom MS-forskningen. GM-neurodegeneration kan vara mer relevant för att förstå MS-handikapp än WM-neurodegeneration. En tidig studie av förhållandet mellan volymen i hela hjärnan och funktionshinder visade att patienter med MS hade låg total hjärnvolym (P = .003) och GM-volym (P = .003). Det fanns en icke-signifikant trend för låg WM-volym (P = .052) i förhållande till kontrollgruppen.23 GM-volym var förknippad med progressiv klinisk MS-inblandning och hög EDSS-poäng (Expanded Disability Status Scale) (P <.01), vilket tyder på att GM-atrofi kan ha större betydelse för den kliniska utvecklingen än WM-atrofi.23 Studier som utvärderar WM-lesionbelastning har resulterat i liknande resultat.

Fynd från en systematisk genomgång och metaanalys av primär forskning som relaterar kognitiv funktion till WM-lesionbelastning identifierade en blygsam korrelation hos patienter med MS (r = -0,30; 95 % KI, -0,34 till -0,26) från MRI-mätningar av totala WM-lesioner och kognitiv funktion. Det har inte funnits någon studie av mer än 100 patienter med resultat som visar på en stark korrelation mellan WM-lesioner och kognitiv funktion.24 I en longitudinell MRI-studie av patienter med MS fanns det ingen betydande skillnad i WM-lesionvolym vid tre års uppföljning hos patienter som kliniskt försämrades jämfört med dem som var kliniskt stabila.25 Den kortikala lesionsvolymen vid baslinjen och uppföljningen korrelerade med EDSS-poängen vid baslinjen (r = .36; P ≤.001) och över tid (r = .51; P ≤.001).25 WM-skador kan vara oberoende av de patologiska händelserna i GM, och WM-förändringar kan för närvarande inte användas för att urskilja de patienter som har en omfattande GM-sjukdom i klinisk praxis eller för att förutsäga långsiktiga kliniska resultat.22

Resultaten av flera tvärsnittsstudier och longitudinella studier som har utvärderat sambandet mellan GM-skador och funktionshinder visar att kortikala skador är relaterade till fysisk och kognitiv funktionsnedsättning.25-28 Demyelinisering, neuronatrofi, neuronförlust och axonförlust i DGM kan bidra till klinisk funktionsnedsättning och långsiktig funktionsnedsättning hos patienter med MS.29 Nelson et al försökte klassificera kortikala lesioner i subtyper för att få en bättre förståelse för deras inverkan på kognitiva resultat.28 De upptäckte att storleken på lesionen, inte dess vävnad, bättre kan förklara korrelationen med kognitiv försämring.28

På grund av dålig visualisering används ofta MRT-hjärnvolym, eller hjärnatrofi, som ett alternativ till bedömningen av kortikala lesioner i kliniska prövningar. Resultaten av flera tvärsnittsstudier visar ett samband mellan utbredd GM-atrofi och kognitiv och fysisk funktionsnedsättning.23-33 Dessutom har ett robust samband mellan GM-atrofi och DGM-atrofi på flera mått på sjukdomsprogression påvisats i alla fenotyper.34,35 Dessutom har GM-atrofi visat sig vara en betydande MRI-variabel när det gäller EDSS-mätning.31

Av särskilt intresse är sambandet mellan kognitiv funktion och GM-neurodengeration. DGM (t.ex. basala ganglier, caudate, thalamus, putamen, claustrum, hypotalamus och amygdala) spelar en roll för den kognitiva funktionen. Atrofi av specifika regioner korrelerar med kognitiv försämring. Volymförlust i thalamus och putamen bidrar i hög grad till informationsbehandlingshastigheten,36 och hippocampal lesioner visar ett starkt samband med försämrat visuospatialt minne och behandlingshastighet.26 Nya uppgifter tyder på att DGM-volymförlust kan driva MS-progressionen, särskilt vid avancerad sjukdom. Resultaten av en stor multicenterstudie visar att volymförlusten i DGM var snabbare än vad som har observerats i andra hjärnregioner i alla kliniska fenotyper, och DGM-volymförlusten var den enda region som var förknippad med ackumulering av funktionsnedsättning.35 Intressant nog var atrofihastigheterna för kortikala regioner i specifika områden och kliniska fenotyper inte förknippade med varandra.35 WM uppvisade inte någon signifikant hastighet för volymförlusten hos friska kontroller eller någon klinisk fenotyp.35

Azevedo et al rapporterade resultat som visade att thalamisk atrofi kan användas som en potentiell biomarkör för att bedöma neurodegeneration hos patienter med MS.37 Thalamisk atrofi uppträder tidigt i sjukdomsförloppet och korrelerar väl med fysisk och kognitiv försämring; detta gör det till en attraktiv, potentiell biomarkör.37 Neurodegenerativ DGM-atrofi fortsätter att fortskrida under hela sjukdomsförloppet och kan ha en stark prediktiv potential för funktionsnedsättning och kognitiv försämring. Kunskap om de mekanismer som ligger till grund för DGM och identifiering av sjukdomsutvecklingen skulle kunna bidra till att identifiera prognostiska biomarkörer och möjliggöra individualiserad terapi hos dem som utvecklar kortikal patologi.

Degeneration av DGM förekommer inte bara i hjärnan utan även i hela CNS, inklusive ryggmärgen. Korrelationen mellan GM- och WM-atrofi i ryggmärgen hos patienter med MS-handikapp tillsammans med sjukdomstypen utvärderades.38 Oberoende av GM-atrofi korrelerar ryggmärgens GM-områden med handikapp och bidrar till det mer än WM-volym eller GM-volym38 . Ryggmärgsskador är mer uttalade vid progressiv MS än vid skovvis MS, och de bidrar oftare till patienternas funktionshinder än ryggmärgens WM- eller hjärnans GM-atrofi.38

Imaging

MRI har spelat en viktig roll för att bidra till förståelsen av MS:s naturliga utveckling i hjärnan och ryggmärgen. Även om MRI-utvärdering är standardverktyget för diagnos av MS har konventionella MRI-metoder (T1, T2, fluid attenuated inversion recovery) begränsningar när man undersöker visualiseringen av GM-patologi med dålig känslighet och lågt signal-brusförhållande; därför mäts vanligen hjärnatrofi.39,40 Patologiska GM-lesioner finns tidigt i hjärnan och har ett tydligt samband med kognitiv försämring. Även om GM-patologi har blivit tydligare, främst genom nya avbildningstekniker, har dessa nya metoder för närvarande inte införlivats i den kliniska inställningen för patientvård.40

GM-lesionvisualisering har alltid ansetts vara en utmaning att uppnå. GM-lesioner är vanligtvis små och har dålig kontrastupplösning.25 Sammantaget är MRT-känsligheten mycket lägre än histopatologisk bedömning för GM-lesioner.41 Under de senaste åren har införandet av två MRI-pulssekvenser, double inversion recovery (DIR) och phase sensitive inversion recovery (PSIR), förbättrat upptäckten av kortikala lesioner hos patienter med MS.28,39 Med DIR kan fem gånger fler kortikala GM-lesioner upptäckas, och med kombinationen av DIR och PSIR kan mer tillförlitliga upptäckter av dessa lesioner hittas än med enbart DIR.28,39 Upptäckten av kortikala lesioner har förbättrats och nu används ultrahögfälts-MRI; den är dock inte allmänt tillgänglig.39 Trots dessa förbättringar har bedömningar av kortikala lesioner inte införlivats i diagnostiska kriterier40 och används inte som endpoints för behandlingsstudier.41 Dessutom saknas det standardiserade bildförvärv och analyser för kortikala lesioner.

Handikapputveckling

Och även om det har publicerats rikligt med information om den roll som GM-atrofi spelar för sjukdomsutvecklingen, kan WM-atrofi fortfarande visa sig vara ett värdefullt tecken vid patientbedömning och handikapputveckling. Att använda en kombination av WM- och GM-parametrar kan ge en mer heltäckande bild av MS-patologin än enskilda bedömningar. För att visa detta genomförde Moccia et al en 10-årig retrospektiv kohortstudie av 149 patienter med nydiagnostiserad RRMS42 och utvärderade förhållandet i volym mellan GM och WM med normalt utseende, förekomsten av kliniska återfall, handikapputveckling och konvertering till SPMS.42 Resultaten av studien visade att ett lågt förhållande mellan GM och normal WM är en prediktor för 10-årsrisken för handikapputveckling och sekundär utvecklingskonvertering i tidiga stadier av RRMS. Detta tyder på att omfattningen av hur mycket GM och normal WM påverkas varierar och kan bestämmas av sjukdomens utveckling från de tidiga faserna av MS.42

Rudick et al utvärderade 70 patienter med MS och 17 friska kontroller för att fastställa sambanden mellan atrofi i hela hjärnan, GM och WM och MS handikapputveckling.43 Resultaten visade att atrofi i hela hjärnan, GM och WM förutspådde funktionsnedsättningsprogressionen under de följande 6,6 åren, även om GM-atrofihastigheten under fyra år av studien var förknippad med Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC), inte med EDSS-poängen. Även om EDSS är känt för att vara mer känsligt för ambulation visar 4-årsdata att GM-atrofi korrelerade med MSFC men inte EDSS.43 Dessa resultat tyder på att GM-atrofi korrelerar med funktionsnedsättningsprogression och att MSFC bör användas för att definiera funktionsnedsättningsprogression.

Hållande av neurologisk reserv

Neurologisk reserv är hjärnans förmåga att bibehålla funktion och ge funktionell kompensation efter atrofi orsakad av MS-sjukdomsaktivitet44 och omfattar hjärnreserv och kognitiv reserv. I takt med att nya data fortsätter att artikulera omfattningen av de skador på GM och WM som uppstår tidigt i MS-sjukdomsförloppet,15,20,34 har det blivit allt viktigare att bevara hjärnans volym och funktion. Före det progressiva stadiet av sjukdomen uttömmer hjärnan den neurologiska reserven. Därför är det viktigt med en tidig diagnos.44,45

Hjärnreserv, eller hjärnvolym, avser hjärnans storlek och antalet neuroner som är tillgängliga för att bearbeta information.44 Denna minskar när hjärnan åldras, men denna process påskyndas hos patienter med MS.44 Förändringar i hjärnvolym har bedömts i de tidigaste och senare stadierna av sjukdomsförloppet. En förlust av hjärnvolym har förknippats med funktionsnedsättningsprogression och kognitiv försämring.45

Men även om begreppet hjärnreserv antyder att hjärnan kan hantera patologi innan den når en kritisk tröskel för att kliniska symtom ska bli uppenbara, så föreslår kognitiv reserv att hjärnan genom hjärnskador aktivt försöker hantera genom att använda sig av kognitiv bearbetning, vilket gör att patienter med hög kognitiv reserv kan reagera på hjärnskador bättre än de med lägre kognitiv reserv.46 Förståelsen av kognitiv reserv har öppnat upp analysmöjligheter genom studier med funktionell avbildning och ytterligare undersökningar av förändringarna i hjärnans beteende med åldern.46

I en longitudinell studie som övervakade kognitiv reserv hos patienter med MS mätte forskarna hur hjärnreserv och kognitiv reserv påverkar atrofi av subkortikal grå substans (SCGM) och kognitiv försämring hos patienterna.47 Studiepopulationen bestod av 71 patienter med MS och 23 kontroller, som alla genomgick en MRI- och kognitiv bedömning vid baslinjen och vid en uppföljningsperiod på 3 år. Även om inga effekter observerades på minnet var SCGM-volymen och de kognitiva poängen lägre hos patienter med MS jämfört med kontrollgruppen (P ≤.001). Dessutom var låg kognitiv reserv (P = .002) förknippad med en nedgång i kognitiv bearbetningshastighet hos patienter med MS.47

Med den ökande betydelsen av neurologisk reserv i den bredare omfattningen av MS-hanteringen kan en ökad betoning på hjärnhälsa och kognitiv funktion leda till större ansträngningar för att diagnostisera sjukdomen tidigare.

Slutsatser

Signifikanta framsteg har gjorts när det gäller förståelsen för de patologiska processerna vid MS och behandlingen av sjukdomen. Även om MRT har visat sig vara ett användbart diagnostiskt och övervakande verktyg finns det fortfarande en hel del att lära när det gäller korrelationer mellan MRT och klinisk funktionsnedsättning. Nuvarande kliniskt användbara MRT har låg känslighet för upptäckt av kortikala lesioner och begränsad känslighet, även vid WM-sjukdom. Dessutom skulle förbättrade avbildningstekniker göra det möjligt att visualisera tidig inflammatorisk kortikal demyelinisering och ge en bättre förståelse för hela hjärnans lesionbelastning. Identifiering av en sjukdomsbiomarkör skulle möjliggöra individualisering av behandlingen och i slutändan förbättra de funktionella resultaten.

En förbättrad förståelse av patologin i kombination med förfinad avbildningsteknik skulle kunna ge effektivare interventioner från riktade sjukdomsmodifierande terapier, med målet att ge neuroprotektion och fördröja sjukdoms- och handikapputvecklingen. Upprätthållande av neurologisk reserv och en regelbunden övervakningsstrategi kan bidra till att främja bevarandet av hjärnan vid MS. Eftersom en större hjärnvolym har förknippats med positiv kognitiv funktion har en hälsosam livsstil och fritidsaktiviteter potential att skydda mot en dyster förlust av hjärnvolym för att påverka kognitionen.

Ny forskning om komorbida tillstånd och livsstilsinterventioner erbjuder ytterligare perspektiv och skulle kunna bidra till ett mer heltäckande tillvägagångssätt för att hantera MS och nå framgång med hjärnbevarande. Nästa artikel i denna publikation utforskar komorbiditeternas roll i MS sjukdomsförlopp och funktionsnedsättning och de potentiella fördelarna med strategier för välbefinnande av livsstil i hanteringen.

1. Duffy SS, Lees JG, Moalem-Taylor G. Bidraget från immun- och gliacelltyper i experimentell autoimmun encefalomyelit och multipel skleros. Mult Scler Int. 2014;2014:285245. doi: 10.1155/2014/285245.
2. Lassmann H, van Horssen J. The molecular basis of neurodegeneration in multiple sclerosis. FEBS Lett. 2011;585(23):3715-3723. doi: 10.1016/j.febslet.2011.08.004.
3. Leray E, Moreau T, Fromont A, Edan G. Epidemiology of multiple sclerosis. Rev Neurol (Paris). 2016;172(1):3-13. doi: 10.1016/j.neurol.2015.10.006.
4. Lemus HN, Warrington AE, Rodriguez M. Multipel skleros: sjukdomsmekanismer och strategier för reparation av myelin och axoner. Neurol Clin. 2018;36(1):1-11. doi: 10.1016/j.ncl.2017.08.002.
5. Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA, et al. Defining the clinical course of multiple sclerosis: the 2013 revisions. Neurology. 2014;83(3):278-286. doi: 10.1212/WNL.0000000000000560.
6. Goldenberg MM. Översyn av multipel skleros. P T. 2012;37(3):175-184.
7. Mallucci G, Peruzzotti-Jametti L, Bernstock JD, Pluchino S. The role of immune cells, glia and neurons in white and grey matter pathology in multiple sclerosis. Prog Neurobiol. 2015;127-128:1-22. doi: 10.1016/j.pneurobio.2015.02.003.
8. Garg N, Smith TW. En uppdatering om immunpatogenes, diagnos och behandling av multipel skleros. Brain Behav. 2015;5(9):e00362. doi: 10.1002/brb3.362.
9. Popescu BF, Pirko I, Lucchinetti CF. Patologi vid multipel skleros: var står vi? Continuum (Minneap Minn). 2013;19(4 Multiple Sclerosis):901-921. doi: 10.1212/01.CON.0000433291.23091.65.
10. Negron A, Robinson RR, Stuve O, Forsthuber TG. B-cellernas roll vid multipel skleros: nuvarande och framtida terapier. Cellular Immunology . doi: 10.1016/j.cellimm.2018.10.006.
11. Michel L, Touil H, Pikor NB, Gommerman JL, Prat A, Bar-Or A. B cells in the multiple sclerosis central nervous system: trafficking and contribution to CNS-compartmentalized inflammation. Front Immunol. 2015;6:636. doi: 10.3389/fimmu.2015.00636.
12. Vogel DY, Vereyken EJ, Glim JE, et al. Makrofager i inflammatoriska multipelskleroslesioner har en intermediär aktiveringsstatus. J Neuroinflammation. 2013;10:35. doi: 10.1186/1742-2094-10-35.
13. Calabrese M, Favaretto A, Martini V, Gallo P. Grey matter lesions in MS: from histology to clinical implications. Prion. 2013;7(1):20-27. doi:10.4161/pri.22580.
14. Geurts JJ, Barkhof F. Grey matter pathology in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2008;7(9):841-851. doi: 10.1016/S1474-4422(08)70191-1.
15. Crespy L, Zaaraoui W, Lemaire M, et al. Prevalence of grey matter pathology inearly multiple sclerosis assessed by magnetization transfer ratio imaging. PLoS One. 2011;6(9):e24969. doi: 10.1371/journal.pone.0024969.
16. Dalton CM, Chard DT, Davies GR, et al. Tidig utveckling av multipel skleros är förknippad med progressiv atrofi av den grå substansen hos patienter med kliniskt isolerade syndrom. Hjärnan. 2004;127(pt 5):1101-1107.
17. Kutzelnigg A, Lucchinetti CF, Stadelmann C, et al. Cortical demyelination and diffuse white matter injury in multiple sclerosis. Brain. 2005;128(pt 11):2705-2712.
18. Klaver R, De Vries HE, Schenk GJ, Geurts JJ. Skador i grå substans vid multipel skleros: ett patologiskt perspektiv. Prion. 2013;7(1):66-75. doi: 10.4161/pri.23499.
19. Chard D, Miller D. Grey matter pathology in clinically early multiple sclerosis: evidence from magnetic resonance imaging. J Neurol Sci. 2009;282(1-2):5-11. doi: 10.1016/j.jns.2009.01.012.
20. Tiberio M, Chard DT, Altmann DR, et al. Förändringar i volymen av grå och vit substans i tidig RRMS: en tvåårig longitudinell studie. Neurology. 2005;64(6):1001-1007.
21. Calabrese M, Filippi M, Rovaris M, et al. Evidence for relative cortical sparing in benign multiple sclerosis: a longitudinal magnetic resonance imaging study. Mult Scler. 2009;15(1):36-41. doi: 10.1177/1352458508096686.
22. Bö L, Geurts JJ, van der Valk P, Polman C, Barkhof F. Lack of correlation between cortical demyelination and white matter pathologic changes in multiple sclerosis. Arch Neurol. 2007;64(1):76-80. doi: 10.1001/archneur.64.1.76.
23. Sanfilipo MP, Benedict RH, Sharma J, Weinstock-Guttman B, Bakshi R. The relationship between whole brain volume and disability in multiple sclerosis: a comparison of normalized gray vs. white matter with misclassification correction. Neuroimage. 2005;26(4):1068-1077. doi: 10.1016/j.neuroimage.2005.03.008.
24. Mollison D, Sellar R, Bastin M, et al. Den klinisk-radiologiska paradoxen av kognitiv funktion och MRI-belastning av lesioner i den vita substansen hos personer med multipel skleros: en systematisk genomgång och metaanalys. PLoS One. 2017;12(5):e0177727. doi: 10.1371/journal.pone.0177727.
25. Calabrese M, Rocca MA, Atzori M, et al. A 3-year magnetic resonance imaging study of cortical lesions in relapse-onset multiple sclerosis. Ann Neurol. 2010;67(3):376-383. doi: 10.1002/ana.21906.
26. Roosendaal SD, Moraal B, Pouwels PJ, et al. Ackumulering av kortikala lesioner vid MS: samband med kognitiv försämring. Mult Scler. 2009;15(6):708-14. doi: 10.1177/1352458509102907.
27. Mike A, Glanz BI, Hildenbrand P, et al. Identifiering och klinisk påverkan av kortikala lesioner vid multipel skleros enligt bedömning av rutinmässig 3T MR-avbildning. AJNR Am J Neuroradiol. 2011;32(3):515-521. doi: 10.3174/ajnr.A2340.
28. Nelson F, Datta S, Garcia N, et al. Intrakortikala lesioner med hjälp av 3T magnetisk resonanstomografi och korrelation med kognitiv försämring vid multipel skleros. Mult Scler. 2011;17(9):1122-1129. doi: 10.1177/1352458511405561.
29. Vercellino M, Masera S, Lorenzatti M, et al. Demyelinisering, inflammation och neurodegeneration i multipel skleros djup grå substans. J Neuropathol Exp Neurol. 2009;68(5):489-502. doi: 10.1097/NEN.0b013e3181a19a5a.
30. Fisniku LK, Chard DT, Jackson JS, et al. Grå substansatrofi är relaterad till långvarigt funktionshinder vid multipel skleros. Ann Neurol. 2008;64(3):247-254. doi: 10.1002/ana.21423.
31. Tedeschi G, Lavorgna L, Russo P, et al. Brain atrophy and lesion load in a large population of patients with multiple sclerosis. Neurology. 2005;65(2):280-285.
32. Amato MP, Bartolozzi ML, Zipoli V, et al. Neocortical volume decrease in relapsing-remitting MS patients with mild cognitive impairment. Neurology. 2004;63(1):89-93.
33. Benedict RH, Ramasamy D, Munschauer F, Weinstock-Guttman B, Zivadinov R. Memory impairment in multiple sclerosis: correlation with deep grey matter and mesial temporal atrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009;80(2):201-206. doi: 10.1136/jnnp.2008.148403.
34. Fisher E, Lee JC, Nakamura K, Rudick RA. Grå substansatrofi vid multipel skleros: en longitudinell studie. Ann Neurol. 2008;64(3):255-265. doi: 10.1002/ana.21436.
35. Eshaghi A, Prados F, Brownlee WJ, et al; MAGNIMS study group. Förlust av djup grå substansvolym driver försämring av funktionshinder vid multipel skleros. Ann Neurol. 2018;83(2):210-222. doi: 10.1002/ana.25145.
36. Batista S, Zivadinov R, Hoogs M, et al. Basal ganglia, thalamus and neocortical atrophy predicting slowed cognitive processing in multiple sclerosis. J Neurol. 2012;259(1):139-146. doi: 10.1007/s00415-011-6147-1.
37. Azevedo CJ, Cen SY, Khadka S, et al. Thalamic atrophy in multiple sclerosis: a magnetic resonance imaging marker of neurodegeneration throughout disease. Ann Neurol. 2018;83(2):223-234. doi: 10.1002/ana.25150.
38. Schlaeger R, Papinutto N, Panara V, et al. Spinal cord grey matter atrophy correlates with multiple sclerosis disability. Ann Neurol. 2014;76(4):568-580. doi: 10.1002/ana.24241.
39. Jacobsen CO, Farbu E. MRI evaluation of grey matter atrophy and disease course in multiple sclerosis: an overview of current knowledge. Acta Neurol Scand Suppl. 2014;(198):32-36. doi: 10.1111/ane.12234.
40. MRI-protokoll. Webbplats för Consortium of Multiple Sclerosis Centers. mscare.org/MRI. Tillgänglig 26 februari 2019.
41. Giorgio A, De Stefano N. Effektiv användning av MRT vid diagnos och behandling av multipel skleros. Neurol Clin. 2018;36(1):27-34. doi: 10.1016/j.ncl.2017.08.013.
42. Moccia M, Quarantelli M, Lanzillo R, et al. Förhållandet mellan grå och vit substans vid diagnos och risken för 10-årig multipel sklerosutveckling. Eur J Neurol. 2017;24(1):195-204. doi:10.1111/ene.13183.
43. Rudick RA, Lee J-C, Nakamura K, Fisher E. Gray matter atrophy correlates with MS disability progression measured with MSFC but not EDSS. J Neurol Sci. 2009;282(1-2):106-111. doi: 10.1016/j.jns.2008.11.018
44. Giovannoni G, Butzkueven H, Dhib-Jalbut S, et al. Brain health: time matters in multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord. 2016;9(suppl 1):S5-S48. doi: 10.1016/j.msard.2016.07.003.
45. De Stefano N, Airas L, Grigoriadis N, et al. Klinisk relevans av mått på hjärnvolym vid multipel skleros. CNS Drugs. 2014;28(2):147-156. doi: 10.1007/s40263-014-0140-z.
46. Stern Y. Kognitiv reserv. Neuropsychologia. 2009;47(10):2015-2028. doi: 10.1016/j.neuropsychologia.2009.03.004.
47. Modica CM, Bergsland N, Dwyer MG, et al. Cognitive reserve moderates the impact of subcortical gray matter atrophy on neuropsychological status in multiple sclerosis. Mult Scler. 2016;22(1):36-42. doi: 10.1177/1352458515579443.