Patogenes
Etiologin och patofysiologin för CP/CPPS är fortfarande ett mysterium, även om centrala neurologiska mekanismer förmodligen spelar en roll. Patienter med PPS visar inga tecken på infektion; de har ingen uretrit, urogenital cancer, uretral striktur eller neurologisk sjukdom som involverar blåsan, och de uppvisar ingen uppenbar sjukdom i njurkanalen . Den exakta etiologin för CP/ CPPS är därför okänd. Den viktigaste faktorn som fortsätter att utvärderas hos patienter med CP/CPPS är huruvida infektion och inflammation är ansvariga för de kliniska symptomen hos dessa patienter. Svårigheten att fastställa etiologiska mekanismer och få effektiva terapier beror troligen på heterogeniteten hos de faktorer som bidrar till CP/CPPS. Trots denna komplexitet är de flesta experter överens om att smärta är det definierande kännetecknet för tillståndet.
Det ursprungliga begreppet infektion och inflammation uppstod när True et al , analyserade resultatet av prostata histopatologi i 368 biopsier från 97 patienter med CP/CPPS. Hos dessa patienter upptäcktes prostatainflammation hos endast 33 % av patienterna, varav 29 % med milda (mindre än 10 leukocyter per 1 mm. fält) och 4 % med måttliga (mellan 10 och 200) eller svåra (mer än 200) infiltrat. Av de 3 patienterna med måttlig inflammation hade 1 körtelformig, 1 periglandulär och 3 multifokal eller diffus fördelning av leukocyter i interstitium. Även om 33 % av patienterna hade inflammation på prostatabiopsier, hade endast 5 % av 97 patienter måttlig till svår inflammation. Denna studie ifrågasatte inflammationens betydelse och roll i patogenesen för CP/CPPS. Trots detta fortsätter CP/CPPS att diagnostiseras på grundval av symtom. Den diagnostiseras utifrån en historia av ihållande smärta i urin- och könsorganen och frånvaro av andra patologier i de nedre urinvägarna. Sjukdomens svårighetsgrad, dess utveckling och behandlingssvar kan endast bedömas med hjälp av ett validerat instrument för symtombedömning.
Patienter med CP/CPPS diagnostiseras traditionellt med hjälp av det gyllene fyrglasstestet för bakteriell lokalisering . Eftersom detta test är besvärligt att utföra kan den diagnostiska effektiviteten dock ökas på ett kostnadseffektivt sätt genom ett enkelt screeningförfarande, dvs. testet med två glas, eller genom ett test före och efter massage (PPMT), där PPMT kan ange den korrekta diagnosen hos >96 % av patienterna . Dessa tester använder begreppet vita blodkroppar (WBC) som en markör för inflammation. Vita blodkroppar kan hittas i spermaplasma och prostatavätska hos asymptomatiska patienter och hos patienter med bäckensmärta .
Schaeffer et al , undersökte om leukocyter och bakterier korrelerar med symtomens svårighetsgrad hos män med kronisk prostatit/kroniskt bäckensmärtsyndrom. I denna banbrytande publikation klassificerades 488 män enligt CP/CPPS-kriterierna NIH-kriterierna. Deltagarna klassificerades i kategori IIIa baserat på WBC-antal på 5 eller fler, eller 10 eller fler (5+, 10+) i det uttryckta prostatautsöndringen, eller 1+ eller 5+ antingen i den postuttryckta prostatautsöndringen urin (voided urine 3) eller sperma. Uropatogener klassificerades som lokaliserande om de angivna bakteriearterna saknades i urinen 1 och urinen 2 men förekom i det uttryckta prostatasekretet, i urinen 3 eller i sperman, eller förekom i det uttryckta prostatasekretet, i urinen 3 eller i sperman i 2 logkoncentrationer högre än i urinen 1 eller 2. Sambanden mellan symtom och inflammation och infektion undersöktes med hjälp av generaliserade Mantel-Haenszel-metoder. Av alla deltagare hade 50 % uretrala leukocyter och av 397 med prover med uttryckt prostatautsöndring hade 194 (49 %) och 122 (31 %) 5+ eller 10+ WBC i uttryckt prostatautsöndring, respektive. Prevalensen av kategori IIIa varierade från 90 % till 54 %, beroende på den sammansatta uppsättningen av skärningspunkter. Inget av indexmåtten var statistiskt annorlunda (p >0,10) för utvalda leukocytosundergrupper. Baserat på prostatakulturer och spermakulturer hade 37 av 488 män (8 %) minst 1 lokaliserande uropatogen. Inget av indexmåtten var statistiskt annorlunda (p >0,10) för utvalda bakteriekulturundergrupper. Författarna drog därför slutsatsen att män med kronisk prostatit rutinmässigt får antiinflammatorisk och antimikrobiell behandling trots leukocyter och bakterieantal som inte korrelerar med symtomens svårighetsgrad. Dessa resultat tyder på att andra faktorer än leukocyter och bakterier också bidrar till symtom i samband med kroniskt bäckensmärtessyndrom.
Baserat på aktuella studier antas initiatorn för den inflammatoriska processen vid CP/CPPS inom prostatan vara en lokal infektion, kemisk irritation, dysfunktionell urtagning, intraduktal reflux, neuromuskulära störningar eller en immunologisk process. Oavsett den utlösande faktorn orsakar den resulterande inflammatoriska processen ett vävnadsödem och ett ökat intraprostatatryck som leder till lokal hypoxi och varierande mediatorinducerad vävnadsskada. Detta leder till förändrad neurotransmission i sensoriska nervfibrer och därmed till smärta och andra symtom som är förknippade med tillståndet . Vi presenterar nu varje etiologi som är förknippad med CP/CPS.
De vanliga etiologierna som är förknippade med CP/CPS inkluderar
-
4A. Infection
-
4B. Inflammation och autoimmunitet
-
4C. Neurological
-
4E. Psychological
-
4F. Ytterligare tillstånd
4A. Infektion
En akut episod av prostatit och återkommande episoder av kronisk prostatit kan orsakas av organismer som vanligtvis är ansvariga för urinvägsinfektioner (UTI). Majoriteten av de organismer som isoleras inom båda patientgrupperna inkluderar Escherichia coli i samhället. Dessutom är Pseudomonas och Streptococcus faecalis bakterier som är ansvariga för både akut och kronisk prostatit. Symtomen vid CP/CPPS är identiska med symtomen vid prostatainfektion. Pontari et al , genomförde ett frågeformulär för att utvärdera de demografiska, beteendemässiga, kliniska och medicinska egenskaperna hos män med kronisk prostatit/kroniskt bäckensmärtessyndrom (CP/CPPS) och asymtomatiska kontroller. I sin studie analyserade de resultatet av 463 män med CP/CPPS och 121 asymtomatiska åldersmatchade kontroller. Intressant nog rapporterade män med CP/CPPS jämfört med kontrollerna en betydligt högre livstidsprevalens av ospecifik uretrit (12 % vs 4 %, P = 0,008), kardiovaskulär sjukdom (11 % vs 2 %, P = 0,008), hjärt- och kärlsjukdomar (11 % vs 2 %, P = 0,008).004), neurologisk sjukdom (41 % vs 14 %, P < 0,001), psykiatriska tillstånd (29 % vs 11 %, P < 0,001) och hematopoietiska, lymfatiska eller infektiösa sjukdomar (41 % vs 20 %, P < 0,001). Resultatet av denna publikation tyder alltså på att en rad självrapporterade medicinska tillstånd är förknippade med CP/CPPS med en högre andel som rapporterar en historia av ospecifik ureterit orsakad på grund av gonorré-, trichomonal- och henitala herpetiska infektioner. Det föreslogs också att sällsynta episoder av återkommande cystit hos unga män orsakas av sekundära infektioner i prostatagångarna.
En viktig faktor som är förknippad med återkommande infektioner vid CP är uppåtgående urinrörsinfektion och återflöde av urin till ejakulations- och prostatagångarna . Bakterier kan isoleras företrädesvis från ett uttryckt prostatasekret (EPS) eller ett urinprov efter prostatamassage snarare än från urinprovet i mitten av urinströmmen (MSU) eller kan påvisas på prostatabiopsiprovet . Begreppet intraprostatisk reflux påvisades av Kirby et al . I denna publikation injicerade författarna kolpartiklar i urinblåsan hos män som skulle genomgå en transuretral resektion av prostata (TURP). Vid histologisk analys av det resecerade TURP-provet kunde kolpartiklar påvisas, vilket tydde på intraprostatisk reflux.
Blacklock et al , noterade att vissa patienter med CP/CPPS hade vissa patogener identifierade i vaginala kulturer från sina sexpartners. Magri et al , utvärderade 55 symtomatiska patienter med CP / CPPS de utsattes för segmenterade tester för att lokalisera Chlamydia trachomatis i urin från första urinen (VB1), prostatasekret (EPS), urinen efter massage (VB3) eller spermaprover. Patienterna delades in i tre behandlingsgrupper: Gruppen med ”uretral involvering” (VB1 positiv, EPS/VB3/Semen negativ) behandlades med 500 mg dag(-1) azitromycin i tre dagar. ’Prostatit’-gruppen (VB1 negativ, EPS/VB3/semen positiv) med 4-veckors levofloxacin-azitromycin-kombination. En tredje grupp, ”Urethral- och prostatagruppen” (VB1, EPS/VB3/semen positiv) fick båda behandlingarna i tur och ordning. Hos patienter med prosatit åtföljdes eradikering av Chlamydia trachomatis av en markant, ihållande symtomförbättring och av en signifikant minskning av serumnivåerna av prostataspecifikt antigen (PSA). Jämfört med U+P-patienter, som genomgick snabb regression av symtom relaterade till smärtsam miktion efter kortvarig azitromycin, visade U+P-patienter symtom- och patogenpersistens i VB3/EPS/semen och krävde ytterligare behandling med 4-veckors levofloxacin-azitromycin för att uppnå patogenutrotning, symtomregression och sänkning av PSA-värdet. Resultaten från denna publikation stöder en orsakande roll för Chlamydia trachomatis i CP / CPPS.
Mardh et al , utvärderade Chlamydia trachomatis roll i icke-akut prostatit undersöktes med kulturella och serologiska tekniker i en studie av 53 vuxna män. C. trachomatis isolerades från urinröret hos endast en av de 53 patienterna och från inget av de 28 prostatavätskeproverna från samma patienter. Med hjälp av ett modifierat mikroimmunofluorescensprov påvisades IgG-antikroppar mot klamydia i serum med en titer på 1/64 eller högre, eller IgM-antikroppar med en titer på 1/8 eller högre, eller båda hos sex av patienterna, vilket tyder på att det rörde sig om en nyligen inträffad eller pågående klamydiainfektion, medan IgG- eller IgA-antikroppar med en titer på 1/8 eller högre påvisades i prostatavätskeproverna från två av de 28 undersökta männen. Hos de sju patienterna med tecken på klamydiainfektion, liksom hos ytterligare 13 av de 53 studerade patienterna, tydde symtomen snarare på icke-gonokockuretrit (NGU) än prostatit. I den här studien tycks alltså C. trachomatis spela en mindre etiologisk roll, om någon, i CP/CPS.
Baserat på aktuell litteratur och bevis, fortsätter det att finnas inkonsekvenser i svaret på antibakteriell behandling och oförmågan att konsekvent isolera några patogena organismer i de lämpliga proverna hos patienter med CP/CPS.
4B. Inflammation och autoimmunitet
Både akut och kronisk inflammation anses nu vara förknippad med CP / CPPS. Inflammationens kärna ligger i förekomsten av både pro- och antiinflammatoriska cytokiner som finns i prostatan jämfört med normala asymtomatiska patienter. De viktigaste cytokinerna i samband med CP/CPS är interleukin 8, interleukin 10 och tumörnekrosfaktor alfa (TNF-α).
Koncentrationen av citronsyra är en viktig parameter för prostatakörtelns funktion. Betydande mängder citronsyra produceras och lagras i körteln. En minskning av koncentrationen observeras vid inflammation eller cancer i prostatakörteln . Förutom citronsyra finns det nu ett nytt intresse för utvärdering av polymorfonukleära (PMN) leukocyter och PMN-elastasnivåer hos patienter med PC / CPPS. Zdrodowska-Stefanow et al , utvärderade PMN-leukocyter, PMN-elastas och citronsyrakoncentrationer hos patienter med kronisk prostatit oavsett etiologi och i en parallellgrupp med C trachomatis-infektion. I denna artikel utvärderades analysen av uttryckta prostatasekret (EPC) från 46 patienter med kronisk prostatit med avseende på leukocytantal, PMN-elastas (ELISA) och citronsyrakoncentrationer. Alla patienter har en ytterligare analys för C. trachomatis-infektion (ligasekedjereaktion). Analysen bekräftade ett ökat antal PMN-celler (≥10 per högkraftigt fält) hos 73,9 % av patienterna och en ökad PMN-elastaskoncentration (<250 ng/ml) hos 78,3 %. Hos 44,4 % av patienterna indikerade elastaskoncentrationen måttlig (250-1000 ng/ml) och hos 55,6 % akut infektion (≥1000 ng/ml). Minskad citronsyrakoncentration (<18,12 mg/ml) i EPS hittades hos 65,2 % av männen. C. trachomatis prostatainfektion upptäcktes hos 17,4 % av patienterna och alla dessa män hade högre inflammationsparametrar och lägre citronsyrakoncentrationer. Författarna drog slutsatsen att CP /CPSS i samband med C. trachomatis-infektion åtföljdes av en ökning av inflammationsmarkörer och en minskning av citronsyrakoncentrationen.
Autoimmunitet kännetecknas av att immunförsvaret känner igen sig självt med den resulterande immunreaktionen som förstör eller skadar normala celler och vävnader. T-lymfocyter är huvudsakligen ansvariga för immunsystemets erkännande av antigener. CD4 T-celler känner igen bearbetade peptidantigener i förening med MHC-klass II-molekylen och spelar en viktig roll för CD8 T-cellers effektorfunktion och B-cellsaktivering. I tidigare arbete har vi visat att lösliga komponenter i normal sperma kan kännas igen av CD4 T-lymfocyter hos män med CP/CPPS . Det nuvarande konceptet för autoimmunitet känns bäst igen hos patienter med icke-specifik granulomatös prostatit (NSGP). Inom denna patientgrupp är det HLA klass II allelen DRB1*1501 hos kaukasiska män är associerad med CP/CPPS .
I en banbrytande artikel som utvärderar kopplingen mellan autoimmunitet och CP / CPPS, Kouiavskaia et al , syftade till att utvärdera om T-celler från en grupp män med CP / CPPS skulle känna igen peptider som härstammar från de normala självprostataproteinerna prostata-specifikt antigen (PSA) och prostata surt fosfatas (PAP). Författarna använde renade CD4 T-celler från det perifera blodet från 31 patienter med CP/CPPS och från buffy coat-preparatet från 27 normala manliga blodgivare som stimulerades i vitrow med en panel av immunogena peptider från PSA och PAP och testades för reaktivitet med peptiderna genom IFN-γ ELISPOT-analys. Uppgifterna från denna studie tyder på att peptider som PAP133-152, PAP173-192, PSA171-190 och PSA221-240 representerar promiskuösa epitoper som kan presenteras av olika HLA-DR-alleler. Peptidernas höga grad av promiskuitet stöddes av resultaten av både analysen av MHC-klass II-allelexpressionen hos de individer som reagerade på peptiderna i IFN-γ ELISPOT-analysen och analysen av peptidernas direkta bindning till MHC-klass II-molekyler. In vitro-funktionella tester visade att autoreaktiva T-celler som är specifika för peptiderna finns och kan aktiveras hos patienter med CP/CPPS och normala manliga blodgivare, identifierade PAP som ett möjligt målprotein för autoimmun reaktivitet hos patienter med CP/CPPS och visade att autoimmuna reaktioner mot den immunodominanta peptiden PAP173-192 kan vara inblandade i sjukdomsutvecklingen. Uppgifterna stödde autoimmunitet som en potentiell etiologi för CP/CPPS hos vissa patienter och tyder på att immunosuppressiva terapier logiskt sett skulle kunna testas för behandling av denna komplexa och frustrerande sjukdom. Författarna fann att peptiden PAP173-192 oftare erkändes av CD4 T-celler från patienter med CP/CPPS jämfört med friska donatorer. Peptidreaktivitet observerades oftare i fallen jämfört med normala manliga blodgivare för någon PSA-peptid eller någon av de testade peptiderna. Denna studie visade en stark koppling mellan autoimmunitet och CP/CPPS genom att CD4 T-celler från patienter med CP/CPPS hade en högre frekvens av igenkänning av de egna prostataproteinerna PAP och PSA jämfört med normala manliga blodgivare.
4C. Neurologiskt
CP/CPPS är förknippat med att patienten utvecklar smärta och detta tyder på en möjlig neurologisk koppling till diagnosen. Den smärta som dessa patienter upplever kan vara en kombination av antingen lokal smärta i bäckenet eller mer central smärta. En ytterligare hypotes i utvecklingen av CP/CPPS är därför att det finns en dysfunktion i nervsystemet som ger upphov till patienternas symtom. Trots att det finns en stark neurologisk koppling är det få av de medel som har studerats i kliniska prövningar som är direkt inriktade på smärtvägar, särskilt de i det centrala nervsystemet (CNS). Nya djurmodellstudier av retrograd märkning av prostata och bäckenbotten visar att det finns dubbelmärkta celler i dorsalrotsganglionerna i lumbala och sakralmärgen. Patienter med CPPS anses ha en förändrad känsla av perineum jämfört med kontrollpatienter utan CP/CPPS. Mekanismen för denna ”förändrade” innervering är dåligt förstådd och tros vara relaterad till reflexsympatisk dystrofi i perineum och bäckenbotten .
4E. Psykologisk
Psykologisk stress är också ofta förknippad med förvärrade symtom i samband med CP/CPPS. De första bevisen för en stark psykologisk koppling fanns efter att Wallner et al , samlade in data från 703 män som deltog i Flint Men’s Health Study, en befolkningsbaserad hälsostudie av afroamerikanska män. Deltagarna intervjuades om sin sjukdomshistoria och livsstilsfaktorer, t.ex. fysisk aktivitet. De svarade också på frågor om stress och känslomässig hälsa. I den här studien var dålig känslomässig hälsa, höga stressnivåer (enligt studiedeltagarnas uppfattning) och brist på socialt stöd förknippade med en historia av CP. Resultaten överensstämde med en tidigare studie av Collins et al , som också återigen bekräftade att patienter med svår stress på jobbet eller i hemmet hade 1,2 respektive 1,5 gånger högre sannolikhet att rapportera CP än de vars liv var relativt stressfritt.
Ullrich et al , associerade stress till att vara en viktig faktor som är ansvarig för utvecklingen av CP/CPPS. I denna studie intervjuades 200 män per telefon om stressnivån och graden av smärtintensitet en månad efter att männen fått diagnosen CP och sedan igen tre, sex och tolv månader senare. I denna publikation drogs slutsatsen att de män som upplevde mer stress under sex månader efter diagnosen hade mer smärta efter ett år än de män som upplevde mindre stress. Trots studiens begränsningar, såsom avsaknaden av hälsodata om deltagarna före diagnosen, drog publikationen slutsatsen att behandlingen hos patienter med CP/CPPS bör inkludera stresshanteringstekniker.
4F. Ytterligare hälsotillstånd
Tillkommande hälsotillstånd som förknippas med CP / CPPS är bland annat – Irritabelt tarmsyndrom, fibromyalgi och kroniskt trötthetssyndrom.