I februari 2006 besökte 33-åriga Mary Krohn i Hartford, Wis, sin läkare för vad hon trodde var en bihåleinflammation. Trots att hon återvände till kliniken och tog två olika typer av antibiotika förvärrades hennes symtom under de följande fyra dagarna, vilket fick henne att återvända för blodprov, som visade att hon hade leukemi.
”Jag hade ingen aning om vad leukemi var”, säger Krohn. ”Jag tror att det tog en hel vecka innan jag insåg att det kunde döda mig.”
Inom ett dygn efter diagnosen hade Krohns läkare utfört en benmärgsbiopsi som bekräftade att hon hade akut myeloisk leukemi, och inom mindre än fem månader fick hon en hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) med hjälp av donatorceller från sin syster, som var en bra match.
HSCT avser processen att till en sjuk person infundera hematopoetiska stamceller (HSC), specialiserade ”moder”-celler som kan utvecklas till röda och vita blodkroppar, trombocyter och andra blodbildande stamceller, vilket i huvudsak skapar nya friska celler som ersätter onormala celler.
Och även om HSCT kan användas för att behandla en rad olika icke-maligna sjukdomar används det oftare för att behandla flera cancerformer i blodet och benmärgen, t.ex. akut myeloisk leukemi, akut lymfatisk leukemi, kronisk myeloisk leukemi, non-Hodgkin lymfom, Hodgkin lymfom och multipelt myelom.
HSCT:s ursprung kan spåras till 1950-talet, då Edward Donnall Thomas, MD, och hans kollegor genomförde den första framgångsrika transplantationen hos två leukemipatienter som fick HSC:er från sina enäggstvillingars benmärg. Även om deras remissioner var kortvariga (ungefär två till tre månader) fick detta arbete långvariga effekter och ledde till att Thomas fick Nobelpriset i medicin 1990. (Thomas, som är känd som ”benmärgstransplantationens fader”, avled i oktober vid 92 års ålder.)
Sedan dess har forskarna upptäckt att ett litet antal HSC-vävnader färdas till blodomloppet och kan tas från det perifera (cirkulerande) blodet eller från blod som hämtas från en nyfödds navelsträng och placenta. Detta mindre invasiva förfarande förenklade insamlingsprocessen och förändrade fältet, vilket dramatiskt ökade antalet donatorer världen över.
För perifer blodstamcellstransplantation krävs dock fortfarande stimulering av donatorns benmärg med stamcellsfaktorer som ges intravenöst, och sedan flera dagar senare en tre till fyra timmar lång session där blodet cirkuleras genom en feresemaskin som väljer ut stamceller som sedan samlas in och fryses tills de är redo för infusion.
Innan HSCT utförs får patienterna höga doser kemoterapi och/eller strålning för att förstöra celler som delar sig snabbt, vilket kan omfatta både cancerceller och friska benmärgsceller. När cellerna har förstörts får patienten en infusion av tidigare insamlade friska HSC. Dessa celler färdas till benmärgen, där de inom cirka två till tre veckor producerar friska, cancerfria blodkroppar som i slutändan återförs till blodet och hjälper till att återupprätta immunförsvaret.
Källan till HSC:er kan vara antingen patienten själv (så kallad autolog transplantation) eller en donator (så kallad allogen transplantation). Patienter som tillhandahåller sina egna HSC:er får dem avlägsnade från benmärgen eller blodomloppet före kemoterapi eller strålning, och cellerna fryses ner för senare användning. I andra fall kommer HSC:erna från en donator, som kan vara en enäggstvilling, en annan nära släkting (ofta ett syskon), en obesläktad person eller till och med ffrån ett obesläktat nyfött barn.
Den viktigaste faktorn när det gäller donatorstamceller är att den grupp gener som är relaterade till donatorns immunförsvar måste matcha de gener som finns i patientens immunförsvar. Om de inte stämmer tillräckligt väl överens kan patientens immunsystem stöta bort de nykomlingar (donatorcellerna) eller, ännu värre, donatorcellerna kan inleda en fullskalig attack mot patientens kropp.
Liktiga tvillingar är en exakt matchning, och syskon har större sannolikhet att matcha patienten än den allmänna befolkningen, men det är möjligt att även obesläktade personer matchar tillräckligt nära, vilket har gett upphov till benmärgsregister, t.ex. Be The Match-registret som drivs av National Marrow Donor Program, som försöker identifiera matchningar för patienter bland en stor samling obesläktade donatorer. Å andra sidan kan donatorcellerna också sätta igång en immunattack mot kvarvarande maligna celler, en term som kallas ”graft versus leukemi-effekt”, och kan leda till färre återfall jämfört med en autolog transplantation.
Forskning som publicerades i augusti i Bone Marrow Transplantation visar att ras och etnicitet har en direkt inverkan på hur framgångsrik transplantationen är. Registret har uppnått en 90-procentig andel för någon grad av matchning för kaukasier, 70 procent för latinamerikaner och asiater och 60 procent för personer av afrikansk härkomst.
En matchning som gjordes genom registret 2007 gällde Krohn, som fick reda på att hennes cancer hade fortskridit ett år efter att hon fått sin första transplantation. Trots att hon behövde en ny transplantation så snart var hon fast beslutsam och sa: ”Jag skulle göra vad som helst för att besegra detta”. Lyckligtvis fick hon fyra månader senare sin andra transplantation från en donator i Tyskland. Nästan fem år efter transplantationen är hennes leukemi fortfarande i remission och hon kunde nyligen uttrycka sin tacksamhet till honom när han besökte henne i USA.
”Jag bara stirrade på honom och tänkte att om han inte levde skulle jag inte heller leva”, säger Krohn. De två blev snabba vänner under hans fyra dagar långa besök och planerar att träffas igen när hon och hennes man besöker honom i Tyskland nästa år.
En av de faktorer som avgör vilken typ av transplantation som är mest fördelaktig för en patient är en av de viktigaste cancertypen. De flesta autologa transplantationer utförs på patienter med multipelt myelom och lymfom, medan de flesta allogena transplantationer utförs på patienter med myelodysplastiska syndrom och leukemi eller refraktärt lymfom. Philip Bierman, MD, professor i internmedicin vid University of Nebraska Medical Center, säger dock att vissa patienter, särskilt de med non-Hodgkin lymfom, har en sjukdom som lämpar sig för båda typerna av transplantation.
Transplantationsöverlevnaden varierar dramatiskt beroende på patientens ålder, sjukdomstyp, sjukdomsstadium, typ av transplantation och typ av donatorceller. Patienter med Hodgkinlymfom som är i remission före autolog transplantation har de bästa överlevnadssiffrorna och uppnår cirka 70 procent överlevnad efter sex år. Omvänt har vuxna patienter med avancerad akut lymfatisk leukemi som behandlas med transplantationer med obesläktad donator ungefär 10-20 procent överlevnad sex år efter transplantationen.
Transplantationsöverlevnaden varierar dramatiskt beroende på patientens ålder, sjukdomstyp, sjukdomsstadium, typ av transplantation och typ av donatorceller.
Då mottagare av autologa transplantationer får sina egna celler tillbaka, har de ingen risk för avstötning. Men eftersom deras eget immunförsvar inte har någon aktivitet mot cancern kan eventuella kvarvarande cancerceller i kroppen eller de insamlade stamcellerna leda till återfall. Så var fallet med Penny Lancaster i Neenah, Wis, som fick diagnosen avancerat follikulärt lymfom i juni 2000 vid 48 års ålder. Eftersom follikulärt lymfom är en långsamt växande typ av cancer kunde hon njuta av fyra år av relativt god hälsa, under vilka hon sprang 20 maratonlopp, samtidigt som hon genomgick intermittent kemoterapi, tills hon fick veta att hennes cancer hade förvandlats till en mycket mer aggressiv form av lymfom som skulle kräva en autolog transplantation. Även om ingreppet var framgångsrikt och hon kunde springa ett maraton nio månader efter transplantationen återkom cancern 18 månader senare.
Med allogen transplantation är den största fördelen att donatorns HSC:er är fria från cancer (eftersom de tas från en frisk person) och kanske kan identifiera och angripa eventuella cancerceller som finns kvar i patienten. Bierman påpekar att till skillnad från autolog transplantation ”är detta en behandling som kan vara botande”. När Lancasters läkare rekommenderade att hon skulle få en allogen transplantation efter att hennes cancer återkommit tvekade hon inte och sa: ”Det gav mig hopp om en längre framtid.”
Med stora belöningar följer dock stora risker. Allogen transplantation medför ett antal allvarliga konsekvenser, inklusive risk för dödsfall på grund av komplikationer från själva ingreppet, så det är kanske inte alltid idealiskt för inledande behandling av de flesta sjukdomar. ”Det råder konsensus bland onkologer och transplantationsläkare att om man fördröjer allogen transplantation för vissa sjukdomar, till exempel lymfom, kan man ge patienten en chans att dra nytta av konventionell behandling och åtnjuta en god livskvalitet tills behandlingen inte längre fungerar”, säger Mohamed Sorror, MD, forskare vid Fred Hutchinson Cancer Research Center i Seattle. I andra situationer, t.ex. vissa fall av akut myeloisk eller högrisklymfatisk leukemi, kan det vara den bästa initiala behandlingen, beroende på patientens ålder, hälsa och tillgången till en bra matchning.
Se illustration: Till benet och bortom
Transplantationsrelaterade dödsfall beror främst på antingen transplantat-versus-host-sjukdom (GVHD) eller infektioner. Ibland beror de på organskador från högdos kemoterapi. Vid GVHD känner donatorns HSC (transplantatet) igen patientens vävnader (värden) som ”främmande” och angriper dessa vävnader. GVHD kan ge upphov till ett stort antal komplikationer som påverkar flera olika delar av kroppen, t.ex. mag-tarmkanalen och huden, och vissa av dessa komplikationer kan vara dödliga.Lancaster upplevde endast smärre komplikationer på grund av GVHD – ett kliande utslag och smärtsamma sår i munnen som gjorde det svårt att äta.
Den andra viktiga orsaken till dödsfall som är relaterade till transplantationer – infektion – är mer sannolik att inträffa vid allogena än vid autologa transplantationer, på grund av immunosuppression och risken för GVHD. Under året efter sin andra transplantation drabbades Krohn av flera infektioner, som varje gång ledde till att hon hamnade på sjukhus i flera dagar för att eliminera infektionen från kroppen. Hur gärna hon än ville åka hem från sjukhuset, så överväldigades hon varje gång hon fick beskedet att hon skulle skrivas ut av ångest över att något skulle gå fel hemma. ”Jag visste inte bara att min sjukdom kunde döda mig, utan att komplikationerna till GVHD också kunde göra det”, säger Krohn.
Införandet av minitransplantationen kan vara den största förbättringen inom transplantationsområdet på senare tid, enligt Parameswaran Hari, MD, klinisk chef för programmet för benmärgstransplantationer för vuxna vid Medical College of Wisconsin i Milwaukee. Även om det inte riktigt kan betecknas som nytt – det har använts i kliniska prövningar sedan 1990-talet – ”Minitransplantationer öppnar dörren för nya patienter att erbjudas den potentiellt botande allogena transplantationen med goda chanser till överlevnad”, säger Sorror.
Minitransplantationen fungerar genom att man använder lägre doser av kemoterapi och strålning före den allogena transplantationen, vilket resulterar i en ofullständig förstörelse av benmärgen, men ändå en lämplig undertryckning av patientens immunsystem för att möjliggöra acceptans av de nykomlingar. Detta tillvägagångssätt ökar chansen att cancercellerna kan överleva kemoterapin, men det bevarar också en viss naturlig immunitet i stället för att lämna patienten helt försvarslös. Vid minitransplantation tar donatorns HSC-vävnader över och kan utveckla ett immunsvar mot cancern. Minitransplantationen tolereras vanligtvis bättre av patienterna på grund av de lägre kemoterapidoser som används, vilket gör den till ett gångbart alternativ för äldre patienter och patienter med dålig hälsa som inte skulle förväntas klara av toxiciteten hos konventionell kemoterapi. Dessutom sjunker patientens blodvärden inte lika lågt eftersom vissa stamceller överlever och tillverkar fler blodkroppar.
Men, som man kan förvänta sig, är motprestationen för dessa fördelar den högre risken för återfall i cancer på grund av ofullständig utrotning av cancercellerna. ”De flesta patienter som kommer till oss för att få en minitransplantation har uttömt alla andra behandlingsalternativ för sin cancer”, säger Sorror. Trots att detta är en sista utväg för de flesta patienter har resultaten varit uppmuntrande. Sorror och hans kollegor publicerade nyligen resultaten av ett antal kliniska prövningar med detta tillvägagångssätt och rapporterade att 35 procent av de patienter i de kliniska prövningarna som fick en minitransplantation var överlevare fem år senare.
Patienter som överlever minst fem år efter transplantationen kan räkna med att få många fler år, säger Hari. Även om riskerna för återfall kan avta vid denna tidpunkt riskerar de fortfarande att drabbas av en lång rad sena effekter, varav vissa kan vara livshotande, såsom sekundär cancer och organskador, bland annat på lever, hjärta och lungor. Andra sena effekter, som grå starr, hormonförändringar och infertilitet, påverkar kanske inte livslängden men kan definitivt påverka livskvaliteten.
Lancaster har varit lyckligt lottad i det att hon inte har upplevt några långsiktiga komplikationer till följd av sina transplantationer, bortsett från en gnagande trötthet. Naturligtvis kan detta vara ett relativt begrepp för henne, med tanke på att hon sprang flera halvmaratonlopp efter sin andra transplantation och har tränat för ytterligare ett helt maratonlopp, som hon planerar att springa vid 61 års ålder. Tolv år efter sin cancerdiagnos säger hon: ”Det känns som om jag har åldrats precis som alla andra personer utan cancer.”
De viktigaste målen för transplantationsforskningen är att eliminera dödsfall på grund av återfall i cancer, infektioner och GVHD. För närvarande undersöker man i studier flera metoder som använder transplantation för att bättre bekämpa tumörer. Andra försök görs för att konstruera riktade celler som förhindrar virusinfektioner hos transplantationspatienter. I Tyskland arbetar ett forskarlag med att generera hematopoietiska stamceller i ett laboratorium, vilket skulle eliminera både behovet av att hitta en matchande donator och problemet med GVHD. Även om inget av dessa koncept är ens i närheten av att gynna dagens patienter illustrerar de den potentiella verkligheten för behandling av dessa cancerformer i framtiden.
En studie som publicerades i oktober i The New England Journal of Medicine visade att patienter som hade fått HSC:er hämtade från en obesläktad donators benmärg var betydligt mindre benägna att utveckla kronisk GVHD än om de hade fått stamceller från donatorns perifera blod, vilket fick transplantationsexperter att rekommendera en förändring av praxis att samla in HSC:er främst från blod. Det återstår att se om det mer invasiva förfarandet skulle ha en negativ inverkan på donationerna.
Med transplantationen nu i sitt avlägsna förflutna packade Krohn äntligen upp väskan som stod i hennes sovrum, redo att tas med ett ögonblick i förväg för en sjukhusvistelse över natten. Även om det till en början var obekvämt för henne att känna sig oförberedd på eventuella komplikationer, signalerade det hennes beredskap att hoppas på en framtid utan leukemi.
”Resultatet av min behandling har varit fantastiskt”, säger Krohn.