Under de senaste 15 åren har det blivit uppenbart att östradiol hos män är ansvarigt för ett antal effekter som ursprungligen tillskrivits testosteron. Estradiol har en viktig roll när det gäller att få och bibehålla benmassa, stängning av epifyserna och återkoppling på gonadotropinsekretionen. Detta faktum blev särskilt tydligt hos män med aromatasbrist. Aromatas är det enzym som ansvarar för omvandlingen av androgener till östrogener. Män med östrogenbrist som orsakas av en mutation i CYP19-genen lider av låg benmineraltäthet (BMD) och okondenserade epifyser och har höga gonadotropin- och testosteronnivåer . Östrogenöverskott har i sin tur förknippats med för tidig stängning av epifyserna, gynekomasti och låga gonadotropin- och testosteronnivåer. Att sänka östrogennivåerna hos män har därför framstått som en möjlig behandling av ett antal sjukdomar, däribland pubertas praecox, andropaus (även kallad sen hypogonadism) och gynekomasti. Aromatashämmare har visat sig vara säkra, bekväma och effektiva för behandling av hormonkänslig bröstcancer hos kvinnor, även om användningen av dem är förknippad med en blygsam ökning av benresorptionen . Denna översikt kommer att diskutera de potentiella målen och bevisen för användning av aromatashämmare hos män och lägger till nyare data till texten i en tidigare översikt i detta ämne .
Metabolism av östrogener hos män
Aromatas, även känt som östrogen-syntetas, är det viktigaste enzymet i östrogenbiosyntesen. Enzymet, som är lokaliserat i det endoplasmatiska retikulumet i den östrogenproducerande cellen, kodas av CYP19A1-genen. Denna gen ingår i CYP-genfamiljen och kodar för en klass av enzymer som är aktiva vid hydroxylering av endogena och exogena ämnen. CYP19A1-genen är lokaliserad på kromosom 15 och består av nio exoner; startkoden för översättning finns på exon 2. Transkriptionen av aromatasgenen regleras av flera vävnadsspecifika promotorer. Dessa promotorer påverkas av olika hormoner och tillväxtfaktorer, t.ex. gonadotropiner (gonadal promotor II) och interleukin-6, interleukin-11 och tumörnekrosfaktor-a (adipose/bone promotor I.4; för en översikt se ). Aromatasaktivitet har inte bara påvisats i gonader och placenta utan även i hjärna , fettvävnad , muskler , hår , ben och kärlvävnad .
Estradiol är det mest potenta östrogen som produceras i kroppen. Det syntetiseras från testosteron eller östron via aromatas eller 17β-hydroxysteroiddehydrogenas, respektive. Den totala östradiolproduktionshastigheten hos den mänskliga mannen har uppskattats till 35-45 μg (0,130-0,165 μmol) per dag, varav cirka 20 % produceras direkt av testiklarna . Ungefär 60 % av det cirkulerande östradiolet härrör från direkt sekretion från testiklarna eller från omvandling av androgener från testiklarna. Den återstående delen härrör från perifer omvandling av binjure-androgener . Den genomsnittliga plasmakoncentrationen av östradiol hos män är endast cirka 1/200 av den genomsnittliga plasmakoncentrationen av testosteron och är jämförbar med de östradiolnivåer som finns hos kvinnor i den tidiga follikelfasen av menstruationscykeln.
Fenotyp för aromatasbrist och överskott
Hittills har åtta män med aromatasbrist beskrivits: sju vuxna och en nyfödd . Estradiolnivåerna hos dessa män var extremt låga. Alla vuxna män med aromatasbrist uppvisade en anmärkningsvärt låg benmassa och icke-fusionerade epifyser som ledde till linjär tillväxt i vuxen ålder och en kroppslängd över genomsnittet. Testikelstorleken hos dessa män varierade från mikro- till makroorkism och plasmatestosteronnivåerna varierade ungefär i enlighet med testikelstorleken. Nivåerna av luteiniserande hormon (LH) var antingen normala eller förhöjda. Fyra män var infertila, hos en yngre man var fertiliteten inte beskriven. Två män med aromatasbrist hade en bror som också led av infertilitet trots en normal aromatasgenotyp, vilket tyder på ett orelaterat andra tillstånd. När de behandlades med östradiol stängdes epifyserna, BMD ökade och störningar i lipidprofilen förbättrades hos de flesta av dessa patienter.
Å andra sidan har flera, mestadels familjära fall av aromatasöverskott rapporterats. Den kliniska bilden består av gynekomasti, accelererad tillväxt och för tidig benmognad på grund av överdriven perifer östrogen-syntes. Stratakis et al. beskrev en familj med aromatasöverskottssyndrom där syndromet tycktes orsakas av ett olämpligt högt uttryck av ett alternativt första exon. Shozu et al. beskrev en far och hans son och en obesläktad patient med aromatasöverskott orsakat av en kromosomal rearrangemang, som placerade aromatasgenen intill kryptiska promotorer. Detta resulterade i att en olämplig mängd aromatas uttrycktes i fettvävnad hos de drabbade personerna.
Dessa fallrapporter illustrerar östrogenernas viktiga bidrag till mäns hälsa och identifierar de möjliga indikationerna och riskerna med behandling med aromatashämmare hos män. Aromatashämmare kan användas för att behandla eller förebygga gynekomasti. De kan användas för att öka gonadotropinsekretionen och därmed stimulera Leydig- och Sertoli-cellernas funktion. Aromatashämmare kan användas för att förhindra eller fördröja epifysens stängning och därigenom öka vuxenlängden. Ett stort problem med aromatashämning är den möjliga skadliga effekten på benmineraliseringen.
Aromatashämmare
Aromatashämmare klassificeras som antingen steroida eller icke-steroida, eller som första, andra eller tredje generationen. Steroidala hämmare såsom formestan och exemestan hämmar aromatasaktiviteten genom att efterlikna substratet androstenedion. Icke-steroida enzymhämmare som anastrozol och letrozol hämmar enzymaktiviteten genom att binda till enzymets hemjärn. Aromatashämmare av första generationen, t.ex. aminoglutettimid, är relativt svaga och ospecifika; de kan också blockera andra steroidogena enzymer, vilket gör det nödvändigt med tillägg av binjurebarksteroider. Tredje generationens hämmare som letrozol och anastrozol är potenta och hämmar inte relaterade enzymer. De tolereras väl och bortsett från deras effekter på östrogenmetabolismen verkar användningen av dem inte vara förknippad med några viktiga biverkningar hos postmenopausala kvinnor . Även om aromatashämning av anastrozol och letrozol rapporteras vara nära 100 %, kommer administrering av dessa hämmare till män inte att helt undertrycka plasmaöstradiolnivåerna. Hos män kommer tredje generationens aromatashämmare att minska det genomsnittliga plasmaöstradiol/testosteronförhållandet med 77 % . Detta resultat har förmodligen att göra med de höga plasmakoncentrationerna av testosteron, en viktig prekursor för östradiolsyntesen hos vuxna män. Eftersom aromatashämning är dosberoende har det föreslagits att aromatas är mindre undertryckt i testiklarna jämfört med fett- och muskelvävnad, vilket förklarar den ofullständiga effekten av aromatashämning hos män. Aromatasaktiviteten är hög i testiklarna och molförhållandet mellan testosteron och letrozol är mycket högre i testiklarna jämfört med fett- och muskelvävnad. När testosteron- och östradiolsyntesen i testiklarna undertrycks och testosteron administreras exogent i kombination med letrozol undertrycks dock förhållandet östradiol/testosteron med 81 % , vilket endast skiljer sig marginellt från undertryckandet av detta förhållande hos intakta män efter behandling med letrozol. Detta ofullständiga undertryckande kan betraktas som fördelaktigt eftersom det förhindrar en överdriven minskning av östrogennivåerna hos männen och de eventuella negativa effekter som är förknippade med detta. Hos postmenopausala kvinnor med bröstcancer minskar långtidsanvändning av potenta aromatashämmare de cirkulerande östradiolnivåerna med 88 % och är förknippad med negativa effekter på skelettet . På grund av de mycket högre östrogennivåerna hos behandlade män återstår det att fastställa om detta också gäller för män.
Effekter av aromatashämning på frisättning av luteiniserande hormon och testosteronproduktion
Det är välkänt från experimentella bevis och från kliniska observationer att östradiol har kraftfulla effekter på gonadotropinfrisättning hos män. Modulering av plasmaöstradiolnivåerna inom det manliga fysiologiska intervallet är förknippad med starka effekter på plasmanivåerna av LH genom en effekt på hypofysnivå . En sänkning av östradiolnivåerna genom administrering av en aromatashämmare är förknippad med en ökning av nivåerna av LH, follikelstimulerande hormon (FSH) och testosteron . Aromatashämmare har därför föreslagits som ett verktyg för att öka testosteronnivåerna hos män med låga testosteronnivåer. På grund av deras verkningsmekanism är användningen av aromatashämmare begränsad till män med åtminstone en viss restfunktion av hypotalamo-hypofysen-gonadaxeln. Därför har aromatashämmare testats på äldre män som lider av så kallad sen hypogonadism eller partiell androgenbrist. Åldrandet hos män är förknippat med en gradvis minskning av de totala och fria testosteronnivåerna till följd av kombinerad testikel- och hypotalamisk dysfunktion. Minskningen av testosteronnivåerna har involverats i patogenesen för fysisk skröplighet hos äldre män. Androgenbehandling har därför förespråkats för äldre män med tecken och symtom på androgenbrist och otvetydigt låga plasmatestosteronnivåer .
Aromatashämmare kan vara ett attraktivt alternativ till traditionell testosteronsubstitution hos äldre män eftersom dessa föreningar kan administreras oralt en gång dagligen och kan resultera i fysiologiska 24 h testosteronprofiler. Dessutom är missbruk av aromatashämmare osannolikt eftersom testosteronnivåerna inte kommer att stimuleras till kraftigt suprafysiologiska nivåer. En liten, kontrollerad studie visade att anastrozol i en dos av 1 mg dagligen under 12 veckor leder till en fördubbling av den genomsnittliga biotillgängliga testosteronnivån hos äldre män . En nyare studie visade också en måttlig men signifikant effekt av aromatashämning på östradiol- och testosteronnivåerna hos äldre män . Behandling med atamestan 100 mg en gång dagligen resulterade i en 40-procentig ökning av de totala testosteronnivåerna efter 36 veckor. Inga gynnsamma effekter sågs dock på muskelstyrka, kroppssammansättning eller poäng för livskvalitet. En liknande ökning av testosteronnivåerna i avsaknad av effekter på kroppssammansättning och styrka rapporterades i en studie, där äldre män med gränslöst låga nivåer av serumtestosteron behandlades med anastrozol under 1 år . Det finns ett antal möjliga förklaringar till avsaknaden av en tydlig behandlingseffekt. För det första var antalet studerade personer relativt litet. Dessutom låg de genomsnittliga baslinjestosteronnivåerna i de behandlade grupperna inom, eller endast något under, normalområdet för unga vuxna män och den relativa ökningen av testosteronnivåerna kan ha varit för liten. Det har föreslagits att män med de lägsta basala testosteronnivåerna gynnas mest av testosteronsubstitution . Slutligen kan de minskade nivåerna av östradiol ha påverkat den förväntade ökningen av mager kroppsmassa . Dessa observationer skisserar en allvarlig begränsning av användningen av aromatashämmare hos äldre män; den stimulerande effekten på testosteronnivåerna kan vara för svag, särskilt hos de män med de lägsta basala testosteronnivåerna som potentiellt skulle gynnas mest.
Effekter av aromatashämning hos överviktiga män
Perifer androgenaromatisering förstärks hos personer med ökat kroppsmasseindex . Massivt överviktiga män uppvisar markant ökade plasmaöstradiolkoncentrationer och låga testosteronkoncentrationer . I tre små studier har letrozol eller testolakton administrerats till morbidt överviktiga män för att förbättra deras testosteronnivåer . Behandlingen resulterade i en normalisering av testosteronnivåerna hos alla försökspersoner, med en samtidig undertryckning av de ursprungligen förhöjda nivåerna av östradiol. Denna normalisering av förhållandet östradiol/testosteron kan vara till fördel, på grund av testosterons undertryckande effekter på uttrycket av östrogenreceptorn β, som i sig, i närvaro av höga nivåer av östradiol, kan undertrycka uttrycket av GLUT-4, vilket leder till insulinokänslighet . I en fallstudie beskrivs en sjukligt överviktig infertil man, som efter en liknande behandling med anastrozol uppvisade en normaliserad hypofys-testis-axel, spermatogenes och fertilitet . Testosteronnivåerna kommer emellertid också att förbättras vid viktnedgång , vilket är den intervention som väljs för överviktiga män med eller utan låga testosteronnivåer.
Effekter av aromatashämning på frisättning av follikelstimulerande hormon och spermatogenes
Och även om frisättning av FSH främst kontrolleras av inhibin har cirkulerande östradiol en väsentlig effekt på FSH-nivåerna hos män . Aromatashämning resulterar i en trefaldig ökning av FSH-nivåerna hos eugonadala män och kan potentiellt stimulera spermieproduktionen. Tidigare studier där man använt tamoxifen eller klomifen för att öka FSH-nivåerna har inte visat entydiga bevis för att detta tillvägagångssätt är effektivt . Okontrollerade studier med anastrozol, testolakton eller letrozol har visat vissa bevis för en positiv effekt på spermiekoncentrationen och motiliteten . En dubbelblind crossover-studie med testolakton visade dock inte på någon signifikant förbättring av spermiekvaliteten hos män med oligospermi . Mer nyligen visade en studie där anastrozol lades till behandlingen med tamoxifen hos män med idiopatisk oligoasthenoteratozoospermi och en minskad kvot mellan testosteron och östradiol efter behandling med enbart tamoxifen på en ökad graviditetsfrekvens jämfört med gruppen utan tillsats av aromatashämmaren . Slutligen beskrevs förbehandling med aromatashämmare leda till positiva resultat av testikulärt spermauttag hos patienter med Klinefelters syndrom med låga testosteronkoncentrationer före behandling: män från vars testiklar spermatozoer hämtades uppvisade högre testosteronnivåer efter behandling och högre testosteron-Östradiolkvot jämfört med män hos vilka inga spermatozoer kunde erhållas, medan testosteron-, LH- och FSH-nivåerna före behandling inte förutspådde resultatet av behandlingsresultatet .
Effekter av aromatashämning på benmetabolism och epifysisk stängning
Estrogener är nödvändiga för epifysisk mognad hos pojkar. Aromatashämmare kan därför användas för att sänka östradiolnivåerna och därmed bromsa den epifysiska mognaden. Detta tillvägagångssätt visade sig vara framgångsrikt vid sällsynta tillstånd som aromatasöverskottssyndromet och höga östrogennivåer på grund av Sertoli-celltumörer hos pojkar med Peutz-Jeghers syndrom . Hos pojkar med familjär manlig tidig pubertet på grund av aktiverande mutationer i LH-receptorn, även känd som testotoxikos, är behandling med ett antiandrogen i kombination med en aromatashämmare för att förhindra effekter på ben den bästa behandlingen. I en tidigare studie visade sig en kombination av spironolakton och testolakton vara effektiv , medan man i senare studier använde kombinationen av bicalutamid och anastrozol .
Aromatashämning har också studerats hos pojkar med idiopatisk kortväxthet. Pojkar med en medelålder på 11 år vid studiens början behandlades med letrozol 2,5 mg en gång dagligen eller placebo i 2 år . Letrozolbehandling var förknippad med högre plasmanivåer av gonadotropiner och testosteron hos pojkar som kom in i puberteten under studien. Trots detta faktum var plasmaöstradiolnivåerna oftast lägre i den letrozolbehandlade gruppen. Båda grupperna uppvisade liknande tillväxthastighet men benåldern fortskred betydligt långsammare i letrozolgruppen vilket resulterade i en ökning av 5,9 cm i förutspådd vuxenlängd. Det faktum att tillväxthastigheten inte påverkades är anmärkningsvärt mot bakgrund av observationen att svaren på GH-sekretagoger var mindre hos vuxna män som behandlades med en kombination av testosteron och anastrozol än hos män som behandlades med en kombination av testosteron och placebo; GH- och IGF-1-koncentrationerna var positivt korrelerade med östradiolnivåerna . Även hos letrozolbehandlade pojkar hos vilka behandlingen inleddes i början av puberteten var IGF-I-nivåerna lägre än hos placebobehandlade kontroller . Som förväntat uppvisade GH-bristande pojkar som behandlades med GH och anastrozol en större längdökning än deras enbart GH-behandlade kontroller .
Pojkar med konstitutionell fördröjning av puberteten är vanligtvis små för sin ålder och den slutliga vuxenlängden ligger ofta i det lågt normala intervallet. Dessa pojkar kan behandlas med androgener för att framkalla puberteten. Även om testosteron inducerar tillväxthastighet kommer de östrogener som aromatiseras från testosteron att påskynda den epifysiska mognaden och av den anledningen minska vuxenlängden ytterligare. Kombinationen av testosteron och letrozol testades därför på pojkar med konstitutionell pubertetsfördröjning. Denna kombinationsbehandling ökade effektivt tillväxthastigheten men den epifysiska mognaden var långsammare i den letrozolbehandlade gruppen, vilket ledde till en signifikant ökning av den förutspådda vuxenlängden .
Effekter av aromatashämning på manligt bröst
Aromatashämmare förskrivs i stor utsträckning för hormonresponsivt bröstkarcinom hos postmenopausala kvinnor. Det är väl känt att aromatashämning resulterar i en dramatisk minskning av tumörens östrogenkoncentrationer . Eftersom gynekomasti hos män förmodligen beror på en obalans mellan androgen- och östrogenverkan testades aromatashämning som behandling av gynekomasti hos pojkar. Behandling med anastrozol dagligen i 6 månader resulterade dock inte i någon signifikant förbättring jämfört med placebo . Detta stämmer överens med de uppgifter som sammanfattas i en nyligen publicerad översikt , som beskriver liknande svar på placebo, tamoxifen och anastrozol i ett antal observationsstudier. Anastrozol studerades också i en grupp prostatacancerpatienter som behandlades med bicalutamid, en androgenantagonist. En dos på 1 mg dagligen verkade vara milt effektiv mot uppkomsten av gynekomasti. Tamoxifen var dock mycket effektivare när det gäller att förebygga gynekomasti hos dessa män . På grund av dessa nedslående resultat rekommenderas inte aromatashämmare som förstahandsbehandling av gynekomasti hos män.
Data om behandling av manliga brösttumörer med aromatashämmare är knapphändiga och tyder på att denna behandlingsform sannolikt inte är framgångsrik på grund av den oönskade effekten av ökade testosteronnivåer, vilket gör det omöjligt att nå de låga östradiolnivåer som erhålls hos postmenopausala kvinnor efter denna behandling . Kombinationen med en GnRH-analog för att förhindra denna ökning gav inte heller några gynnsamma resultat.
Säkerhet och oro för aromatashämmare hos män
En omfattande erfarenhet av tredje generationens aromatashämmare hos postmenopausala kvinnor avslöjade inte några större biverkningar i samband med deras användning. Långtidsanvändning hos postmenopausala kvinnor är förknippad med en måttlig ökning av benresorptionen och en måttlig minskning av BMD jämfört med placebo . Såsom beskrivs ovan är låg BMD ett karakteristiskt tecken på aromatasbrist, men även hos normala män visade de flesta tvärsnittsstudier att nivåer av biotillgängligt eller totalt östradiol är associerade med BMD . Det främsta problemet i samband med aromatashämning hos män är därför den negativa effekt den kan ha på benmetabolismen. I de flesta studier med aromatashämmare hos män minskade östradiolnivåerna endast måttligt. Dessutom är dämpningen av plasmaöstradiolnivåerna hos män förknippad med en ökning av gonadotropinnivåerna, som stimulerar produktionen av testosteron, den viktigaste prekursorn för östradiolsyntesen. Khosla et al. föreslog ett tröskelvärde för biotillgängligt östradiol på 30 pM, under vilket BMD verkade vara starkt och negativt associerat med koncentrationen av biotillgängligt östradiol i plasma hos män. Tröskelvärdena bör tolkas med stor försiktighet eftersom de är starkt beroende av de metoder som används för att mäta totala eller biotillgängliga östradiolnivåer. Dessa författare använde ammoniumsulfatutfällning för att mäta biotillgängliga östradiolnivåer, medan om de hade beräknat biotillgängliga östradiolnivåer med hjälp av den populära Sodergard-ekvationen hade deras föreslagna tröskelvärde kunnat vara så högt som 75 pM. I experimentella miljöer har selektivt borttagande av östradiol hos män förknippats med en ökning av markörer för benresorption . I de studier som hittills publicerats tycktes aromatashämning hos män inte vara förknippad med negativa effekter på benet i ett antal studier , men i en nyare studie observerades en minskning av BMD i ryggraden efter ett års behandling av äldre män med anastrozol . Dessutom visade en korttidsstudie inga negativa effekter av aromatashämning hos äldre män på kardiovaskulära markörer. Det är dock inte säkert att denna slutsats även gäller för pojkar: kotdeformiteter observerades hos pojkar som behandlades för fördröjd pubertetsdebut . Dessutom kan hyperandrogenism som induceras av behandling med aromatashämmare leda till minskat HDL-kolesterol och ökade hemoglobinnivåer , vilket visar på behovet av uppföljning under behandlingen. Samma undersökningsgrupp drog slutsatsen att inga effekter av letrozol på kognitiv förmåga kunde påvisas i en grupp prepubertala pojkar . I en grupp äldre män som fick exogent testosteron enenthat, förhindrade tillägget av anastrozol till det injicerade androgenet den androgeninducerade förbättringen av det verbala minnet, men påverkade inte det speciella minnet .