Actonel

KLINISK FARMACOLOGI

Aktionsmekanism

Actonel har en affinitet för hydroxyapatitkristaller i ben och fungerar som ett antiresorptivt medel. På cellulär nivå hämmar ACTONEL osteoklaster. Osteoklasterna fäster normalt vid benytan,men visar tecken på minskad aktiv resorption (t.ex. avsaknad av ruffig kant) Histomorfometri hos råttor, hundar och minipiggar visade att ACTONEL-behandling minskar benomsättningen (aktiveringsfrekvens, dvs. hastigheten med vilken benremodelleringsställen aktiveras) och benresorptionen vid remodelleringsställen.

Farmakodynamik

ACTONEL-behandling minskar den förhöjda benomsättningshastigheten som vanligtvis ses vid postmenopausal osteoporos. Vid 5 mg-dosen var minskningar av deoxypyridinolin/kreatinin uppenbara inom 14 dagar efter behandlingen. Förändringar i markörer för benbildning observerades senare än förändringar i markörer för resorption, som förväntat, på grund av den kopplade karaktären hos benresorption och benbildning; minskningar av benspecifikt alkaliskt fosfatas på cirka 20 % var uppenbara inom 3 månader efter behandlingen. Markörer för benomsättning nådde ett nadir på cirka 40 % under baslinjevärdena vid den sjätte behandlingsmånaden och förblev stabila vid fortsatt behandling i upp till 3 år. Benomsättningen minskar så tidigt som efter 14 dagar och maximalt inom cirka 6 månader efter behandlingen, med uppnåendet av ett nytt stabilt tillstånd som mer närmar sig benomsättningshastigheten hos premenopausala kvinnor. I en 1-årig studie där man jämförde dagliga respektive veckovisa oraldoseringsregimer av ACTONEL för behandling av osteoporos hos postmenopausala kvinnor, minskade ACTONEL 5 mg dagligen och ACTONEL 35 mg en gång i veckan det kollagenkorsbundna Ntelopeptidet i urinen med 60 % respektive 61 %. Dessutom sänktes serumbenspecifikt alkaliskt fosfatas också med 42 % och 41 % i grupperna ACTONEL 5 mg dagligen och ACTONEL 35 mg en gång i veckan. När postmenopausala kvinnor med osteoporos behandlades i 1 år medACTONEL 5 mg dagligen eller ACTONEL 75 mg två på varandra följande dagar i månaden, minskade kollagenkorsbundenN-telopeptid i urinen med 54 % respektive 52 % och benspecifikt alkaliskt fosfatas i serum minskade med 36 % respektive 35 %. I en 1-årig studie som jämförde ACTONEL 5 mg dagligen mot ACTONEL 150 mg en gång i månaden hos kvinnor med postmenopausal osteoporos, minskade urin-kollagen tvärbunden N-telopeptid med 52 % respektive 49 %, och serumben-specifikt alkaliskt fosfatas minskade med 31 % respektive 32 %.

Osteoporos hos män

I en 2-årig studie av män med osteoporos resulterade behandling med ACTONEL 35 mg en gång i veckan i en genomsnittlig minskning från baslinjen jämfört med placebo på 16 % (placebo 20 %; ACTONEL 35 mg 37 %) för benresorptionsmarkören urinkollagen tvärbunden N-telopeptid, 45 % (placebo -6 %; ACTONEL 35 mg 39 %) för benresorptionsmarkören serum C-telopeptid och 27 % (placebo -2 %; ACTONEL 35 mg 25 %) för benbildningsmarkören serum benspecifikt alkaliskt fosfatas.

Glukokortikoidinducerad osteoporos

Osteoporos med glukokortikoidanvändning uppträder som ett resultat av hämmad benbildning och ökadbenresorption vilket resulterar i netto benförlust. ACTONEL minskar benresorptionen utan att direkt hämma benbildningen.

I två 1-åriga kliniska prövningar vid behandling och förebyggande av glukokortikoidinducerad osteoporos minskade ACTONEL 5 mg den kollagenkorslänkade N-telopeptiden i urinen (en markör för benresorption) och det benspecifika alkaliska fosfataset i serum (en markör för benbildning) med 50 % till 55 % respektive 25 % till 30 % inom 3 till 6 månader efter behandlingsstart.

Pagets sjukdom

Pagets sjukdom i benet är en kronisk, fokal skelettsjukdom som kännetecknas av kraftigt ökad och störd benremodellering. Överdriven osteoklastisk benresorption följs av osteoblastisk nybildning av ben, vilket leder till att den normala benarkitekturen ersätts av en oorganiserad, förstorad och försvagad benstruktur.

I pagetiska patienter som behandlades med ACTONEL 30 mg dagligen i 2 månader återgick benomsättningen till det normala hos majoriteten av patienterna, vilket framgick av signifikanta minskningar av alkaliskt fosfatas i serum (en markör för benbildning) och av hydroxiprolin/kretininin och deoxypyridinolin/kretinin i urinen (markörer för benresorption).

Farmakokinetik

Absorption

Baserat på samtidig modellering av serum- och urindata uppnås toppabsorptionen efter en oral dos vid cirka 1 timme (T ) och sker i hela övre mag-tarmkanalen. Den del av dosen som absorberas är oberoende av dosen inom det studerade intervallet (engångsdos, från 2,5 mg till 30 mg; multipel dos, från 2,5 mg till 5 mg). Steady-state-tillstånd i serum observeras inom 57 dagar efter daglig dosering. Den genomsnittliga absoluta orala biotillgängligheten för 30 mg-tabletten är 0,63 % (90 % KI: 0,54 % till 0,75 %)och är jämförbar med en lösning.

Födaffekten

Absorptionsomfattningen av en 30 mg-dos (tre 10 mg-tabletter) när den administreras 0,5 timmar före frukost reduceras med 55 % jämfört med dosering i fastande tillstånd (ingen mat eller dryck under 10 timmar före eller 4 timmar efter dosering). Dosering 1 timme före frukost minskar absorptionsgraden med 30 % jämfört med dosering i fastande tillstånd. Dosering antingen 0,5 timmar före frukost eller 2 timmar efter middagen (kvällsmåltid) resulterar i en liknande grad av absorption. ACTONEL är effektivt när det administreras minst 30 minuter före frukost.

Distribution

Den genomsnittliga steady-state distributionsvolymen för risedronat är 13,8 L/kg hos människa. Plasmaproteinbindning av läkemedlet hos människa är cirka 24 %. Prekliniska studier på råttor och hundar som doserats intravenöst med enstaka doser risedronat visar att cirka 60 % av dosen distribueras till benet. resten av dosen utsöndras i urinen. Efter multipel oral dosering hos råttor var upptaget av risedronat i mjukvävnad i intervallet 0,001 % till 0,01 %.

Metabolism

Det finns inga tecken på systemisk metabolism av risedronat.

Exkretion

I unga friska personer utsöndrades ungefär hälften av den absorberade dosen risedronat i urinen inom 24 timmar, och 85 % av en intravenös dos återfanns i urinen under 28 dagar. Baserat på samtidig modellering av serum- och urindata var det genomsnittliga njurclearance 105 ml/min (CV = 34 %) och det genomsnittliga totala clearance 122 ml/min (CV = 19 %), där skillnaden främst återspeglar icke-njurclearance eller clearance på grund av adsorption till ben. Den renala clearance är inte koncentrationsberoende och det finns ett linjärt samband mellan renal clearance och kreatininclearance. Oabsorberat läkemedel elimineras oförändrat i feces. Hos osteopena postmenopausala kvinnor var den terminala exponentiella halveringstiden 561 timmar, det genomsnittliga renala clearancevärdet var 52 ml/min (CV = 25 %) och det genomsnittliga totala clearancevärdet var73 ml/min (CV = 15 %).

Specifika populationer

Pediatrisk

Actonel är inte indicerat för användning hos pediatriska patienter .

Kön

Biotillgänglighet och farmakokinetik efter oral administrering är likartade hos män ochkvinnor.

Geriatrisk

Biotillgänglighet och disposition är likartade hos äldre (över 60 år) ochyngre personer. Ingen dosjustering är nödvändig.

Ras

Farmakokinetiska skillnader på grund av ras har inte studerats.

Renal nedsättning

Risedronat utsöndras oförändrat främst via njurarna. Jämfört med personer med normal njurfunktion minskade det renala clearance av risedronat med cirka 70 % hos patienter med ett kreatininclearance på cirka 30 ml/min. ACTONEL rekommenderas inte för användning hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mindre än 30 mL/min) på grund av bristande klinisk erfarenhet. Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med ett kreatininclearance större än eller lika med 30 mL/min.

Hepatisk nedsättning

Ingen studier har utförts för att bedöma risedronats säkerhet eller effekt hos patienter med nedsatt leverfunktion. Risedronat metaboliseras inte i leverpreparat från råtta, hund och människa. Obetydliga mängder (mindre än 0,1 % av intravenös dos) av läkemedlet utsöndras i gallan hos råttor. Därför är det osannolikt att dosjustering behövs hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Läkemedelsinteraktioner

Ingen specifika studier av läkemedelsinteraktioner har utförts. Risedronat metaboliseras inte och inducerar eller hämmar inte hepatiska mikrosomala läkemedelsmetaboliserande enzymer (CytokromP450) .

Toxikologi och/eller farmakologi hos djur

Risedronat uppvisade en potent anti-osteoklast, antiresorptiv aktivitet hos ovariektomerade råttor ochminipigs. Benmassa och biomekanisk styrka ökade dosberoende vid dagliga orala doser upp till 4 och 25 gånger den för människor rekommenderade orala dosen på 5 mg för råttor respektive minipigs.Risedronatbehandling bibehöll den positiva korrelationen mellan BMD och benstyrka och hade ingen negativ effekt på benstruktur eller mineralisering. Hos intakta hundar inducerade risedronat en positiv benbalans på nivån för benremodelleringsenheten vid orala doser som varierade från 0,5 till 1,5 gånger den dagliga dosen på 5 mg/dag för människor.

I hundar som behandlades med en oral dos som var ungefär 5 gånger den dagliga dosen för människor orsakade risedronat en fördröjning av frakturläkning av radius. Den observerade fördröjningen av frakturläkningen liknar andra bisfosfonater. Denna effekt uppstod inte vid en dos ungefär 0,5 gånger den humana dygnsdosen.

Schenk-ratttestet, baserat på histologisk undersökning av epifyserna hos växande råttor efter läkemedelsbehandling, visade att risedronat inte störde benmineraliseringen även vid den högsta testade dosen, som var ungefär 3500 gånger den lägsta antiresorptiva dosen i denna modell (1,5 mcg/kg/dag) och ungefär 800 gånger den humana dygnsdosen på 5 mg. Detta tyder på att ACTONELadministrerat i terapeutisk dos är osannolikt att inducera osteomalaci.

Doseringsmultiplar som anges ovan är baserade på den rekommenderade humana dosen på 5 mg/dag och normaliserade med hjälp av kroppsytan (mg/m2 ).

Kliniska studier

Behandling av osteoporos hos postmenopausala kvinnor

Fraktureffekten av ACTONEL 5 mg dagligen vid behandling av postmenopausal osteoporos påvisades i 2 stora, randomiserade, placebokontrollerade, dubbelblinda studier som omfattade sammanlagt nästan 4 000 postmenopausala kvinnor enligt liknande protokoll. Den multinationella studien (VERT MN) (ACTONEL 5 mg, N = 408) genomfördes främst i Europa och Australien; en andra studie genomfördes i Nordamerika (VERT NA) (ACTONEL 5 mg, N = 821). Patienterna valdes ut på grundval av röntgenologiska bevis på tidigare kotfrakturer och hade därför etablerad sjukdom. det genomsnittliga antalet prevalenta kotfrakturer per patient vid studiestart var 4 i VERT MN och 2,5 i VERT NA, med ett brett spektrum av BMD-nivåer i utgångsläget. Alla patienter i dessa studier fick tilläggskalcium 1000 mg/dag. Patienter med låga nivåer av 25-hydroxivitamin D3 (cirka 40nmol/L eller mindre) fick också kompletterande D-vitamin 500 internationella enheter/dag.

Effekt på kotfrakturer

Frakturer av tidigare odeformerade kotor (nya frakturer) och försämring av redan existerande kotfrakturer diagnostiserades röntgenologiskt; en del av dessa frakturer var också förknippade med symtom (dvs. kliniska frakturer). Röntgenbilder av ryggraden togs årligen och prospektivt planerade analyser baserades på tiden till patientens första diagnostiserade fraktur. Det primära målet för dessa studier var förekomsten av nya och försämrade kotfrakturer under perioden 0 till 3 år. ACTONEL 5 mg dagligen minskade signifikant förekomsten av nya och försämrade kotfrakturer och av nya kotfrakturer i både VERT NA och VERT MN vid alla tidpunkter (tabell 3) Den riskminskning som sågs i undergruppen av patienter som hade 2 eller fler kotfrakturer vid studiestart var likartad med den som sågs i den totala studiepopulationen.

Tabell 3: Effekten av ACTONEL på risken för vertebrala frakturer

	Andelen patienter med frakturer (%)a
VERT NA	Placebo N = 678	ACTONEL 5 mg N = 696	Absolut riskminskning (%)	Relativ riskminskning (%)
Nytt och försämring
01 år	7.2	3.9	3.3	49
	02 År	12.8	8.0	4.8	42
03 År	18.5	13.9	4.6	33
Nytt
	01 År	6.4	2.4	4.0	65
02 År	11.7	5.8	5.9	55
03 År	16.3	11.3	5.0	41
VERT MN	Placebo N = 346	ACTONEL 5 mg N = 344	Absoluta risker Minskning (%)	Relativ riskminskning (%)
Nytt och försämring
01 år	15.3	8.2	7.1	50
	02 År	28.3	13.9	14.4	56
03 År	34.0	21.8	12.2	46
Nytt
01 År	13.3	5.6	7.7	61
02 År	24.7	11.6	13.1	59
03 År	29.0	18.1	10.9	49
aBeräknat enligt Kaplan-Meier-metoden.

Effekt på osteoporosrelaterade icke-vertebrala frakturer

I VERT MN och VERT NA definierades en prospektivt planerad effektmåttpunkt som bestod av allradiografiskt bekräftade frakturer på skelettplatser som accepterats vara associerade med osteoporos.Frakturer på dessa ställen kallades kollektivt för osteoporosrelaterade icke ryggradsrelaterade frakturer.ACTONEL 5 mg dagligen minskade signifikant förekomsten av icke ryggradsrelaterade osteoporosrelaterade frakturer under 3 år i VERT NA (8 % jämfört med 5 %; relativ riskminskning 39 %) och minskade förekomsten av frakturer i VERT MN från 16 % till 11 %. Det fanns en signifikant minskning från 11 % till 7 % när studierna kombinerades, med en motsvarande 36 % minskning av den relativa risken. Figur 1 visar de övergripande resultaten samt resultaten på de enskilda skelettplatserna för de kombinerade studierna.

Figur 1: Nonvertebal Osteoporosis -Related Fractures Cumulative Incidence Over 3 Years
Combined VERTMN and VERT NA

Effect On Bone Mineral Density

Resultaten av 4 randomiserade, placebokontrollerade studier på kvinnor med postmenopausal osteoporos (VERT MN, VERT NA, BMD MN, BMD NA) visar att ACTONEL 5 mg dagligen ökar BMD vid ryggraden, höften och handleden jämfört med de effekter som ses med placebo. Tabell 4 visar de signifikanta ökningar av BMD som sågs vid ländryggen, lårhalsen, lårbensfästet och midshaft radius i dessa prövningar jämfört med placebo. I båda VERT-studierna (VERT MN och VERT NA) gav ACTONEL 5 mg dagligen ökningar av BMD i ländryggen som var progressiva under de tre behandlingsåren och som var statistiskt signifikanta i förhållande till baslinjen och till placebo vid 6 månader och vid alla senare tidpunkter.

Tabell 4: Genomsnittlig procentuell ökning av BMD från baslinjen hos patienter som tog ACTONEL5 mg eller placebo vid endpointa

	VERT MNb		VERT NAb		BMD MNc		BMD NAc
	Placebo N = 323	5 mg N = 323	Placebo N = 599	5 mg N = 606	Placebo N = 161	5 mg N = 148	Placebo N = 191	5 mg N = 193
Lumbala ryggraden	1.0	6.6	0.8	5.0	0.0	4.0	0.2	4.8
Femoral Neck	-1.4	1.6	-1.0	1.4	-1.1	1.3	0.1	2.4
Femoral Trochanter	-1.9	3.9	-0.5	3.0	-0.6	2.5	1.3	4.0
Midsaxelradie	-1.5*	0.2*	-1.2*	0,1*	ND		ND
aEndpunktsvärdet är värdet vid studiens sista tidpunkt för alla patienter som fick BMD mätt vid den tidpunkten; annars används det sista BMD-värdet efter baslinjen före studiens sista tidpunkt. bStudiernas varaktighet var 3 år. cStudiernas varaktighet var 1,5 till 2 år. * BMD i midshaft radius mättes i en undergrupp av centra i VERT MN (placebo, N = 222; 5 mg, N = 214) och VERT NA (placebo, N = 310; 5 mg, N = 306). ND = analys ej utförd

ACTONEL 35 mg en gång i veckan (N = 485) visade sig inte vara sämre än ACTONEL 5 mg dagligen (N = 480) i en ettårig, dubbelblind, multicenterstudie med postmenopausala kvinnor med osteoporos. I den primära effektanalysen av de som fullföljde studien var de genomsnittliga ökningarna från baslinjen i BMD i ländryggen vid 1 år 4,0 % (3,7, 4,3; 95 % konfidensintervall ) i gruppen med 5 mg dagligen (N = 391) och 3,9 % (3,6, 4,3; 95 % KI) i gruppen med 35 mg en gång i veckan (N = 387), och den genomsnittliga skillnaden mellan 5 mg dagligen och 35 mg en gång i veckan var 0,1 % (-0,4, 0,6; 95 % KI). Resultaten av intent-to-treat-analysen med den sista observationen överförd överensstämde med den primära effektanalysen av fullföljare. De 2 behandlingsgrupperna var också likartade med avseende på BMD-ökningar på andra skelettplatser.

I en dubbelblind, multicenterstudie av postmenopausala kvinnor med osteoporos visades behandling medACTONEL 75 mg två på varandra följande dagar per månad (N = 616) vara icke-inferiör jämfört med ACTONEL 5 mg dagligen (N = 613). I den primära effektanalysen av de avslutade patienterna var den genomsnittliga ökningen från baslinjen av BMD i ländryggen vid 1 år 3,6 % (3,3, 3,9; 95 % KI) i gruppen med 5 mg dagligen (N = 527) och 3,4 % (3,1, 3,7; 95 % KI) i gruppen med 75 mg två dagar per månad (N = 524) med en medel- och skillnad mellan grupperna som var 0,2 % (-0,2, 0,6; 95 % KI). Resultaten av intent-to-treat-analysen med den sista observationen överförd stämde överens med den primära effektanalysen av fullföljare. De 2 behandlingsgrupperna var också likartade med avseende på BMD-ökningar på andra skelettplatser.

ACTONEL 150 mg en gång i månaden (N = 650) visade sig inte vara sämre än ACTONEL 5 mg dagligen (N = 642) i en ettårig, dubbelblind, multicenterstudie med postmenopausala kvinnor med osteoporos. Den primära effektanalysen genomfördes hos alla randomiserade patienter med BMD-värden för baslinjen och efter baslinjen för ländryggens BMD-värden (modifierad intent-to-treat-population) med användning av sista observationen överförd.De genomsnittliga ökningarna från baslinjen i BMD i ländryggen vid 1 år var 3,4 % (3,0, 3,8; 95 % KI) i gruppen med 5 mg dagligen (N = 561) och 3,5 % (3,1, 3,9; 95 % KI) i gruppen med 150 mg en gång i månaden (N = 578)med en genomsnittlig skillnad mellan grupperna på -0,1 % (-0,5, 0,3; 95 % KI). Resultaten av den fullständiga analysen överensstämde med den primära effektanalysen. De 2 behandlingsgrupperna var också likartademed avseende på BMD-ökningar på andra skelettplatser.

Histologi/Histomorfometri

Knävebiopsier från 110 postmenopausala kvinnor erhölls vid slutpunkten. Patienterna hade fåttplacebo eller dagligen ACTONEL (2,5 mg eller 5 mg) i 2 till 3 år. Histologisk utvärdering (N = 103) visade ingen osteomalaci, försämrad benmineralisering eller andra negativa effekter på benet hos ACTONEL-behandlade kvinnor. Dessa resultat visar att det ben som bildas under ACTONEL-administrering är av normal kvalitet. Den histomorfometriska parametern mineraliseringsyta, ett index för benomsättning, bedömdes baserat på biopsiprover vid baslinjen och efter behandlingen från 21 patienter som behandlades med placebo och 23patienter som behandlades med ACTONEL 5 mg. Den mineraliserande ytan minskade måttligt hos ACTONELbehandlade patienter (median procentuell förändring: placebo, -21 %; ACTONEL 5 mg, -74 %), vilket stämmer överens med de kända effekterna av behandlingen på benomsättningen.

Effekt på längd

I de två 3-åriga studierna av osteoporosbehandling mättes den stående höjden årligen med en stadiometer.Både de ACTONEL- och placebobehandlade grupperna förlorade höjd under studierna. Patienter som fickACTONEL hade en statistiskt signifikant mindre längdförlust än de som fick placebo. IVERT MN var den årliga längdförändringen i median -2,4 mm/år i placebogruppen jämfört med -1,3 mm/år i ACTONEL 5 mg dagligen-gruppen. I VERT NA var den median årliga längdförändringen -1,1 mm/år i placebogruppen jämfört med -0,7 mm/år i ACTONEL 5 mg dagligen-gruppen.

Förebyggande av osteoporos hos postmenopausala kvinnor

Säkerheten och effekten av ACTONEL 5 mg dagligen för förebyggande av postmenopausalosteoporos påvisades i en 2-årig, dubbelblind, placebokontrollerad studie på 383 postmenopausala kvinnor (åldersintervall 42 till 63 år) inom tre år efter menopausen (ACTONEL 5 mg,N = 129). Alla patienter i denna studie fick tilläggskalcium 1000 mg/dag. Ökningar i BMD observerades så tidigt som 3 månader efter det att ACTONEL-behandlingen inletts. ACTONEL 5 mg dagligen gav signifikanta genomsnittliga ökningar av BMD vid ländryggen, lårbenshalsen och trochanter jämfört med placebo i slutet av studien (figur 2). ACTONEL 5 mg dagligen var också effektivt hos patienter med lägre baslinje BMD i ländryggen (mer än 1 SD under premenopausalt medelvärde) och hos patienter med normal baslinje BMD i ländryggen. Benmineraltätheten vid distala radius minskade hos bådeACTONEL- och placebobehandlade kvinnor efter ett års behandling.

Figur 2: Förändring av BMD från baslinjen
2-års preventionsstudie

Säkerheten och effekten av ACTONEL 35 mg en gång i veckan för förebyggande av postmenopausalosteoporos påvisades i en ettårig, dubbelblind, placebokontrollerad studie med 278 patienter (ACTONEL 35 mg, N = 136). Alla patienter kompletterades med 1000 mg elementärt kalcium och400 internationella enheter D-vitamin per dag. Det primära effektmåttet var den procentuella förändringen av BMD i ländryggen från baslinjen efter 1 års behandling med hjälp av LOCF (last observation carriedforward). ACTONEL 35 mg en gång i veckan resulterade i en statistiskt signifikant medelskillnad från placebo i BMD i ländryggen på +2,9 % (minsta kvadratmedelvärde för placebo -1,05 %; risedronat +1,83 %). ACTONEL 35 mg en gång i veckan uppvisade också en statistiskt signifikant medelskillnad från placebo iBMD vid det totala proximala lårbenet på +1,5 % (placebo -0,53 %; risedronat +1,01 %), lårbenshalsen på+1,2 % (placebo -1,00 %; risedronat +0,5 %).22%), och trochanter på +1,8% (placebo -0,74%; risedronat+1,07%).

Kombinerad administrering med hormonersättningsterapi

Effekterna av att kombinera ACTONEL 5 mg dagligen med konjugerat östrogen 0.625 mg dagligen (N = 263)jämfördes med effekterna av enbart konjugerat östrogen (N = 261) i en ettårig, randomiserad, dubbelblind studie av kvinnor i åldrarna 37 till 82 år, som i genomsnitt var 14 år postmenopausala. BMD-resultaten för denna studie presenteras i tabell 5.

Tabell 5 Procentuell förändring från baslinjen i BMD efter ett års behandling

	Estrogen 0.625 mg N = 261	ACTONEL 5 mg + östrogen 0,625 mg N = 263
Lumbala ryggraden	4.6 ± 0,20	5,2 ± 0,23
Femoral Neck	1,8 ± 0,25	2,7 ± 0.25
Femoral Trochanter	3.2 ± 0.28	3.7 ± 0.25
Midshaft Radius	0.4 ± 0,14	0,7 ± 0,17
	Distalradie	1,7 ± 0.24	1,6 ± 0,28
Värdena som visas är genomsnittlig (±SEM) procentuell förändring från baslinjen.

Histologi/Histomorfometri

Knäbelseksprov från 53 postmenopausala kvinnor erhölls vid slutpunkten. Patienterna hade fåttACTONEL 5 mg plus östrogen eller östrogen-alone en gång dagligen i 1 år. Histologisk utvärdering (N = 47)visade att benet hos patienter som behandlats med ACTONEL plus östrogen hade normal lamellstruktur och normal mineralisering. Den histomorfometriska parametern mineraliserande yta, ett mått på benomsättning, bedömdes baserat på biopsiprover vid baslinjen och efter behandlingen från 12 patienter som behandlades med ACTONEL plus östrogen och 12 som behandlades med östrogen-alone. Mineraliseringsytan minskade i båda behandlingsgrupperna (median procentuell förändring: ACTONEL plus östrogen, -79 %; östrogen-alone, -50 %), vilket stämmer överens med de kända effekterna av dessa medel på benomsättningen.

Män med osteoporos

Effekterna av ACTONEL 35 mg en gång i veckan på BMD undersöktes i en tvåårig, dubbelblind, placebokontrollerad, multinationell studie på 285 män med osteoporos (ACTONEL, N = 192). Patienterna hade en medelålder på 61 år (intervall 36 till 84 år) och 95 % var kaukasiska. Vid baslinjen var den genomsnittliga T-score för ländryggen -3,2 och den genomsnittliga T-score för lårbenshalsen -2,4. Alla patienter i studien hade antingen 1) en BMD T-score som var mindre än eller lika med -2 vid lårbenshalsen och mindre än eller lika med -1 vid ländryggen, eller 2) en BMD T-score som var mindre än eller lika med -1 vid lårbenshalsen och mindre än eller lika med -2,5 vid ländryggen. Alla patienter fick tillskott av kalcium 1000 mg/dag och D-vitamin 400-500 internationella enheter/dag. ACTONEL 35 mg en gång i veckan gav signifikanta genomsnittliga ökningar avBMD vid ländryggen, lårbenshalsen, trochanter och total höft jämfört med placebo efter två års behandling (behandlingsskillnad: ländryggen, 4,5 %; lårbenshalsen, 1,1 %; trochanter, 2,2 %; total proximalfemur, 1,5 %).

Glukokortikoidinducerad osteoporos

Bone Mineral Density

Två 1-åriga, dubbelblinda, placebokontrollerade studier hos patienter som tog mer än eller lika med7.5 mg/dag prednison eller motsvarande visade att ACTONEL 5 mg dagligen var effektivt i förebyggande och behandling av glukokortikoidinducerad osteoporos hos män och kvinnor som antingen påbörjade eller fortsatte glukokortikoidbehandling. Effekten av ACTONEL-behandling för glukokortikoidinducerad osteoporos efter ett år har inte studerats.

Preventionsstudien omfattade 228 patienter (ACTONEL 5 mg, N = 76) (18 till 85 år), av vilka var och en hade inlett glukokortikoidbehandling (genomsnittlig daglig dos av prednison 21 mg) under de senaste 3 månaderna (genomsnittlig användningstid före studie 1.8 månader) för reumatiska sjukdomar, hud- och lungsjukdomar.Den genomsnittliga BMD-värdet för ländryggen var normalt vid baslinjen (genomsnittlig T-score -0,7). Alla patienter i denna studie fick kompletterande kalcium 500 mg/dag. Vid den tredje behandlingsmånaden och under hela den ettåriga behandlingen uppvisade placebogruppen förluster i BMD vid ländryggen, lårbenshalsen och trochanter, medan BMD bibehölls eller ökade i ACTONEL 5 mg-gruppen. Vid varje skelettplats fanns det statistiskt signifikanta skillnader mellan placebogruppen och ACTONEL 5 mg-gruppen vid alla tidpunkter (månad 3, 6, 9 och 12). Behandlingsskillnaderna ökade med fortsatt behandling. Även om BMD ökade vid distala radius i ACTONEL 5 mg-gruppen jämfört medplacebogruppen var skillnaden inte statistiskt signifikant. Skillnaderna mellan placebo ochACTONEL 5 mg efter 1 år var 3,8 % vid ländryggen, 4,1 % vid lårbenshalsen och 4,6 % vid thetrochantern, vilket visas i figur 3. Resultaten vid dessa skelettplatser liknade de övergripande resultaten när undergrupperna män och postmenopausala kvinnor, men inte premenopausala kvinnor, analyserades separat. ACTONEL var effektivt vid ländryggen, lårbenshalsen och trochanter oavsett ålder (mindre än 65 vs. större än eller lika med 65), kön, tidigare och samtidig glukokortikoiddos eller baseline BMD. Positiva behandlingseffekter observerades också hos patienter som tog glukokortikoider för en rad reumatologiska sjukdomar utomlands, varav de vanligaste var reumatoid artrit, temporalarterit och polymyalgia rheumatica.

En behandlingsstudie med liknande utformning omfattade 290 patienter (ACTONEL 5 mg, N = 100) (19 till 85 års ålder) med kontinuerlig, långvarig (större än eller lika med 6 månader) användning av glukokortikoider (meanduration av användning före studien 60 månader; genomsnittlig daglig dos av prednison 15 mg) för reumatiska, hud- och lungsjukdomar. BMD-värdet för ländryggen i utgångsläget var lågt (1.63 SD under medelvärdet för den unga hälsopopulationen), med 28 % av patienterna mer än 2,5 SD under medelvärdet. Alla patienter i denna studie fick tillägg av kalcium 1000 mg/dag och D-vitamin 400 internationella enheter/dag.

Efter ett års behandling låg BMD i placebogruppen inom 1 % av utgångsnivåerna vid ländryggen, lårbenshalsen och trochanter. ACTONEL 5 mg ökade BMD vid ländryggen (2,9 %),lårbenshalsen (1,8 %) och trochanter (2,4 %). Skillnaderna mellan ACTONEL och placebo var2,7 % vid ländryggen, 1,9 % vid lårbenshalsen och 1,6 % vid trochanter (se figur 4). Skillnaderna var statistiskt signifikanta för ländryggen och lårbenshalsen, men inte vid femoraltrochantern. ACTONEL var lika effektivt på BMD i ländryggen oavsett ålder (mindre än 65 vs. större än eller lika med 65), kön eller glukokortikoiddos före studien. Positiva behandlingseffekter observerades också hos patienter som tog glukokortikoider för ett brett spektrum av reumatologiska sjukdomar, varav de vanligaste var reumatoid artrit, arterit temporalis och polymyalgia rheumatica.

Figur 3: Förändring av BMD från baslinjen Patienter som nyligen påbörjat glukokortikoidbehandling

Figur 4: Förändring av BMD från baslinjen hos patienter med långvarig glukokortikoidbehandling

Vertebrala frakturer

I den förebyggande studien av patienter som påbörjade glukokortikoidbehandling minskade förekomsten av vertebrala frakturer efter ett år från 17 % i placebogruppen till 6 % i ACTONEL-gruppen. I behandlingsstudien av patienter som fortsatte med glukokortikoider minskade förekomsten av kotfrakturer från 15 % i placebogruppen till 5 % i ACTONEL-gruppen (figur 5). Den statistiskt signifikanta minskningen av förekomsten av ryggradsfrakturer i analysen av de kombinerade studierna motsvarade en absolut riskminskning på 11 % och en relativ riskminskning på 70 %. Alla kotfrakturer diagnostiserades radiografiskt; några av dessa frakturer var också förknippade med symtom (dvs. kliniska frakturer).

Figur 5: Förekomst av kotfrakturer hos patienter som påbörjar eller fortsätter glukokortikoidbehandling

Histologi/Histomorfometri

Knävebiopsier från 40 patienter med glukokortikoidbehandling erhölls vid slutpunkten. Patienterna hade fått placebo eller ACTONEL (2,5 mg eller 5 mg) dagligen under ett år. Histologisk utvärdering (N = 33)visade att ben som bildades under behandling med ACTONEL hade normal lamellär struktur och normal mineralisering, utan att några ben- eller märgsvårdsavvikelser observerades. Den histomorfometriska parametermineraliseringsytan, ett mått på benomsättning, bedömdes baserat på biopsiprover vid baslinjen och efter behandlingen från 10 patienter som behandlades med ACTONEL 5 mg. Den mineraliserande ytan minskade med 24 % (median procentuell förändring) hos dessa patienter. Endast ett litet antal placebobehandlade patienter hade både biopsiprover vid baslinjen och efter behandlingen, vilket omöjliggjorde en meningsfull kvantitativ bedömning.

Behandling av Pagets sjukdom

Den effektiva effekten av ACTONEL visades i 2 kliniska studier med 120 män och 65 kvinnor. Ina dubbelblinda, aktivt kontrollerade studie av patienter med måttlig till svår Paget’s sjukdom (serumalkaliska fosfatasnivåer på minst 2 gånger den övre gränsen för normalvärdet), behandlades patienterna medACTONEL 30 mg dagligen i 2 månader eller Didronel (etidronatdiskodium) 400 mg dagligen i 6 månader. Vid dag 180 uppnådde 77 % (43/56) av de ACTONEL-behandlade patienterna en normalisering av de alkaliska fosfatasnivåerna i serum, jämfört med 10,5 % (6/57) av de patienter som behandlades med Didronel (p mindre än 0,001). Vid dag 540, 16 månader efter avslutad behandling, var 53 % (17/32) av ACTONEL-behandlade patienter och 14 % (4/29) av Didronel-behandlade patienter med tillgängliga data fortfarande i biokemisk remission.

Under de första 180 dagarna av den aktivt kontrollerade studien uppvisade 85 % (51/60) av de ACTONEL-behandlade patienterna en minskning med mer än eller lika med 75 % från baslinjen av den alkaliska fosfatasexcess i serum (skillnaden mellan uppmätt nivå och mittpunkten av det normala intervallet) med 2 månaders behandlingjämfört med 20 % (12/60) i den Didronel-behandlade gruppen med 6 månaders behandling (p mindre än 0.001).Förändringar i överskott av alkalisk fosfatas i serum över tiden (visas i figur 6) var signifikanta efter endast 30 dagars behandling, med en minskning av överskott av alkalisk fosfatas i serum med 36 % vid denna tidpunkt jämfört med en minskning på endast 6 % som sågs med Didronel-behandling vid samma tidpunkt (p mindre än 0,001).01).

Figur 6: Genomsnittlig procentuell förändring från utgångsvärdet av överskott av alkaliskt fosfatas i serum per besök

Svaret på ACTONEL-behandlingen var likartat hos patienter med lindrig till mycket svår Pagets sjukdom. Tabell6 visar den genomsnittliga procentuella minskningen från baslinjen vid dag 180 av överskott av alkaliskt fosfatas i serum hos patienter med mild, måttlig eller svår sjukdom.

Tabell 6 Genomsnittlig procentuell minskning från baslinjen vid dag 180 i totalt överskott av alkaliskt fosfatas i serum efter sjukdomens svårighetsgrad

	ACTONEL 30 mg			Didronel 400 mg
Undergrupp: Baseline Disease Severity (AP)	n	Baseline Serum AP (U/L)*	Mean % Reduction	n	Baseline Serum AP (U/L)*	Mean % Reduction
större än 2, mindre än 3x ULN	32	271.6 ± 5,3	-88,1	22	277,9 ± 7,45	-44,6
större än eller lika med 3, mindre än 7x ULN	14	475,3 ± 28,8	-87.5	25	480,5 ± 26,44	-35,0
större än eller lika med 7x ULN	8	1336.5 ± 134.19	-81.8	6	1331.5 ± 167.58	-47.2
*Värden som visas är medelvärde ± SEM; ULN = övre normalgräns.

Svaret på ACTONEL-behandlingen var likartat mellan patienter som tidigare hade fått anti-pagetiterapi och de som inte hade det. I den aktivt kontrollerade studien svarade 4 patienter som tidigare inte svarat på 1 eller flera kurer av antipagetisk terapi (kalcitonin, Didronel) på behandling med ACTONEL30 mg dagligen (definierat genom en förändring på minst 30 % från baslinjen). Var och en av dessa patienter uppnådde minst 90 % minskning från baslinjen av överskottet av alkalisk fosfatas i serum, och 3 patienter uppnådde en normalisering av nivåerna av alkalisk fosfatas i serum.

Histomorfometri av benet undersöktes hos 14 patienter med benbiopsier: 9 patienter hade biopsier från pagetiska benlesioner och 5 patienter från icke-pagetiska ben. Resultaten av benbiopsier i icke-pagetiska ben visade inte på osteomalaci, försämring av benremodellering eller induktion av en signifikant minskning av benomsättningen hos patienter som behandlades med ACTONEL.