Síndromes Clássicas da Dor Central: Revisão das Causas Neurológicas da Dor

O tratamento destes casos muito difíceis envolve mais do que apenas uma medicação: uma intervenção biopsicossocial completa é muito útil.

A dor neuropática tem várias formas ou diagnósticos, mas possivelmente a mais difícil de entender e tratar é a dor neuropática central (CNP). As várias definições de dor neuropática indicam que existe dor causada por uma lesão ou doença do sistema nervoso somatossensorial. As neuropatias mais comuns, as neuropatias periféricas, são frequentemente secundárias às periféricas, com pequenos danos das fibras nervosas tipicamente nas extremidades distal superior e inferior. Isto está em contra-distinção com as origens do CNP. Como há uma série de etiologias do CNP (ver Tabela 1), este artigo focalizará doenças neurológicas que causam dor central.

Esclerose múltipla
Pain na esclerose múltipla (EM) é muito comum, com prevalência em pacientes de 43% a 54%,1 a 86%.Esses pacientes apresentam diferentes tipos de dor (além da dor central), incluindo disestesias nas extremidades, dor regional complexa, sinal de L’Hermitte, neuralgia do trigêmeo, espasmos tônicos dolorosos e dor secundária a espasmos tônicos dolorosos.

CNP em esclerose múltipla é considerado secundário ao dano aos nervos mielinizados do sistema nervoso central e propagado por dois mecanismos principais: a geração de impulsos ectópicos nas lesões desmielinizadas em resposta ao dano neural3 ou a remoção da modulação das vias de dor aferentes A-δ e fibra C pela interrupção dos impulsos inibitórios do cérebro4.

O tratamento farmacológico do PNC pode ser dividido em vários grupos de tratamento. O tratamento de primeira linha inclui o uso de antidepressivos tricíclicos (TCAs), gabapentina ou lidocaína tópica; o tratamento de segunda linha envolve terapia combinada usando analgésicos opióides ou tramadol juntamente com os medicamentos de primeira linha; e o tratamento de terceira linha usa outros antiepilépticos e antidepressivos.5

Doença de Parkinson
O doente com doença de Parkinson (DP) pode experimentar CNP através de esfaqueamento, queimadura, escaldamento ou dor lancinante, que não é provocada em locais não habituais como o rosto, boca, genitália, pélvis, ânus ou abdómen.6

Foi demonstrado que a manipulação farmacológica, elétrica e cirúrgica da substantia nigra e do striatum em pacientes não-PD pode afetar as respostas comportamentais e neuronais à estimulação algética; os gânglios basais podem estar envolvidos na modulação da informação nociceptiva (incluindo aspectos sensorial-discriminativos, cognitivos e afetivos dos estímulos nocivos). Esta modulação muito provavelmente ocorre dentro do tálamo medial. É possível que as estruturas nos gânglios basais forneçam um mecanismo de regulação dos estímulos nociceptivos para centros motores superiores.8,9

O uso de L-dopa ou injeções de apomorfina (Apokyn) pode ajudar transientemente pacientes com DP com CNP.

Lesão da medula espinhal
Pain é um fenômeno freqüente após lesão da medula espinhal (LCR) e é muito difícil de tratar. Pode envolver vários aspectos do cérebro. Estes pacientes podem experimentar dor central a começar dentro de semanas ou meses após a lesão. É tipicamente sentida ao nível ou abaixo do SCI em áreas onde os pacientes perderam parte ou toda a sua sensação.

A dor também pode ser segmentar ao redor da borda onde os pacientes têm sensação normal e perda de sensibilidade secundária ao SCI. A dor segmentar pode estar associada a alodinia e hiperalgesia na região dolorosa. Se um paciente também tem compressão da raiz nervosa e/ou seringomielia (uma cavidade oca cheia de líquido, ou syrinx) na medula espinhal, que comumente se expande, mais danos neurológicos também podem se desenvolver. Algumas pesquisas têm demonstrado o desenvolvimento da sensibilização central dos neurônios do corno dorsal após a hemisfério espinhal da medula. Isto proporcionaria um mecanismo lógico para o desenvolvimento de alodinia mecânica e térmica após SCI.10

As pesquisas recentes levam esta hipótese mais longe. A remodelação dendrítica da coluna vertebral ocorre em neurônios de segunda ordem de ampla faixa dinâmica e acompanha a dor neuropática após SCI, mostrando a possibilidade de que um modelo sináptico de armazenamento de memória a longo prazo poderia explicar a natureza persistente da dor neuropática, já que a potenciação sináptica induzida por SCI envolve um suposto mecanismo de memória espinhal.11

No entanto, outras pesquisas demonstram que a dor crônica após LIC parece estar associada a neurônios nociceptivos aferentes primários, que apresentam hiperexcitabilidade persistente e atividade espontânea em seus ramos periféricos e somata nos gânglios radiculares dorsais (GDD) após LIC, sugerindo que alterações induzidas por LIC dos nociceptores primários contribuem para a sensibilização central e dor crônica após LIC.12

Gwak et al indicam a liberação induzida pelo LIC de glutamato, citocinas pró-inflamatórias, adenosina trifosfato (ATP), espécies reativas de oxigênio e fatores neurotróficos ativam neurônios pós-sinápticos e células gliais através de seus próprios receptores e canais que contribuem para a interação neuronal-neuronal e neuronal-glial, assim como interações microglia-astrocíticas. Post SCI, glia disfuncional, uma condição que eles chamam de “gliopatia”, é um contribuinte chave para os mecanismos celulares subjacentes que contribuem para a dor neuropática.13

Finnerup indica que a dor crônica está presente em cerca de 70% dos pacientes com SCI e CNP crônico em 30% a 50%.14 Ela concluiu que: 1) tipos evocados de dor são mais comuns em pacientes com LIC com dor central; 2) lesões na matéria cinzenta central são maiores em pacientes com LIC com dor central; e 3) lesões do trato espinotalâmico são igualmente comuns em pacientes com LIC com e sem dor central.

Dores de membros fantasmas
Existem muitas questões por trás da fisiopatologia da dor de membros fantasmas (PLP). Simplesmente, possivelmente, pode-se dizer que ela é induzida pela eliminação ou interrupção dos impulsos nervosos sensoriais através da destruição ou lesão das fibras nervosas sensoriais após a amputação ou desafferentação. A incidência de PLP após trauma ou doenças vasculares periféricas é de 60% a 80%.15 A dor do coto é observada em mais da metade dos pacientes com PLP. A PLP não ocorre somente após a amputação dos membros inferiores, mas também após a pastectomia (síndrome mamária fantasma), bem como após a enucleação do olho.15

PLP pode ser explicada, pelo menos parcialmente, considerando sinais mistos do cérebro e para o cérebro da medula espinhal. Após a amputação, não há entrada do membro anterior, e segue-se a morte do nervo. O cérebro pode refazer a parte do circuito sensorial do corpo para outra parte do corpo. A informação do membro esperado, mas agora amputado, é referida noutro local, desde um pé em falta até ao nariz actual, por exemplo. Nesse caso, quando o nariz é tocado, o paciente pode sentir como se o pé em falta também estivesse sendo tocado. Entretanto, como esta é uma teia sensorial emaranhado, o resultado pode ser dor.

PLP é descrito como queimadura, formigamento, cólicas, chocante e parestésico. A dor pode variar desde uma coceira desagradável até uma sensação mais severa de aperto e aperto.

Além da dor, após a amputação a maioria dos pacientes relatam a sensação de controle volitivo sobre seu fantasma ou um membro fantasma que está congelado em uma posição específica. Anderson-Barnes et al descrevem a “memória proprioceptiva” como as memórias da posição do membro antes da amputação que permanece embutida no subconsciente de um indivíduo. As memórias da dor que podem estar associadas a cada posição do membro contribuem para a PLP assim como para a experiência de um membro fixo ou congelado.16

As mudanças periféricas e centrais ocorrem após a amputação: eferentes simpáticos interagindo com aferentes sensoriais modulando a atividade aferente, como a dor espontânea. Alterações no processamento neural são encontradas proximalmente no DRG e no corno dorsal da medula espinhal. Neurônios de segunda ordem, que respondem primariamente a estímulos nocivos, começam a responder à entrada de fibras A-β mecanosensíveis de baixo limiar, que geralmente carregam estímulos não-noxiais, induzindo dor exagerada e alodinia.17,18 Essa sensibilização central induzida leva à PLP espontânea, bem como à PLP táctil e à alodinia mecânica residual de membros.19

Um componente adicional às alterações supraespinhais responsáveis por fenômenos fantasmas parece incluir a reorganização cortical. A entrada duradoura do membro e da memória cortical da dor que melhorou a excitabilidade e a reorganização da zona somatosensorial correlacionam-se com a área da dor.20 Esta plasticidade maladaptativa dentro do córtex sensorial-motor precisa ser revertida, o que novas formas de tentativa de reabilitação usando a terapia com espelhos/caixa de espelho como exemplo.

Esta é uma desordem muito difícil de tratar adequadamente. Embora existam vários medicamentos utilizados (incluindo antidepressivos, anticonvulsivos, mexiletina, opióides, antagonistas do receptor N-metil-D-aspartato, clonazepam, etc.), o tratamento não médico, particularmente a reabilitação, é extremamente importante. Em alguns pacientes, procedimentos cirúrgicos como opções de tratamento têm sido tentados incluindo estimulação cerebral profunda.

Dores pós-costomiais centrais
Dores pós-costomiais centrais (CPSP) foram originalmente pensados como dor “talâmica”, como descrito por Dejerine e Roussy,21 embora tenha sido descrito ainda mais cedo em 1883.22 Dejerine e Roussy caracterizaram sua síndrome de dor talâmica epônima como incluindo hemiplegia; hemiataxia e hemiastereognose; dificuldades com sensação superficial e profunda; dor persistente, paroxística, tipicamente intolerável; e movimentos coreoatotóides.21 A incidência relatada de PSCV varia amplamente de 2% a 8% em pacientes com AVC e a 25% em pacientes com infarto lateral medular (síndrome de Wallenberg).23-25

PSCV é amplamente definida como CNP, secundária a lesão(ões) ou disfunção do sistema nervoso central. APSP está mais tipicamente associada a uma única lesão, relacionada a uma lesão focal de matéria cinzenta ou branca; a lesão pode estar no nível espinhal, tronco cerebral ou cerebral, mas é sempre contralateral à dor daPSP. A dor da CECP pode envolver unilateralmente a face, corpo e extremidades contralaterais (à lesão), ou pode ser focal, envolvendo apenas um membro, parte de um membro ou a face; está quase sempre dentro da região do comprometimento motor somático ou sensorial.26

É tipicamente caracterizada por dor constante ou intermitente e anormalidades sensoriais, mais comumente de sensação térmica.27 A dor é tipicamente descrita como queimadura, escaldamento ou congelamento e queimadura. O diagnóstico precoce pode ser difícil, uma vez que os pacientes que desenvolvem PSCC podem desenvolver o problema muito tempo após seu acidente vascular encefálico (AVC), causando diagnóstico errado ou atraso significativo antes do tratamento.28-30 Além disso, como esses pacientes podem ter dificuldades cognitivas ou de fala – bem como depressão, ansiedade e problemas de sono – o diagnóstico pode ser ainda mais complicado. Também podem desenvolver disestesia espontânea e distúrbios sensoriais provocados por estímulos, incluindo hiperalgesia e alodinia.27,28 Em 40% a 60% dos pacientes com CECP, o início da dor relacionada ao AVC pode ocorrer mais de um mês após o AVC.31 A dor pode abranger uma grande parte do corpo contralateral, mas também pode envolver apenas uma pequena área. A alodinia é encontrada em 55% a 70% dos pacientes.32,33 Hiperalgesia e disestesia também são frequentemente observadas.34

A avaliação do paciente com CECP pode ser mais complexa que a do paciente com dor típica, pelo menos em parte pelos motivos acima citados. A história da dor deve ser acompanhada por um exame sensorial específico da dor; avaliação músculo-esquelética e miofascial; e avaliação psicológica básica. Testes sensoriais especializados também podem ser necessários, algo que um neurologista pode aprender facilmente, mas pode precisar de ferramentas especializadas.35

Localizações das lesões que induzem a PSCC têm demonstrado ser referenciáveis ao trato/via espinotalamocortical, tipicamente associado a sensações evocadas anormais na área perifericamente afetada.31,36,37 Enquanto pelo menos três regiões talâmicas, que direta ou indiretamente recebem projeções espinotalâmicas, parecem estar envolvidas no desenvolvimento do CPSP – o tálamo ventroposterior, incluindo os núcleos localizados posterior e inferiormente que bordejam essa região, o núcleo reticular e a região intralaminar medial – é a região talâmica ventroposterior que se propõe estar mais significativamente envolvida na dor central.38-40 Deve-se notar também que lesões cerebrovasculares localizadas acima do diencéfalo – isto é, no lobo parietal – podem também induzir àPSP.32,38,41

Embora o dano à via espinotalamocortical pareça ser uma condição necessária naPSP, pensa-se que a dor espontânea ligada àPSP seja secundária à hiperexcitabilidade ou descargas espontâneas em neurônios talâmicos ou corticais que tenham perdido parte de sua entrada normal.42 Estudos usando ressonância magnética e tomografia por emissão de pósitrons (PET) têm demonstrado lesões anatômicas e informações associadas. Um estudo que utilizou ressonância magnética funcional e tensor de difusão descobriu que, na PSCC, há um papel importante de lesão das fibras nociceptivas laterais do talamoparietal, juntamente com a liberação de atividade das regiões cingular anterior e parietal posterior.43 Um estudo mais antigo que utilizou tomografia computadorizada de emissão monofotônica encontrou uma hiperatividade relativa contralateral em uma região central correspondente à região talâmica em pacientes com PSCC.44

Usando testes sensoriais avaliados quantitativamente, verificou-se que, no PSCC, a alodinia tátil ocorre em distúrbios das vias térmicas/duras que podem poupar as vias de sinalização tátil, e que a própria hipoestesia fria não é necessária ou suficiente para a alodinia fria.45

Um estudo realizado por Willoch et al usando a tecnologia PET scan revelou uma perda marcante da disponibilidade de receptores opióides amplamente distribuídos em grande parte do hemisfério contralateral à dor (especialmente no tálamo, córtex cingulado anterior e posterior, ínsula, S2 e córtex pré-frontal lateral).46 Anteriormente foi apontado que a diminuição da ligação dos receptores opióides também pode indicar a liberação de opióides endógenos durante a dor.47 O grupo Willoch descobriu que a localização e distribuição da diminuição da ligação do receptor era mais extensa e mostrou pouca sobreposição em comparação com o estudo mais antigo. Acredita-se ser possível que a perda da disponibilidade de receptores opióides na PCPCP possa ser secundária a uma redução ou down-regulation dos receptores opióides, resultando em uma redução da eficácia dos mecanismos analgésicos endógenos, mediados por opióides.46

Um estudo posterior examinou a dor neuropática periférica em relação ao PIB.48 Os autores utilizaram exames de PET para avaliar pacientes com dor neuropática periférica (n=7) e PCPCPCP (n=8). Verificaram que, em pacientes com CECP, a comparação interhemisférica indicou diminuição significativa da ligação opióide no cérebro médio posterior; tálamo medial; e as corticais insular, temporal e pré-frontal contralateral ao lado doloroso. Os pacientes com dor neuropática periférica não apresentaram diminuição lateralizada da ligação opióide. Os autores concluíram que as diminuições na ligação opióide foram muito mais extensas que as lesões anatômicas corticais e não foram co-localizadas com as lesões; a depressão metabólica (diásquise) e/ou degeneração dos neurônios receptores de opióides secundários às lesões centrais parecem ser um mecanismo provável.48

Disfunção simpática também tem sido sentida para desempenhar um papel na dor central secundária a sinais de atividade simpática anormal: edema, hipoidrose, alterações tróficas da pele, alterações na cor da pele e diminuição da temperatura da pele.33,49 Também foi observado que algumas ou muitas dessas alterações podem ser secundárias à “alodinia do movimento”, o que faz com que o paciente mantenha o membro afetado imóvel.30

Relatórios de CPSP associados a atividades “epileptiformes” anormais nas células talâmicas podem estar envolvidos com dor central.50,51 Isso também indicaria que alguns aspectos do problema podem ser secundários ao envolvimento cortical, já que as descargas epilépticas são tipicamente associadas a essa região. Outro grupo também observou que a dor central pode ser uma manifestação de crises epilépticas parciais.52

Opções de tratamento
Alterações talâmicas e muitas das alterações neuroanatômicas e neurofisiológicas observadas também podem estar envolvidas nos outros diagnósticos centrais de dor. O tratamento da PSCC é difícil e as opções são limitadas. Deve-se notar, entretanto, que os tratamentos descritos abaixo podem ser usados, em um grau ou outro, para todas as formas de CNP.

O medicamento de primeira linha mais comum é a amitriptilina, com outros medicamentos incluindo opióides usados como terapia de segunda linha.31 Acredita-se que amitriptilina seja útil secundária à sua recaptação de norepinefrina e serotonina.37 Em um estudo controlado de amitriptilina e carbamazepina, apenas pacientes com amitriptilina alcançaram uma redução estatisticamente significativa na dor em comparação ao placebo. Pacientes em uso de carbamazepina não o fizeram, mas tiveram “algum alívio da dor” e mais efeitos colaterais.53

Além da amitriptilina, anticonvulsivos incluindo lamotrigina e gabapentina foram relatados para proporcionar alívio da dor com maior segurança do que a carbamazepina e a fenitoína.54-58 Apesar dos artigos sugerindo que a lamotrigina proporcionava um bom alívio do CPSP, uma Cochrane Review descobriu que a lamotrigina tinha apenas evidências limitadas de que seria útil, sendo, na verdade, pouco provável que fosse benéfica para o tratamento da dor neuropática.59

O autor foi apresentado ao “Sweet’s Cocktail” durante o treinamento, que tinha um índice terapêutico muito estreito – 75 mg de amitriptilina na hora de dormir e 1 mg de trifluoperazina (Stelazine) três vezes por dia. Embora eu nunca tenha conseguido encontrar uma citação relacionada ao Dr. Sweet, Duthie publicou sobre esta combinação.60 Vários pacientes que não tiveram alívio da dor com “medicamentos típicos” receberam alívio com esta combinação de medicamentos, embora os possíveis efeitos colaterais de uma fenotiazina devam ser constantemente revistos. Outros antidepressivos e anticonvulsivos também foram testados no tratamento da CPSP, mas nenhum se tornou um tratamento primário ou padrão ouro.61-66

A lidocaína intravenosa parece ser útil em pacientes com CPSP.67,68 A naloxona intravenosa não foi útil na PSCC,69 enquanto o baclofeno intratecal, agonista dos receptores de ácidoaminobutírico (GABA-B) do γ, forneceu alívio aos pacientes com PSCC.70

Estimulação do córtex motor primário para dor de desafferentação intratável, bem como dor no AVC central, tem sido usado com sucesso. O mecanismo de alívio da dor por essa forma de estimulação elétrica do giro pós-central/M1 é incerto.71,72 Entretanto, a estimulação do córtex motor é sentida como o tratamento de escolha em dor pós-costalgia, dor talâmica ou dolorosa anestésica da face.73 Um grupo de pesquisadores observou a eficácia da estimulação crônica do subenxerto do giro pré-central contralateral em pacientes com dor neuropática intratável por mais de 15 anos. Eles constataram que pacientes com neuralgia do trigêmeo tiveram um efeito positivo maior do que aqueles com CPSP. Observaram que os efeitos positivos poderiam durar 10 anos no seguimento a longo prazo.74

A estimulação magnética transcraniana repetitiva do córtex motor primário também tem sido usada com sucesso, desde que a M1 seja estimulada.75 Outro grupo encontrou esta modalidade para dar um bom mas transitório alívio.76

A estimulação elétrica transcutânea do nervo (TENS), tanto de alta quanto de baixa freqüência, foi testada em pacientes com CPSP (n=15). Quatro pacientes obtiveram alívio da dor, 3 pacientes continuaram a usar TENS ipsilateralmente com bom efeito aos 23 a 30 meses, enquanto em um terço dos pacientes, TENS aumentou temporariamente sua dor.77

Um efeito indesejável da estimulação cerebral profunda repetitiva (SED) é a redução do limiar de convulsão, conhecido como kindling.78-82 Um associado do autor (comunicação pessoal) descreveu um paciente cuja dor foi reduzida apenas parcialmente com os parâmetros de estímulo original da SED. Numa tentativa de melhorar o controle da dor, esse indivíduo usou o controlador externo para aumentar a quantidade de estimulação acima da quantidade usada pelo neurocirurgião assistente. Após vários dias dessa manobra, o paciente sofreu uma primeira convulsão focal, em segundo lugar uma convulsão generalizada. Ao conhecimento do autor, este paciente pode representar o primeiro caso de convulsão auto-induzida em um paciente humano usando DBS para controle da dor.

Outros tratamentos incluem bloqueio simpático, bem como intervenções cirúrgicas incluindo cordotomia, lesões da zona de entrada da raiz dorsal, talamotomia, ou ablação cortical e subcortical.83-89

Quando se procura por diretrizes de tratamento com base em evidências (MBE), uma importante foi publicada em 2007 por Dworkin et al.5 A Tabela 2 descreve as diretrizes de MBE para o manejo farmacológico da dor neuropática.

Conclusão
O tratamento destes casos muito difíceis envolve mais do que apenas um medicamento: uma intervenção biopsicossocial completa é muito útil, e foi melhor encontrada no centro interdisciplinar da dor, agora extremamente difícil de encontrar. Entretanto, enquanto as escolhas de medicamentos dependem de conhecimento, experiência e competência, o uso de serviços psicológicos (como terapia cognitiva comportamental), bem como a verdadeira reabilitação são o que realmente ajudará o paciente com CNP.90-92

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