Abstract
Background. Leucocitele conținute în hematii allogeneice (PRBC) sunt cauza anumitor reacții adverse asociate cu transfuzia de sânge. Leucoreducerea constă în eliminarea leucocitelor din toate produsele sanguine sub nivelurile de siguranță stabilite pentru orice tip de pacient. În această revizuire sistematică, evaluăm eficacitatea clinică a transfuziei de PRBC alogenice leucodepletate (LD) pentru prevenirea infecțiilor și a deceselor la pacienții supuși unor intervenții chirurgicale cardiovasculare majore. Metode. Am căutat studii controlate randomizate (RCT), care au înrolat pacienți supuși unei proceduri chirurgicale cardiovasculare majore și transfuzați cu LD-PRBC. Datele au fost extrase, iar riscul de părtinire a fost evaluat în conformitate cu orientările Cochrane. În plus, s-a utilizat analiza secvențială a studiilor (TSA) pentru a evalua necesitatea de a efectua studii suplimentare. Calitatea dovezilor a fost evaluată utilizând abordarea GRADE. Rezultate. Șapte studii au îndeplinit criteriile de eligibilitate. Calitatea dovezilor a fost evaluată ca fiind moderată pentru ambele rezultate. Raportul de risc pentru decesul din orice cauză, comparând grupul LD-PRBC cu grupul non-LD-PRBC, a fost de 0,69 (IC 95% = 0,53 la 0,90; I2 = 0%). Raportul de risc pentru infecție în aceleași grupuri de comparație a fost de 0,77 (IC 95% = 0,66 la 0,91; I2 = 0%). TSA a arătat un rezultat concludent în ceea ce privește acest rezultat. Concluzii. Am găsit dovezi care susțin utilizarea de rutină a leucodepleției la pacienții supuși unei proceduri chirurgicale cardiovasculare majore care necesită transfuzie de PRBC pentru a preveni decesul și infecția. În cazul infecției, dovezile ar trebui să fie considerate suficiente și concludente și, prin urmare, au indicat că nu ar fi necesare studii suplimentare.
1. Introducere
Transfuzia de sânge este o intervenție acută pusă în aplicare pentru a rezolva pe termen scurt afecțiuni care pun în pericol viața și sănătatea . Pachetul de globule roșii (PRBC), preparat prin îndepărtarea plasmei din sângele integral, este utilizat în mod obișnuit pentru transfuzia pacienților cu anemie care necesită perfuzie de globule roșii (RBC) pentru a restabili oxigenarea țesuturilor. Cu toate acestea, transfuzia de PRBC este asociată cu un risc tot mai mare de evenimente adverse infecțioase și neinfecțioase, dintre care cele mai frecvente sunt reacțiile transfuzionale febrile nonhemolitice, aloimunizarea antigenului leucocitar uman (HLA) și refracția plachetară observată la pacienții multitransfuzate și transmiterea de virusuri leucotropice. Una dintre strategiile utilizate în mod obișnuit pentru a preveni complicațiile posttransfuzionale este leucodepleția, adică un proces prin care globulele albe (WBC) sunt reduse în mod intenționat cu aproape 99,99% la PRBC. Conform standardelor actuale, leucocitele reziduale ale PRBC necesită să fie <5 × 106 celule pe unitate conform FDA sau <1 × 106 celule pe unitate conform Consiliului Europei .
Diverse studii s-au axat pe avantajele PRBC leucodepletate pentru transfuzii în chirurgia cardiacă , chirurgia colorectală , chirurgia gastrointestinală și transplantul renal . Chirurgia cardiacă reprezintă o mare parte din transfuziile de sânge administrate în fiecare an. Ratele de transfuzie au fost raportate de la 7,8% la 92,8% pentru combinarea intervenției chirurgicale de by-pass coronarian (CABG) cu intervenții valvulare sau alte intervenții chirurgicale majore .
Deși transfuziile de sânge sunt necesare în chirurgia cardiovasculară majoră, mai multe studii au constatat că transfuziile de sânge au avut și efecte dăunătoare. Având în vedere motivele menționate mai sus, acest subgrup al populației chirurgicale prezintă un interes deosebit pentru analiza eficacității și siguranței practicilor transfuzionale. Mai multe studii au arătat că intervenția chirurgicală cardiacă este legată de traume tisulare, leziuni de ischemie-reperfuzie și contactul cu suprafața sanguină. Aceste contexte clinice induc efecte sistemice și eliberarea de mediatori inflamatori, care se presupune că joacă un rol în dezvoltarea sindromului de răspuns inflamator sistemic (SIRS), a sindromului de disfuncție multiplă a organelor (MODS), a infecțiilor și a complicațiilor postoperatorii . În plus, în chirurgia cardiacă, PRBC sunt transfuzate frecvent, iar aceste transfuzii s-au dovedit a fi asociate (în funcție de doză) cu un risc crescut de infecții postoperatorii și de mortalitate după o intervenție chirurgicală cardiacă . Nu este clar care ar putea fi posibilele mecanisme care să clarifice această asociere, deși prezența leucocitelor alogene în PRBC este ipotetic să joace un rol fundamental, probabil prin evoluția în răspunsul inflamator după chirurgia cardiacă. În sprijinul acestui raționament, Bilgin et al. au constatat concentrații mai mari de mediatori proinflamatori (cum ar fi IL-6 și IL-10) în timpul perioadei postoperatorii la pacienții supradotați de chirurgie valvulară cardiacă care au primit transfuzii de sânge cu conținut de leucocite alogene, în comparație cu transfuzii de sânge sărăcit în leucocite . Acest lucru, la rândul său, ar susține beneficiile potențiale ale utilizării de rutină a transfuziei de PRBC leucodeplete în cadrul intervențiilor chirurgicale cardiace pentru a reduce complicațiile infecțioase .
O analiză anterioară a raportat că nu există dovezi clare care să susțină eficacitatea PRBC leucodeplete pentru prevenirea leziunilor pulmonare acute legate de transfuzii (TRALI) sau pentru reducerea mortalității și a complicațiilor infecțioase sau neinfecțioase la pacienții supuși oricărui tip de intervenție chirurgicală . Cu toate acestea, s-a constatat o eterogenitate considerabilă în estimarea cumulată din cauza includerii unor tipuri diferite de populații (pacienți oncologici, de traume și de chirurgie cardiacă), ceea ce ar fi putut împiedica detectarea efectelor benefice în unele subgrupuri deosebit de relevante de pacienți chirurgicali. Prin urmare, obiectivul acestei revizuiri a fost de a evalua efectele LD-PRBC la pacienții supuși unei proceduri chirurgicale cardiovasculare majore, care sunt mai susceptibili de a suferi pierderi semnificative de sânge și, în consecință, au o probabilitate mult mai mare de a primi transfuzii de produse sanguine .
2. Metode
Am efectuat o revizuire sistematică a studiilor clinice randomizate (RCT). Protocolul a fost înregistrat în PROSPERO, un registru prospectiv internațional de protocoale de revizuire sistematică (număr de înregistrare: CRD42018103104).
2.1. Criterii de includere și excludere
Pentru a fi incluse în revizuire, studiile au trebuit să îndeplinească următoarele criterii: studiu controlat randomizat efectuat cu pacienți de orice vârstă care au fost supuși unei proceduri chirurgicale cardiovasculare majore (cum ar fi intervenția chirurgicală valvulară, bypass cardiac și repararea anevrismului), care necesită PRBC alogenice, cu scopul de a compara LD-PRBC față de non-LD-PRBC. În plus, studiile trebuiau să raporteze rezultatele privind decesul din orice cauză și infecția din orice cauză (nespecificată). Au fost excluse studiile cu alte modele sau care au inclus pacienți transfuzați cu alte componente sanguine ca intervenție principală.
2.2. Strategia de căutare
Am efectuat căutări electronice sensibile în Registrul specializat al Grupului Cochrane pentru Leziuni, Registrul Central Cochrane de Studii Controlate (CENTRAL, Biblioteca Cochrane), MEDLINE (OVID 1946 până în prezent), EMBASE (Elsevier), LILACS, Registrul de Studii Clinice (http://www.clinicaltrials.gov) și Platforma Registrului Internațional de Studii Clinice al OMS (http://apps.who.int/trialsearch/). Am efectuat cea mai recentă căutare la 10 iunie 2018 (a se vedea materialul suplimentar (disponibil aici) pentru detalii).
2.3. Selectarea, extragerea datelor și evaluarea riscului de părtinire
Doi autori de revizuire au verificat în mod independent toate titlurile și rezumatele obținute prin căutare în raport cu criteriile de selecție și au obținut texte complete atunci când a fost necesar. Toate deciziile privind includerea și excluderea au fost luate prin consens. Extragerea datelor a fost efectuată în dublu exemplar și evaluarea riscului de părtinire (RoB) a studiilor incluse, urmând metoda de evaluare bazată pe domenii descrisă în Manualul Cochrane pentru revizuiri sistematice ale intervențiilor (Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions) .
Ca suport pentru stabilirea concluziilor noastre cu privire la efectele PRBC leucodepletate, am elaborat un tabel „Summary of Findings” folosind abordarea GRADE pentru evaluarea calității dovezilor, conform metodelor și recomandărilor descrise în Manualul Cochrane pentru revizuiri sistematice ale intervențiilor .
2.4. Analiză statistică
Am calculat efectul cumulat al tratamentului pentru decesul din orice cauză și infecția din orice cauză prin intermediul raportului de risc (RR) cu intervalele de încredere (IC) corespunzătoare de 95%, utilizând abordarea modelului cu efecte aleatorii pentru cumularea datelor în cadrul metaanalizei, care ține cont de eterogenitatea statistică între studii și conduce la o estimare mai conservatoare a efectului. Am estimat eterogenitatea statistică în meta-analiză prin utilizarea statisticii I2 . Toate aceste analize au fost efectuate utilizând RevMan 5.3 .
Am utilizat analize secvențiale ale studiilor (TSA) pentru a estima dimensiunea necesară a informației pentru decesul din orice cauză și infecția din orice cauză, pentru a reduce riscul de erori aleatorii în concluziile noastre și pentru a calcula dimensiunea necesară a informației pentru o meta-analiză. Această analiză pune la dispoziție un prag statistic ajustat pentru beneficii, prejudicii sau inutilitate înainte de a fi atinsă dimensiunea necesară a informațiilor . Prin utilizarea acestei metode, am urmărit să controlăm riscul erorilor de tip I și de tip II datorate datelor rare și testării repetitive a datelor care se acumulează .
3. Rezultate
3.1. Rezultatele căutării literaturii
Am identificat inițial 7.999 de înregistrări din strategiile de căutare actualizate până în iunie 2018 și încă patru din alte surse. După eliminarea duplicatelor, 4.022 au fost selectate manual, iar 3.993 de înregistrări au fost excluse pentru titlu și rezumat. Am analizat textul integral al 29 de studii, dintre care 22 au fost excluse. În cele din urmă, doar șapte RCT cu 3.154 de participanți au fost incluse în analiza calitativă și cantitativă a acestui raport (Figura 1).
3.2. Caracteristicile studiilor incluse
Două dintre cele șapte studii incluse aveau disponibil doar rezumatul . Trei studii au fost efectuate în Țările de Jos (60%) . Toate studiile au inclus pacienți adulți, cu vârste medii mai mari de 60 de ani. Procesul de leucodepleție a fost descris doar în trei din cele șapte studii, folosind trei criterii diferite (1,2 ± 1,4 × 106, 5 × 106 sau 0,15 ± 0,02 × 106, leucocite pe unitate) .
Dimensiunile eșantioanelor pentru pacienții transfuzați au variat de la 38 la 304 (media 189) pentru grupul de leucodepleție și de la 31 la 303 (media 207) pentru grupul de comparație. În studiul van Hilten 2004, au fost incluși doar pacienții supuși unei reparații de anevrism, excluzând chirurgia oncologică gastrointestinală. Din studiul van de Watering 1998, am inclus grupul cu filtrare stocată (SF) în cadrul grupului leucodepletat și grupul cu celule ambalate (PC) în cadrul grupului de comparație. Tabelul 1 descrie principalele caracteristici ale studiilor incluse. În ceea ce privește riscul de părtinire, majoritatea studiilor au fost evaluate ca „risc neclar” în ceea ce privește părtinirea de selecție (generarea secvenței aleatoare și ascunderea alocării) din cauza lipsei de detalii în raportul studiului. Doar un singur studiu a fost evaluat ca având „risc scăzut” de părtinire în ceea ce privește orbirea participanților, a personalului și a evaluatorilor de rezultate . Am considerat datele lipsă privind rezultatele prezentate în van Hilten 2004 ca având un „risc ridicat” de părtinire, datorită faptului că pierderile sunt susceptibile de a fi legate de rezultatele principale . În plus, trei studii au fost considerate ca având un „risc neclar” de altă părtinire .
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
RBCs = globule roșii. LD: grup leucodepletat; C: grup de comparație.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.3. Target deces din orice cauză
Am efectuat analiza TSA pentru a determina fiabilitatea unuia dintre rezultatele acestei revizuiri sistematice: decesul din orice cauză (Figura 3). TSA a LD-PRBC în comparație cu controlul non-LD-PRBC a indicat că dimensiunea optimă a informației necesare pentru a detecta în mod fiabil un efect plauzibil a fost de 5.187 de pacienți. Cu toate acestea, până în prezent fuseseră colectați 2 771 (53,4 %) de pacienți. Curba z cumulativă a tuturor studiilor a depășit limita tradițională, dar nu a depășit limita de monitorizare secvențială a studiilor. IC de 95 % ajustat în funcție de cheltuielile TSA α s-a suprapus cu niciun efect (RR 0,49 și, respectiv, RR 1,02); astfel, TSA a dat un rezultat neconcludent cu privire la efectul real al LD-PRBC în prevenirea decesului din orice cauză. Prin urmare, pentru rezultatul decesului din orice cauză, sunt necesare mai multe RCT (Figura 3). Conform criteriilor GRADE, calitatea dovezilor a fost moderată până la scăzută (Tabelul 2).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Riscul în grupul de intervenție (și intervalul său de încredere de 95 %) se bazează pe riscul presupus în grupul de comparație și pe efectul relativ al intervenției (și IC de 95 %). IC: interval de încredere; RR: raport de risc. Certitudinea generală în ceea ce privește dovezile ar trebui să fie evaluată pentru fiecare rezultat important, utilizând patru sau trei categorii (cum ar fi ridicat, moderat, scăzut și/sau foarte scăzut) și definiții pentru fiecare categorie care sunt în concordanță cu definițiile utilizate de Grupul de lucru GRADE. aDescalificat deoarece un studiu prezintă un risc ridicat de părtinire din cauza riscului de atriție; un alt studiu prezintă alte riscuri de părtinire la un risc ridicat de părtinire; trei studii prezintă un risc neclar de părtinire în ceea ce privește generarea și disimularea alocării secvenței aleatorii. bDescalificat din cauza riscului ridicat de părtinire; un studiu are un risc ridicat de părtinire din cauza riscului de atriție; un alt studiu are un risc ridicat de părtinire într-o secvență aleatorie; cinci studii au un risc neclar de părtinire în generarea și ascunderea alocării secvenței aleatorii.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.4. Infecția țintă
Am efectuat TSA pentru a determina fiabilitatea unuia dintre rezultatele acestei revizuiri sistematice: infecția din orice cauză. TSA a LD-PRBC în comparație cu non-LD-PRBC a indicat că dimensiunea optimă a informațiilor necesare pentru a detecta în mod fiabil un efect plauzibil a fost de 1.315 pacienți. Cu toate acestea, datele cumulate ale celor 1 852 de participanți au constituit mai mult de 100 % din dimensiunea optimă a informațiilor calculată. Curba z cumulată a tuturor studiilor a depășit atât limita tradițională, cât și limita de monitorizare secvențială a studiilor. TSA α-spunerea ajustată cu IC 95%, nu s-a suprapus peste zona de lipsă de efect (RR 1,0) și este compatibilă cu un potențial beneficiu (RR 0,65 și, respectiv, RR 0,93); astfel, TSA a oferit un rezultat concludent cu privire la efectul real al LD-PRBC în prevenirea infecției din orice cauză. Prin urmare, pentru rezultatul infecției din orice cauză, nu mai sunt necesare alte RCT (Figura 5). Conform criteriilor GRADE, calitatea dovezilor a fost moderată (tabelul 2).
4. Discuție
În această revizuire sistematică, am arătat că pacienții care au suferit o intervenție chirurgicală cardiovasculară majoră și care au fost transfuzați cu LD-PRBC ar putea beneficia de o scădere a riscului de infecții și de deces din orice cauză. Certitudinea pentru primul rezultat este moderată în funcție de calitatea ansamblului de dovezi disponibile, dar concludentă în conformitate cu analiza TSA. În ceea ce privește ultimul rezultat, certitudinea rezultatului este, de asemenea, moderată, dar nu la fel de concludentă ca în ceea ce privește primul rezultat.
Au fost efectuate anterior mai multe revizuiri și meta-analize privind infecțiile postoperatorii și decesele legate de leucoreducerea produselor sanguine . Cu toate acestea, din câte știm, nu au fost încă publicate revizuiri sistematice sau meta-analize cu TSA axate în mod specific pe pacienții supuși unei intervenții chirurgicale cardiovasculare majore. Cu toate acestea, este important de subliniat faptul că numeroase studii au încercat să demonstreze beneficiul reducerii leucocitelor din concentratele de hematii în diferite scenarii.
O analiză sistematică Cochrane publicată anterior, care a comparat LD-PRBC cu non-LD-PRBC la toate tipurile de pacienți cu intervenții chirurgicale care necesită transfuzii, a arătat o scădere nesemnificativă a riscului de infecție (10 studii cu 6 709 pacienți) și a mortalității din toate cauzele (9 studii cu 6 485 de pacienți). Cu toate acestea, aceste rezultate au fost limitate de o eterogenitate semnificativă . Aceste constatări contrazic parțial rezultatele noastre, deoarece populația inclusă în acea analiză a fost foarte eterogenă, ceea ce ar fi putut ascunde efectul intervenției în subgrupuri specifice de interes. În schimb, studiul nostru s-a concentrat în mod specific asupra pacienților supuși unei intervenții chirurgicale cardiovasculare majore. Această intervenție chirurgicală a fost legată de un volum mai mare de PRBC transfuzat per pacient în comparație cu chirurgia colorectală și gastrointestinală, precum și de faptul că leucocitele sunt transfuzate la un sistem inflamator deja activat cauzat de bypassul cardiopulmonar . Astfel, este rezonabil să presupunem că daunele potențiale ale utilizării de PRBC non-LD sunt mai mari decât în alte scenarii chirurgicale.
În schimb, constatările altor analize sistematice sunt în concordanță cu rezultatele noastre. O revizuire sistematică a arătat o reducere cu 50% a riscului de infecție postoperatorie , iar o alta care a analizat „numai pacienții care au primit transfuzie” a constatat o reducere semnificativă din punct de vedere statistic de 40% a riscului de infecție postoperatorie, dar o reducere nesemnificativă asupra mortalității . Cu toate acestea, aceste două analize au mai multe limitări. Ele au inclus studii care au utilizat alte componente sanguine în afară de celulele LD-PRBC ca intervenție, precum și studii nerandomizate. În plus, nu s-a ținut cont de eterogenitatea dintre studii, iar riscul de părtinire a studiilor incluse nu a fost evaluat în mod corespunzător. În plus, unele studii relevante nu au fost incluse, iar pacienții supuși unei intervenții chirurgicale cardiovasculare majore nu au fost evaluați independent. În cele din urmă, niciuna dintre recenziile menționate anterior nu a efectuat o analiză secvențială a studiilor, pentru a controla riscurile de erori de tip I și de tip II datorate datelor rare și testării repetitive a datelor acumulate în toate metaanalizele calculate.
Aplicabilitatea acestor dovezi în practica clinică zilnică este limitată din mai multe motive. În primul rând, validitatea externă poate fi limitată la pacienții supuși acelorași proceduri majore de chirurgie cardiovasculară care au fost incluse în această analiză. În al doilea rând, studiile identificate nu au raportat în mod adecvat mai mulți factori legați de practicile de transfuzie a RBC care trebuie luați în considerare la interpretarea rezultatelor, cum ar fi utilizarea trombocitelor LD sau non-LD ca o cointervenție, momentul LD (pre-post-stocare) și tipul de filtru utilizat, printre alți factori. În al treilea rând, numărul de unități transfuzate în chirurgia cardiovasculară majoră este masiv în majoritatea cazurilor, în comparație cu alte contexte clinice de transfuzie chirurgicală și nechirurgicală și, prin urmare, pacienții supuși unei intervenții chirurgicale cardiovasculare majore pot suferi o complicație posttransfuzională este mai probabilă. În cele din urmă, studiile au raportat definiții diferite pentru infecții, iar mortalitatea a fost evaluată în perioade de timp diferite (30 de zile, 60 de zile, 90 de zile și până la douăsprezece luni).
Majoritatea țărilor dezvoltate recomandă în prezent LD-PRBC universal. Cu toate acestea, costurile ridicate asociate cu această procedură, cum ar fi costurile directe ale LD-PRBC și alte costuri asociate (de exemplu, costurile asociate cu menținerea unor inventare duble de PRBC leucodepletate și PRBC non-leucodepletate), merită o atenție specială . Ca principal punct forte al acestui raport, am aplicat metodologia de revizuire sistematică Cochrane pe parcursul întregului proces. Cu toate acestea, în ciuda efortului nostru de a include toate studiile publicate care au evaluat LD-PRBC pentru prevenirea infecției și a decesului din orice cauză la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale cardiovasculare majore, este posibil ca nu toate studiile să fi fost identificate. Studiile Bilgin 2004 și Connery 2005 au raportat utilizarea trombocitelor ca o cointervenție, care ar putea interveni ca factor de confuzie în analize. Studiul Kremke et al. a concluzionat că transfuzia de trombocite în cazul CABG nu este asociată cu creșterea mortalității postoperatorii ; dimpotrivă, studiul Mangano a observat o relație puternică între transfuzia perioperatorie de trombocite și creșterea mortalității postoperatorii . Efectul trombocitelor asupra chirurgiei cardiovasculare majore nu este încă clar; cu toate acestea, am decis să includem studiile cu utilizarea trombocitelor datorită practicii comune a acestora și recomandăm analizarea acestei variabile în studiile viitoare. Numărul mic de studii identificate în analiza noastră ridică îngrijorarea cu privire la prejudecata de publicare. Cu toate acestea, am demonstrat, prin intermediul analizei TSA, că nu este necesar să se efectueze studii suplimentare de tip RCT pentru a demonstra efectele benefice în ceea ce privește prevenirea complicațiilor infecțioase.
5. Concluzii
Există dovezi clare pentru susținerea utilizării de rutină a leucoreducției la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale cardiovasculare majore pentru prevenirea infecțiilor de orice cauză. Pe baza analizei TSA, nu este necesar să se efectueze mai multe RCT pentru a evalua efectele asupra reducerii riscului de complicații infecțioase. Calitatea dovezilor este moderată pentru acest rezultat și, prin urmare, și certitudinea, de asemenea. În ceea ce privește decesul din orice cauză, s-a observat, de asemenea, un efect benefic al LD-PRBC la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale cardiovasculare majore, dar sunt necesare mai multe RCT pentru a confirma constatările noastre. Mai multe cercetări ar putea fi justificate în special în acele țări cu venituri medii și scăzute în care LD-PRBC nu a fost încă implementat în mod universal și/sau în care costurile procedurii ar putea fi o barieră.
Disponibilitate
Daniel Simancas-Racines este doctorand la Departamentul de Pediatrie, Ginecologie și Obstetrică și Medicină Preventivă, Universitat Autònoma de Barcelona, Spania.
Conflicte de interese
Autorii declară că nu există conflicte de interese în ceea ce privește publicarea acestei lucrări.
Recunoștințe
Această lucrare a fost susținută de Universidad UTE.
Materiale suplimentare
Anexa 1: Strategia de căutare detaliată. (Materiale suplimentare)
.