Terapie empirică a febrei neutropenice

Context

Neutropenia este definită ca un număr absolut de neutrofile (ANC) mai mic de 500/µL sau mai mic de 1000/µL cu o scădere anticipată la mai puțin de 500/µL în următoarele 48 de ore. Febra neutropenică este o temperatură orală unică de 38,3º C (101º F) sau o temperatură mai mare de 38,0º C (100,4º F) menținută mai mult de 1 oră la un pacient cu neutropenie.

După evaluarea inițială, fiecare pacient trebuie evaluat pentru riscul de complicații cauzate de o infecție severă. Evaluarea adecvată a riscului poate determina tipul de tratament empiric (oral vs. IV), durata antibioterapiei și determinarea managementului în regim de spitalizare vs. ambulatoriu. Pacienții sunt clasificați în grupuri cu risc ridicat și grupuri cu risc scăzut.

Pacienții cu risc ridicat sunt acei pacienți cu oricare dintre următoarele:

• Neutropenie anticipată, prelungită (> durata de 7 zile) și profundă (CNA < 100/µL) în urma chimioterapiei citotoxice
• Comorbidități medicale semnificative, inclusiv hipotensiune arterială, pneumonie, dureri abdominale nou apărute sau modificări neurologice

Pacienții cu risc scăzut sunt cei cu următoarele:

• Anticipat de scurtă durată (< 7-d durată) perioadă de neutropenie
• ANC mai mare de 100/µL și număr absolut de monocite mai mare de 100/µL
• Rezultate normale la radiografia toracică
• Stare ambulatorie la momentul declanșării febrei
• Fără boală comorbidă acută asociată
• Fără insuficiență hepatică sau renală
• Dovezi timpurii de refacere a măduvei osoase

Suntpacienții cu risc trebuie să fie internați în spital pentru terapie empirică și observație atentă.

Pacienții cu risc scăzut pot fi candidați pentru terapie empirică orală și se pot califica pentru un management ambulatoriu. Cu toate acestea, acești pacienți necesită monitorizare și evaluare ambulatorie foarte atentă. Aceștia trebuie să fie văzuți în cabinet zilnic timp de cel puțin 72 de ore.

Clasificarea formală a riscului poate fi realizată pe baza sistemului de punctaj al Asociației Multinaționale pentru Îngrijire Suportivă în Cancer (Multinational Association for Supportive Care in Cancer – MASCC).

Regimurile empirice pentru febra neutropenică sunt prezentate mai jos, incluzând regimuri pentru pacienții cu risc scăzut și ridicat și regimuri pentru cazurile în care febra persistă după 3-5 zile.

Pacienții cu risc scăzut

Regimurile includ următoarele:

• Amoxicilină-clavulanat 500 mg/125 mg PO q8h plus ciprofloxacină 500 mg PO q12h
• Moxifloxacină 400 mg PO zilnic
• Dacă este alergic la penicilină, înlocuiți clindamicina 300 mg PO q6h cu amoxicilină-clavulanat

Pacienți cu risc ridicat

Monoterapie de primă linie: Aceasta trebuie să includă un agent cu activitate antipseudomonală. Quinolonele și aminoglicozidele nu sunt acceptabile ca monoterapie. Următoarele antibiotice sunt adecvate ca monoterapie :

• Piperacilină-tazobactam 4.5 g IV q6h sau
• Cefepime 2 g IV q8h sau
• Meropenem 1 g IV q8h sau
• Imipenem-.cilastatin 500 mg IV q6h

Nici un singur agent nu a demonstrat superioritate în tratamentul empiric al neutropeniei febrile.

Terapie dublă de a doua linie: Utilizarea terapiei duale la pacienții cu risc ridicat este indicată pentru cazurile complicate (hipotensiune sau pneumonie) sau pentru rezistența antimicrobiană suspectată sau dovedită. Regimurile antibiotice adecvate în acest context includ următoarele:

• Piperacilină-tazobactam 4.5 g IV q6h plus o aminoglicozidă (a se vedea mai jos) sau
• Cefepime 2 g IV q8h plus o aminoglicozidă (a se vedea mai jos) sau
• Meropenem 1 g IV q8h plus o aminoglicozidă (a se vedea mai jos) sau
• Imipenem-cilastatin 500 mg IV q6h plus o aminoglicozidă (a se vedea mai jos)

Opțiuni de aminoglicozide:

• Gentamicină 2 mg/kg IV q8h sau 5 mg/kg q24h sau
• Amikacin 15 mg/kg/zi sau
• . Tobramicină 2 mg/kg q8h

Indicații pentru adăugarea empirică de vancomicină (15 mg/kg IV q12h) la regimurile medicamentoase enumerate mai sus:

• Infecții grave suspectate clinic legate de cateter (de exemplu, bacteriemie, celulită)
• Colonizare cunoscută cu pneumococi rezistenți la penicilină și cefalosporine sau cu pneumococi rezistenți la meticilină-Staphylococcus aureus rezistent la penicilină și la meticilină (MRSA)
• Hemocultură pozitivă pentru bacterii gram-pozitive
• Hipotensiune arterială
• Mucosită severă, în cazul în care s-a asigurat profilaxia prealabilă cu fluorochinolone

Complemente la tratamentul empiric inițial care pot fi luate în considerare pentru pacienții cu risc de infecție cu organisme rezistente la antibiotice:

• MRSA – Vancomicină, linezolid sau daptomicină
• Enterococcus rezistent la vancomicină (VRE) – Linezolid sau daptomicină
• Bacterii gram-negative producătoare de beta-lactamaze cu spectru extins (ESBL) – Un carbepenem (de ex, meropenem)
• Organisme producătoare de carbapenemază (de exemplu, Klebsiella pneumoniae carbapenemază) – polimixină-colistină sau tigeciclină

Recomandări în cazul în care febra dispare în 3-5 zile

Organism identificat:

• Ajustați antibioticele în funcție de organismul specific și de locul infecției.
• Continuați tratamentul timp de cel puțin 7 zile până când culturile sunt negative și se constată recuperarea clinică.

  Niciun organism identificat și CNA mai mare de 500/µL timp de 2 zile consecutive (vezi Calculatorul numărului absolut de neutrofile):

  • Schimbați terapia cu amoxicilină-clavulanat 500 mg/125 mg PO q8h plus ciprofloxacină 500-750 mg PO q12h.
  • Terapia cu antibiotice poate fi întreruptă după 5-7 zile, odată ce pacientul este afebril timp de 2 zile consecutive.

  Niciun organism identificat și CNA mai mică de 500/µL:

  • Continuați regimul antibiotic actual până în ziua 7.
  • Dacă pacientul are inițial un risc scăzut și este stabil din punct de vedere clinic până în ziua 7, atunci antibioticele pot fi întrerupte.
  • Dacă pacientul este inițial cu risc ridicat, atunci continuați antibioterapia timp de 2 săptămâni sau până la dispariția neutropeniei.
  • Se poate lua în considerare schimbarea la un regim antibiotic profilactic.

    Dacă febra persistă după 3-5 zile:

    ANC mai mare de 500/µL:

    • Continuați regimul antibiotic empiric actual.
    • Întrerupeți regimul 4-5 zile după ce CNA a ajuns la >500/µL.
    • Reevaluați dacă există o infecție fungică nediagnosticată.

    ANC mai mic de 500/µL:

    • Dacă pacientul nu este pe vancomicină, adăugați vancomicină dacă sunt îndeplinite criteriile.
    • Dacă pacientul este deja pe vancomicină, luați în considerare întreruperea tratamentului dacă culturile sunt negative pentru MRSA.
    • Luați în considerare adăugarea unui tratament antifungic empiric (a se vedea mai jos)

    Agenții antifungici pot fi reținuți într-un subset specific de pacienți neutropenici febrile cu risc ridicat. Acești pacienți îi includ pe cei care rămân febrile după 4-7 zile de antibiotice cu spectru larg, dar care sunt stabili din punct de vedere clinic și fără semne clinice sau radiografice de infecție fungică. La pacienții cu risc scăzut, riscul de infecție fungică este scăzut; prin urmare, agenții antifungici empirici nu ar trebui să fie utilizați în mod obișnuit.

    Terapie antifungică empirică:

    • Amfotericină B lipozomal complex 3 mg/kg q24h sau
    • Voriconazol 6 mg/kg q12h X 2 doze, apoi 4 mg/kg q12 h sau
    • Posaconazol 200 mg PO q6h timp de 7 zile, apoi 400 mg PO q12h sau
    • Itraconazol 200 mg IV q12h timp de 2 zile, apoi 200 mg IV sau PO q24h timp de 7 zile, apoi 400 mg PO q24h sau
    • Caspofungin 70 mg IV pentru 1 doză, apoi 50 mg IV q24h sau
    • Micafungin 100-150 mg IV q24h sau
    • Anidulafungin 200 mg IV pentru 1 doză, apoi 100 mg IV q24h
    • Pacienții aflați deja sub profilaxie antifungică trebuie să fie trecuți la o altă clasă dacă febra persistă.
    • Continuați tratamentul timp de 2 săptămâni dacă pacientul s-a stabilizat și nu se identifică un nid infecțios.

      Considerații speciale

      Utilizarea profilactică a factorilor de stimulare a coloniilor a demonstrat că reduce incidența febrei neutropenice și trebuie luată în considerare la pacienții la care riscul anticipat de febră și neutropenie cu un anumit regim de chimioterapie este mai mare de 20%. Dacă intenția tratamentului chimioterapeutic este de natură paliativă, atunci reducerea dozei de chimioterapie este, de obicei, o abordare mai adecvată.

      În prezent, utilizarea factorilor de stimulare a coloniilor mieloide nu este recomandată în contextul unei febre și neutropenii stabilite. Mai multe studii randomizate au arătat o scădere a numărului de zile de neutropenie, a duratei febrei și a duratei de spitalizare. Cu toate acestea, niciunul dintre aceste studii nu a demonstrat un beneficiu pentru supraviețuire.