Stimularea punctelor de acupunctură pentru boala/sindromul Meniere: O abordare terapeutică promițătoare

Abstract

Obiectiv. Acest studiu își propune să exploreze dovezile privind stimularea punctelor de acupunctură (APS) în tratamentul bolii Meniere (MD). Metodă. A fost efectuată o căutare a literaturii în șapte baze de date, inclusiv EMBASE, Medline, Cochrane Library, Web of Science, CBM, CNKI și baza de date WangFang, iar analiza datelor a fost realizată prin utilizarea RevMan versiunea 5.3. Rezultate. În urma căutării au fost achiziționate 12 RCT cu 993 de participanți. Calitatea majorității studiilor eligibile a fost foarte scăzută, ceea ce a limitat valoarea meta-analizei. Comparativ cu tratamentul cuprinzător al medicinei occidentale (WMCT), APS singur sau în combinație cu WMCT a avut un efect pozitiv semnificativ în controlul vertijului; cu toate acestea, rezultatul a fost negativ în ceea ce privește îmbunătățirea auzului și DHI. În cadrul studiilor nu au fost raportate evenimente adverse. Concluzie. APS ar putea fi o abordare terapeutică promițătoare pentru MD. Cu toate acestea, dovezile disponibile în prezent sunt insuficiente pentru a face o concluzie definitivă din cauza calității slabe a studiilor incluse. Sunt necesare de urgență mai multe cercetări de înaltă calitate cu eșantioane de dimensiuni mai mari pentru a evalua eficacitatea și siguranța.

1. Introducere

Boala Meniere (BM), denumită după medicul francez Prosper Meniere care a raportat-o pentru prima dată în 1861 , este o afecțiune idiopatică a urechii interne caracterizată prin vertij episodic, pierderea fluctuantă a auzului neurosenzorial, tinitus și presiune aurală. Unele alte plângeri din partea pacienților, inclusiv atacul de picătură cunoscut sub numele de criza otolitică a lui Tumarkin și greața, coabitează întotdeauna cu simptomele cardinale. Prevalența în rapoarte a variat de la 3,5 la 513 la 100.000 cu o ușoară preponderență feminină: aproximativ 1,89 : 1 într-o investigație americană și gruparea familială, eterogenitatea genetică . Este mai frecventă la persoanele în vârstă și de culoare albă, dar rară la copii .

Boala Meniere este o boală necruțătoare , ceea ce înseamnă că nu ar exista niciodată un sfârșit pe parcursul întregii vieți. Handicapul principal, vertijul, însoțit întotdeauna de vărsături, îi face pe bolnavi să nu-și poată menține o poziție normală . Un alt impact predominant asupra calității vieții este afectarea auzului. Pierderea auzului a apărut în frecvență joasă în stadiul incipient, când apare chiar și fără nici o previziune și pleacă și apoi a progresat treptat spre frecvențe înalte până când a evoluat spre hipoacuzie neurosenzorială profundă sau surditate unilaterală permanentă . Ceea ce aduce MD nu este doar disfuncția fizică ci și problemele psihice constând în anxietate și depresie . Se pare că există un cerc vicios între ele. Manifestările ar putea fi o origine a reacției mentale nesănătoase și apoi comorbiditatea psihiatrică ar putea foarte bine să contribuie la patologia sa .

Tone de eforturi au fost dedicate tratamentului încă de când a fost raportată, dar progresul terapeutic a fost atât de frustrant de lent , ceea ce ar trebui să fie pus pe seama mecanismului complicat și exclusiv. Până în prezent, nu a existat un standard de aur pentru tratament care să poată fi adoptat ca linie directoare, iar strategiile trebuie să fie adaptate individual. Tratamentul, de obicei, începe cu schimbarea stilului de viață, apoi există tratamentele etiologice, inclusiv diureticele, betahistina, gentamicina intratimpanică, steroizii intratimpanici și chirurgia . Toate terapiile disponibile, într-adevăr, au ajutat pacienți substanțiali. Cu toate acestea, nu toți bolnavii au fost sensibili la medicamente care ar putea produce toleranță sau efecte secundare după un aport pe termen lung sau eligibili pentru intervenția chirurgicală. Prin urmare, terapia complementară și alternativă remarcată de pacienții otolaringologi în creștere ar putea fi o alegere bună pentru unele persoane.

Acupunctura, o terapie complementară și alternativă bine cunoscută, a fost utilizată pe scară largă în China. Simptomele MD au fost observate de antichitatea chineză și au fost consemnate în Huangdi Neijing ; cu toate acestea, istoricul conform căruia acupunctura, moxibustionarea și masajul au fost folosite în otorinolaringologie ar putea data chiar din secolul al V-lea î.Hr. mult mai devreme decât momentul în care a fost scrisă capodopera . În zilele noastre, diferite stimulări ale punctelor de acupunctură (APS) sunt adoptate pe scară largă în controlul vertijului cauzat de diverse motive, inclusiv de MD, ceea ce ne-a făcut să ne întrebăm dacă APS are sau nu anumite beneficii pentru cei care suferă. O analiză a fost efectuată pentru a explora dovezile privind utilizarea APS în MD.

2. Metode

2.1. Strategia de căutare

Un protocol de cercetare strict a fost redactat înainte de lucrare. În conformitate cu strategia, au fost căutate bazele de date care implică PubMed, EMBASE, Cochrane Library, Web of Science, Chinese BioMedical Literature Database (CBM), Chinese National Knowledge Infrastructure (CNKI) și datele WangFang. Studiile au fost publicate înainte de mai 2015, indiferent de striația limbii. Cuvintele cheie sau cuvintele din textul liber și strategiile de căutare au fost următoarele: („boala Meniere” SAU „sindromul Meniere”) ȘI („acupunctură” SAU „electroacupunctură” SAU „punct de acupunctură” SAU „meridian” SAU „terapie auriculară” SAU „presopunctură” SAU „injecție de punct de acupunctură” SAU „medicină complementară” SAU „medicină alternativă”) SAU („studiu clinic” SAU „studiu controlat randomizat”).

2.2. Criterii de includere și excludere

Criteriile de includere au fost următoarele: tipuri de studii: studii controlate randomizate; tipuri de intervenție și de control: intervenția principală pentru grupul experimental este stimularea punctelor de acupunctură (inclusiv acupunctura mamelonului, acupunctura scalpului, acupunctura urechii și acupunctură auriculară cu semințe de vaccaria, moxibustie, injectarea punctelor de acupunctură și acupresura, care pot fi utilizate singure sau împreună) în combinație cu tratamentul cuprinzător cu medicamente occidentale (WMCT). Grupul de control a primit medicamente occidentale, cum ar fi betahistina și alte vasodilatatoare, suporturi nutriționale. Tipurile de evaluări ale rezultatelor au fost rata efectivă totală evaluată prin criterii similare și Dizziness Handicap Inventory (DHI).

Criteriile de excludere au inclus următoarele: (1) studii duplicate și experimente pe animale; (2) comparație între diferite tehnici de acupunctură sau selectarea punctelor de acupunctură; (3) acupunctura în joncțiunea cu fitoterapia chineză.

2.3. Extracția datelor

În conformitate cu criteriile de includere și excludere, doi cercetători (Jiaojun He și Liyuan Jiang) au verificat independent titlurile și rezumatele și apoi au descărcat textul integral dacă acestea erau potențial eligibile pentru analiză. Colectarea informațiilor a inclus autorul (autorii), anul publicării, criteriile de diagnosticare, dimensiunea eșantionului, evoluția bolii, intervenția de acupunctură, intervenția de control, evoluția tratamentului, principalele puncte de acupunctură, criteriile eficiente și măsurarea rezultatelor.

2.4. Calitatea studiilor

Calitatea studiilor incluse a fost evaluată de doi autori în mod independent (Jiaojun He și Liyuan Jiang) în conformitate cu riscul de părtinire furnizat de Cochrane Handle Book 5, care constă în următoarele 7 elemente: generarea secvenței aleatorii, ascunderea alocării, orbirea participanților și a personalului, orbirea evaluării rezultatelor, date incomplete privind rezultatele, raportare selectivă și alte părtinire. Toate riscurile au fost evaluate ca fiind scăzute, ridicate sau neclare. Discrepanțele au ajuns la un acord după discuția cu cel de-al treilea recenzent (Huade Chen).

2.5. Sinteza și analiza datelor

Meta-analiza a fost realizată de RevMan 5.3 al Cochrane Collaboration. Rezultatul a fost prezentat ca raporturi relative (RR) cu intervale de încredere (IC) de 95% sau diferență medie cu IC de 95%. Înainte de sinteza și analiza datelor, testul de eterogenitate a fost realizat cu testul chi pătrat și testul Higgins . Modelele cu efecte aleatorii trebuie utilizate dacă ; în caz contrar, trebuie utilizat un model cu efecte fixe. Testul lui Begg și testul lui Egger au fost efectuate pentru a evalua părtinirea publicației prin intermediul unui funnel-plot atunci când numărul de studii eligibile a fost egal sau mai mare de 10.

3. Rezultate

3.1. Căutarea literaturii

Procesul detaliat al activității de căutare a fost prezentat în diagrama de flux (Figura 1). Un total de 473 de articole am obținut din căutarea inițială, iar 323 dintre acestea au rămas după eliminarea duplicatelor. Și apoi 282 de articole au fost excluse pentru că erau nerelevante (), rapoarte de caz (), experimente pe animale () și recenzii (). Au rămas 40 de rapoarte cu grup de control. Unul dintre ele a fost exclus din cauza lipsei criteriilor de diagnosticare, 9 dintre ele au fost excluse pentru că nu erau RCT, 5 dintre ele au fost excluse pentru compararea între diferite tehnici de acupunctură, 10 dintre ele au fost excluse pentru joncțiunea cu medicina chineză pe bază de plante, iar 3 dintre ele au fost excluse din cauza datelor indisponibile și a numărului mic de participanți (mai puțin de 20). În cele din urmă, am inclus 12 studii pentru meta-analiză.

Figura 1

Flowchart al procesului de selecție a studiilor.

3.2. Caracteristicile de bază ale studiilor incluse

Caracteristicile de bază și rezultatul principal al celor 12 studii au fost rezumate în tabelele 1 și 2. Toate studiile , în care intervalul de vârstă al participanților a fost cuprins între 18 și 75 de ani și durata bolii a fost de la câteva zile la mai mult de două decenii, au fost efectuate în China. Cele 12 RCT cu criterii clare de diagnosticare au inclus 993 de pacienți care prezentau simptome tipice de MD: 504 participanți în grupul experimental și 489 de pacienți în grupul de control.

Intervențiile au inclus acupunctura tradițională, acupunctura manuală (AM) în 3 studii , AM cuplată cu moxibustie în două studii , tehnici din acupuncturologia modernă care conțin stimularea auriculară în două rapoarte , acupunctura scalpului într-un studiu , injectarea punctelor de acupunctură în două studii , acupresura într-un raport sau combinația dintre acupunctura tradițională și cea modernă într-un studiu . Principalele puncte de acupunctură selectate au fost Baihui (DU20), cel mai important în cadrul studiilor, Tinggong (SI19) și Fengchi (GB20). Durata medie a tratamentului a fost de aproximativ 10 până la 15 zile, o dată pe zi. Două studii au menționat Deqi, un element indispensabil pentru MA, un fel de senzație de santină acidă la pacienți și o senzație la medici care a fost descrisă în mod viu ca și cum ar ține o plută care se mișcă în sus și în jos atunci când un pește mușcă din cârlig.

Timp de urmărire a fost de 2 luni într-un raport, 6 luni în alte două, și 2 ani în patru articole, iar restul chiar nu au menționat urmărirea. Ratele eficiente din punct de vedere clinic au fost principalul rezultat în 10 studii, iar celelalte două au utilizat DHI.

3.3. Evaluarea riscului de părtinire

Riscul de părtinire al RCT-urilor incluse a fost rezumat în figura 2.

Figura 2

Evaluarea riscului de părtinire pentru fiecare studiu inclus.

Toate studiile au menționat randomizarea; cu toate acestea, riscul de părtinire, de fapt, în doar 3 studii a fost considerat scăzut din cauza generării corecte a secvenței aleatoare din tabelul cu numere aleatoare; două dintre ele au fost ridicate pentru secvența de vizitare, iar informațiile din restul nu au fost suficiente pentru a face o apreciere. Un studiu a folosit plicuri sigilate pentru disimularea alocării și orbirea corespunzătoare a rezultatului, evaluată de o terță parte. Au existat unele date lipsă într-un studiu, dar autorul nu a oferit un motiv relevant; prin urmare, părtinirea a fost considerată ridicată. Niciun raport nu a menționat că cercetarea a fost aprobată de comitetul de etică și a fost înregistrată.

3.4. Estimări ale efectului

3.4.1. Rata efectivă totală evaluată prin criteriile efective TCM 1994

Cele patru studii au adoptat rata efectivă ca rezultat prin clasificarea îmbunătățirii simptomelor principale în patru niveluri ((1) vindecare clinică, (2) marcant eficace, (3) eficace și (4) ineficace), o regulă general acceptată în TCM care a fost realizată în 1994. Rata de eficacitate totală, suma primelor trei elemente, a fost ținta analizei.

Cele patru studii au comparat APS singur cu tratamentul cuprinzător al medicinei occidentale (WMCT). Cu o eterogenitate semnificativă (, ), rezultatul cedează favorabil APS (RR = 0,21; 95% CI, 1,03-1,42; ; ; ). Trei studii au arătat că APS plus WMCT a fost semnificativ mai bun decât WMCT (, , RR = 1,26; 95% CI, 1,10-1,44; ; ) (a se vedea figurile 3 și 4).

Figura 3

Plotul forestier al APS singur privind eficacitatea totală evaluată prin criteriile eficiente TCM 1994.

Figura 4

Plotul forestier al APS plus WMCT asupra eficacității totale evaluate după criteriile eficiente TCM 1994.

3.4.2. Rata de eficacitate totală evaluată prin criteriile Asociației Medicale Chineze de Otorinolaringologie 1997

3 RCT-uri au adoptat standardul de eficacitate realizat de Asociația Medicală Chineză de Otorinolaringologie, care conținea evaluarea frecvenței vertijului și a auzului. În consecință, a fost efectuată meta-analiza, respectiv meta-analiza. În ceea ce privește vertijul, rezultatul testului de eterogenitate a arătat că și , ceea ce înseamnă că ar trebui utilizat un model cu efecte fixe. Rezultatele sintezei au indicat că APS combinat cu WMCT a avut un efect mai bun decât WMCT singur (RR = 1,15; 95% CI, 1,06-1,24; ; ) (Figura 5). În ceea ce privește funcția auditivă, cu o eterogenitate semnificativă (; ; ), ceea ce înseamnă că trebuia adoptat un model aleatoriu, datele nu au arătat o diferență semnificativă între APS plus WMCT și WMCT singur în ceea ce privește îmbunătățirea auzului (RR = 1,07; 95% CI, 0,93, 1,24; ; ) (Figura 6).

Figura 5

Plotul forestier al APS plus WMCT privind reducerea frecvenței vertijului.

Figura 6

Plotul forestier al APS plus WMCT privind îmbunătățirea auzului.

3.4.3. DHI după intervenții

Scorul din chestionarul numit DHI a fost rezultatul în celelalte 2 studii . În comparație cu grupul WMCT, rezultatul nu a reușit să arate o favorabilitate în grupul APS (; 95% CI, -55,36, 12,84; ) (Figura 7).

Figura 7

Plotul forestier al APS singur pe DHI.

3,5. Publicarea părtinitoare

Numărul de studii incluse în fiecare parte a fost mai mic de 10, ceea ce nu a fost suficient pentru a efectua testul lui Begg, testul lui Egger și funnel-plot.

3.6. Evenimente adverse

Toate studiile incluse nu au descris evenimentele adverse pe parcursul derulării tratamentului, o dificultate în evaluarea siguranței APS.

4. Discuție

Din câte știm noi, nu este pentru prima dată când se găsesc dovezi pentru acupunctura utilizată în remediile MD. Prima cu concluzia că acupunctura are beneficii potențiale pentru persoana cu MD a fost publicată în 2011 . Din cauza barierei lingvistice, autorii au căutat doar o singură bază de date chineză, care nu era foarte populară în China. După o muncă de căutare mai cuprinzătoare, am făcut o meta-analiză, dar nu am avut prea multe progrese de data aceasta. În analiza noastră, APS singur sau plus WMCT a afișat un efect pozitiv în controlul vertijului, dar negativ în ceea ce privește pierderea auzului și DHI. Cu toate acestea, concluzia certă că APS este eficientă sau nu este eficientă pentru MD încă nu poate fi stabilită din cauza calității slabe a studiilor incluse.

Calitatea metodologiei în studiile incluse a fost foarte slabă. În primul rând, marea majoritate a studiilor nu au reușit să descrie detaliile producției de randomizare și de ascundere a alocării. În al doilea rând, lipsa de orbire în rândul pacienților și al îngrijitorilor a fost o problemă comună în toate studiile, ceea ce ar putea duce la o părtinire pronunțată . În cele din urmă, aproape toate studiile eligibile au fost publicate în limba chineză; dacă nu, experimentul a fost efectuat și în China. În plus, rezultatele pozitive există în mare măsură în rapoartele chinezești, ceea ce a dus la prejudecata de publicare. Toate inconvenientele ar putea limita valoarea rezultatelor metaanalizei.

În prezent, niciun remediu medical special nu poate rezolva foarte bine problema pierderii auzului. APS a fost, de asemenea, ineficientă în rezultatul nostru. Conform propriei noastre observații și experienței clinice, APS, într-adevăr, a avut un efect bun în controlul vertijului, dar nu a fost bun în îmbunătățirea auzului. Rezultatul negativ nu a însemnat că APS a fost complet neputincios în tratamentul MD. Rezultatul negativ, ceea ce înseamnă că APS a fost ineficient în îmbunătățirea auzului, a sugerat că auzul nu s-a schimbat prea mult sau chiar s-a înrăutățit. Atâta timp cât nu a fost vorba de înrăutățire, păstrarea auzului existent sau întârzierea dezvoltării pierderii auzului nu a fost un rezultat atât de rău pentru pacienți.

Tinitul, un simptom ușor de neglijat, este, de asemenea, un simptom teribil care afectează calitatea vieții pacienților . Acesta nu a atras nicio atenție în studiile noastre incluse. Cu toate acestea, aplicarea acupuncturii în tinitus a fost în dezbatere de peste 40 de ani . Mai multe revizuiri sistematice nu au putut ajunge la o concluzie definitivă din cauza deficiențelor metodologice și a riscului de părtinire. Fenomenul similar s-a întâmplat din nou în analiza noastră. Responsabilitatea sa majoră a fost lipsa de orbire adecvată și a acupuncturii simulate. Ceea ce a făcut ca orbirea și acupunctura falsă să fie greu de pus în practică a fost caracteristica acupuncturii care era, în mod natural, un fel de terapie benignă și minim invazivă care trebuia să fie manipulată de un medic specializat. Cu alte cuvinte, orbirea interpreților cu privire la intervenție ar fi fost cu greu posibilă în studiile clinice. Și apoi, acupunctura oarbă și simulată părea să nu fie fezabilă pentru pacienții care au experimentat deja acupunctura, în special în China, unde populația care nu cunoștea acupunctura este mică.

Supunând că acupunctura oarbă și simulată a fost elaborată, evaluarea APS pentru MD este încă o nucă greu de spart. Acupunctura, precum și stimularea altor puncte de acupunctură, este o terapie centrată pe pacient. Prescrierea este determinată de sindrom, de gradul și de condițiile fizice ale pacienților. În consecință, APS nu și-ar putea etala întreaga capacitate în cazul unui tratament uniform, un conflict cu metodologia strictă. Singura soluție pentru ambele este colectarea pacienților cu aceeași boală și condiție fizică, dar sună ca o poveste din nopțile arabe.

Dimensiunile eșantioanelor din studiile eligibile au fost relativ mici, ceea ce este probabil să supraestimeze eficacitatea acupuncturii. În plus, numărul studiilor incluse a fost limitat și rezultatele pot fi ușor dominate de un singur studiu, ceea ce a reprezentat un risc pentru stabilitatea rezultatului nostru. Cu toate acestea, MD ar trebui să fie considerată o boală rară. Deși cercetarea axată pe epidemiologie a fost în alb în China, aceasta a fost de 50 la 100 000 în rapoartele din Japonia , o națiune asiatică de asemenea, care a fost mult mai mică decât tulburările cardiovasculare. În consecință, ar fi o muncă foarte grea pentru a înscrie participanți adecvați care sunt eligibili pentru RCT. În plus, MD este o problemă misterioasă și greu de diagnosticat , întotdeauna confundată cu migrena vestibulară din cauza suprapunerii simptomelor , ceea ce reprezintă, de asemenea, un factor nefavorabil pentru numărul de participanți.

Măsurile de stimulare a punctelor în studiile noastre incluse au fost destul de variate, care au implicat aproape toate tehnicile din acupunctura tradițională și modernă. Pe baza aceleiași teorii MTC, trebuie să recunoaștem că există încă unele distincții între ele. Diferitele tehnici, împreună cu durata diferită a tratamentului, pot fi responsabile pentru eterogenitatea ușoară sau semnificativă care a existat în analiză.

Intervențiile, combinate cu două sau mai multe tehnici, au fost prea complicate pentru a analiza eficacitatea exactă a fiecăreia dintre ele. A fost, evident, un defect de netăgăduit în metaanaliza noastră. Privind-o, totuși, dintr-o altă perspectivă, ar putea fi o lumină pentru tratament, ceea ce ar putea fi o idee îndrăzneață din partea noastră sau pur și simplu ar putea fi un nonsens. MD, în prezent, fără niciun leac, are nevoie de un tratament de lungă durată, care ar putea produce toleranță chiar și fără excepție la acupunctură. De aceea, combinațiile, ca și medicina de uniune în hipertensiunea arterială, ar putea întări efectele și întârzia apariția toleranței.

MD este o boală cronică și episodică, cu o remisiune între două crize, ceea ce înseamnă că simptomele teribile pot dispărea de la sine, fără îngrijiri medicale. Deci, timpul de urmărire joacă un rol important în evaluarea eficientă. Cu toate acestea, timpul în majoritatea studiilor incluse, mai puțin de 2 ani, a fost prea scurt pentru a clarifica de unde au provenit efectele, eficacitatea APS sau auto-recuperarea. Mai mult decât atât, majoritatea studiilor iau ca standard eficient ameliorarea simptomelor auto-raportate, mai degrabă decât orientările AAO-HNS . Rezultatele colectate din simptomele auto-raportate pot fi ușor afectate de emoția subiectivă și de judecata subiectivă din ambele părți.

Considerând calitatea slabă a studiilor actuale, sunt necesare mai multe studii clinice randomizate riguroase în viitor. Cercetătorii ar trebui să adopte metoda corectă de generare a secvențelor aleatorii, de ascundere a alocării și de orbire. Statisticile datelor ar trebui să fie rezonabile, iar numărul de abandonuri, retrageri și explicațiile relevante ar trebui să fie descrise în mod clar, precum și criteriile adecvate de diagnosticare și eficacitate și detalii despre evoluția tratamentului.

5. Concluzii

În concluzie, rezultatele analizei au evidențiat un efect pozitiv în controlul vertijului, dar un efect negativ în ceea ce privește îmbunătățirea auzului și DHI. Cu toate acestea, dovezile disponibile în prezent sunt insuficiente pentru a trage concluzia că APS este eficace sau inutilă în terapia MD, din cauza dimensiunii reduse a studiilor incluse și a calității slabe. Sunt necesare de urgență studii mai riguroase pentru a evalua validitatea APS în tratamentul MD. Aceasta nu este prima analiză sistematică și nici nu va fi ultima. Ceea ce ne dorim este să atragem atenția asupra acestui management non-farmaceutic, să ne dăm seama de neajunsurile din studiile clinice actuale și să oferim un anumit ajutor pentru studiile viitoare.

Interesele concurente

Autorii nu au declarat niciun interes concurent.

Contribuțiile autorilor

Jiaojun He a fost responsabil pentru concepție și design, a efectuat căutări, a evaluat și selectat studiile, a extras datele, a efectuat analiza și interpretarea datelor, a redactat lucrarea și a revizuit-o critic pentru conținut intelectual important și a fost responsabil pentru aprobarea finală a versiunii care urmează să fie publicată. Liyuan Jiang a efectuat căutările, a evaluat și selectat studiile, a extras datele și a efectuat analiza și interpretarea datelor. Tianqiang Peng și Meixia Xia au efectuat căutări, au evaluat și selectat studiile și au extras datele. Huade Chen a fost responsabil pentru concepție și design, a evaluat și selectat studiile, a efectuat revizuirea critică a lucrării pentru conținut intelectual important și a fost responsabil pentru aprobarea finală a versiunii care urmează să fie publicată.

Recunoștințe

Acest studiu a fost susținut de Fundația Națională de Științe Naturale a Chinei (Grant nr. 81373757, Beijing, China).

.