Sindroame clasice de durere centrală: Review of Neurologic Causes of Pain

Tratamentul acestor cazuri foarte dificile implică mai mult decât o simplă medicație: o intervenție biopsihosocială completă este cea mai utilă.

Durerea neuropată are o serie de forme sau diagnostice, dar probabil cea mai dificil de înțeles și de tratat este durerea neuropată centrală (CNP). Diferitele definiții ale durerii neuropatice indică faptul că există o durere cauzată de o leziune sau o boală a sistemului nervos somatosenzorial. Cele mai frecvente neuropatii, neuropatiile periferice, sunt adesea secundare unor leziuni periferice, ale fibrelor nervoase mici, de obicei la nivelul extremităților distale superioare și inferioare. Acest lucru este în contradicție cu originile CNP. Deoarece există o serie de etiologii ale CNP (a se vedea tabelul 1), acest articol se va concentra pe bolile neurologice care cauzează durere centrală.

Scleroza multiplă
Durerea în scleroza multiplă (SM) este foarte frecventă, cu o prevalență la pacienți care variază între 43% și 54%,1 și 86%.2 Acești pacienți prezintă diferite tipuri de durere (în plus față de durerea centrală), inclusiv disestezii la nivelul extremităților, durere regională complexă, semnul L’Hermitte, nevralgie trigeminală, spasme tonice dureroase și durere secundară spasmelor tonice dureroase.

Se consideră că PNC în SM este secundară leziunilor nervilor mielinizați din sistemul nervos central și se propagă prin două mecanisme principale: generarea de impulsuri ectopice la nivelul leziunilor demielinizate ca răspuns la leziunile neuronale,3 sau înlăturarea modulării căilor aferente ale durerii din fibrele A-δ și C prin întreruperea impulsurilor inhibitoare din creier.4

Tratamentul farmacologic al CNP poate fi împărțit în mai multe grupe de gestionare a tratamentului. Managementul de primă linie include utilizarea antidepresivelor triciclice (TCA), a gabapentinului sau a lidocainei topice; managementul de a doua linie implică o terapie combinată care utilizează analgezice opioide sau tramadol împreună cu medicamentele de primă linie; iar managementul de a treia linie utilizează alte antiepileptice și antidepresive.5

Boala Parkinson
Pacientul cu boala Parkinson (PD) poate experimenta CNP prin durere înjunghiată, arzătoare, usturătoare sau lancinantă, care este neprovocată în locații neobișnuite, cum ar fi fața, gura, organele genitale, pelvisul, anusul sau abdomenul.6

Un studiu neurofiziologic al CNP la pacienții cu PD a fost realizat de Schestatsky et al7 care au constatat că, în timp ce conducerea de-a lungul căilor periferice și centrale ale durerii a fost normală, cu sau fără durere centrală primară, au existat semne de hiperalgezie, iar pacienții lor au prezentat o lipsă de obișnuință a răspunsurilor sudomotorii simpatice la stimuli repetitivi ai durerii, ceea ce a sugerat un control anormal al durerii asupra centrilor autonomi. Aceste anomalii au fost diminuate de tratamentul cu levodopa (L-dopa), ceea ce a sugerat că disfuncția ar putea să apară în centrii dopaminergici care reglează funcțiile autonome și modularea inhibitorie a intrărilor durerii.

S-a demonstrat că manipularea farmacologică, electrică și chirurgicală a substantia nigra și striatum la pacienții care nu suferă de PD poate afecta răspunsurile comportamentale și neuronale la stimularea algică; ganglionii bazali pot fi implicați în modularea informațiilor nociceptive (inclusiv aspectele senzorial-discriminative, cognitive și afective ale stimulilor nocivi). Cel mai probabil, această modulare are loc în cadrul talamusului medial. Este posibil ca structurile din ganglionii bazali să furnizeze un mecanism de gating pentru reglarea stimulilor nociceptivi către centrii motori superiori.8,9

Utilizarea L-dopa sau injecțiile de apomorfină (Apokyn) pot ajuta tranzitoriu pacienții cu PD care se confruntă cu CNP.

Leziuni ale măduvei spinării
Durerea este un fenomen frecvent după leziuni ale măduvei spinării (SCI) și este foarte dificil de tratat. Ea poate implica diferite aspecte ale creierului. Acești pacienți pot prezenta durere centrală care începe la câteva săptămâni sau luni după leziune. De obicei, este resimțită la nivelul sau sub nivelul LSI în zonele în care pacienții și-au pierdut parțial sau total senzația.

De asemenea, poate exista durere segmentară în jurul graniței unde pacienții au senzație normală și pierderea senzației secundară LSI. Durerea segmentară poate fi asociată cu alodinia și hiperalgezia în regiunea dureroasă. Dacă un pacient are, de asemenea, prinderea rădăcinilor nervoase și/sau siringomielie (o cavitate goală umplută cu lichid, sau syrinx) în măduva spinării, care de obicei se extinde, se pot dezvolta și mai multe leziuni neurologice. Unele cercetări au demonstrat dezvoltarea unei sensibilizări centrale a neuronilor cornului dorsal după hemisecția măduvei spinării. Acest lucru ar oferi un mecanism logic pentru dezvoltarea alodiniei mecanice și termice după SCI.10

Cercetarea recentă duce această ipoteză mai departe. Remodelarea coloanei dendritice are loc pe neuronii de ordinul doi cu interval dinamic larg și însoțește durerea neuropată după LSI, arătând posibilitatea ca un model sinaptic de stocare a memoriei pe termen lung să explice natura persistentă a durerii neuropate, deoarece potențarea sinaptică indusă de LSI angajează un mecanism putativ de memorie medulară.11

Cu toate acestea, alte cercetări demonstrează că durerea cronică după LSI pare să fie asociată cu neuronii aferenți primari nociceptivi, care prezintă hiperexcitabilitate persistentă și activitate spontană în ramurile lor periferice și somatele din ganglionii rădăcinii dorsale (DRG) după LSI, sugerând că alterările induse de LSI ale nociceptorilor primari contribuie la sensibilizarea centrală și la durerea cronică după LSI.12

Gwak et al indică faptul că eliberarea indusă de SCI de glutamat, citokine proinflamatorii, adenozin trifosfat (ATP), specii reactive de oxigen și factori neurotrofici declanșează activarea neuronilor postsinaptici și a celulelor gliale prin intermediul propriilor receptori și canale care contribuie la interacțiunea neuronală-neuronală și neuronală-glială, precum și la interacțiunea microglia-astrocitară. Post-LSI, glia disfuncțională, o afecțiune pe care ei o numesc „gliopatie”, este un contributor cheie la mecanismele celulare subiacente care contribuie la durerea neuropată.13

Finnerup indică faptul că durerea cronică este prezentă la aproximativ 70% dintre pacienții cu LSI și CNP cronică la 30% până la 50%.14 Ea a concluzionat că: 1) tipurile de durere evocată sunt mai frecvente la pacienții cu SCI cu durere centrală; 2) leziunile în materia cenușie centrală sunt mai mari la pacienții cu SCI cu durere centrală; și 3) leziunile tractului spinotalamic sunt la fel de frecvente la pacienții cu SCI cu și fără durere centrală.

Durerea membrului fantomă
Există multe întrebări în spatele fiziopatologiei durerii membrului fantomă (PLP). Simplu, eventual, se poate spune că este indusă de eliminarea sau întreruperea impulsurilor nervoase senzoriale prin distrugerea sau lezarea fibrelor nervoase senzoriale după amputare sau dezaferentare. Incidența PLP după traumatisme sau boli vasculare periferice este de 60% până la 80%.15 Durerea de ciot este observată la mai mult de jumătate dintre pacienții cu PLP. PLP nu apare numai după amputarea membrelor, ci și post-mastectomie (sindromul sânului fantomă), precum și post-enucleare a ochiului.15

PLP poate fi cel puțin parțial explicată prin luarea în considerare a semnalelor mixte de la creier și către creier de la măduva spinării. După amputare, nu există nicio intrare de la fostul membru și urmează moartea nervilor. Creierul poate reface circuitele senzoriale ale acelei părți a corpului către o altă parte a corpului. Informația de la membrul așteptat, dar acum amputat, este trimisă în altă parte, de la un picior lipsă la un nas prezent, de exemplu. În acest caz, atunci când nasul este atins, pacientul poate avea senzația că este atins și piciorul lipsă. Cu toate acestea, deoarece aceasta este o rețea senzorială încâlcită, rezultatul poate fi durerea.

PLP este descrisă ca fiind arsură, furnicături, crampe, șocuri și parestezii. Durerea poate varia de la o mâncărime neplăcută până la o senzație mai severă de încleștare și stoarcere.

În afară de durere, după amputare, majoritatea pacienților raportează fie senzația de control volitiv asupra fantomei lor, fie un membru fantomă care este înghețat într-o anumită poziție. Anderson-Barnes et al. descriu „memoria proprioceptivă” ca fiind amintirile legate de poziția membrului înainte de amputare care rămâne încorporată în subconștientul individului. Amintirile de durere care pot fi asociate cu fiecare poziție a membrului contribuie la PLP, precum și la experiența unui membru fix sau înghețat.16

Apoi după amputare au loc schimbări periferice și centrale: eferenții simpatici interacționează cu aferenții senzoriali care modulează activitatea aferentă, cum ar fi durerea spontană. Modificările în procesarea neuronală se regăsesc la nivel proximal la nivelul DRG și al cornului dorsal al măduvei spinării. Neuronii de ordinul al doilea, care răspund în primul rând la stimuli nocivi, încep să răspundă la intrările de la fibrele A-β cu prag scăzut, mecanosensibile, care de obicei transportă stimuli non-nocivi, inducând durere exagerată și alodinie.17,18 Această sensibilizare centrală indusă duce la PLP spontană, precum și la PLP provocată de atingere și alodinia mecanică a membrului rezidual.19

O componentă suplimentară a modificărilor supraspinale responsabile de fenomenele fantomă pare să includă reorganizarea corticală. Intrarea de lungă durată de la nivelul membrului și memoria corticală a durerii care a crescut excitabilitatea și reorganizarea zonei somatosenzoriale se corelează cu zona durerii.20 Această plasticitate dezadaptativă din cadrul cortexului senzorial-motor trebuie să fie inversată, lucru pe care formele mai noi de reabilitare încearcă să îl facă folosind terapia cu oglinzi/cutie cu oglinzi ca exemplu.

Aceasta este o tulburare foarte dificil de tratat în mod adecvat. Deși există diverse medicamente utilizate (inclusiv antidepresive, anticonvulsivante, mexiletină , opioide, antagoniști ai receptorilor de N-metil-D-aspartat, clonazepam etc.), tratamentul nemedical, în special reabilitarea, este extrem de important. La unii pacienți, au fost încercate proceduri chirurgicale ca opțiuni de tratament, inclusiv stimularea cerebrală profundă.

Durerea centrală post AVC
Durerea centrală post AVC (CPSP) a fost considerată inițial ca fiind o durere „talamică”, așa cum a fost descrisă de Dejerine și Roussy,21 deși a fost descrisă chiar mai devreme, în 1883.22 Dejerine și Roussy au caracterizat sindromul lor de durere talamică eponimă ca incluzând hemiplegie; hemiataxie și hemiastereognoză; dificultăți cu senzația superficială și profundă; durere persistentă, paroxistică, de obicei intolerabilă; și mișcări coreoatetoide.21 Incidența raportată a CPSP variază foarte mult, de la 2% până la 8% la pacienții cu accident vascular cerebral și până la 25% la pacienții cu infarct medular lateral (sindromul Wallenberg).23-25

CPSP este definit în sens larg ca CNP, secundar unei (unor) leziuni sau disfuncții la nivelul sistemului nervos central. CPSP este cel mai tipic asociată cu o singură leziune, legată fie de o leziune focală a substanței cenușii, fie de o leziune focală a substanței albe; leziunea poate fi la nivel spinal, al trunchiului cerebral sau cerebral, dar este întotdeauna contralaterală față de durerea de CPSP. Durerea de CPSP poate implica unilateral fața, corpul și extremitățile contralaterale (față de leziune) sau poate fi focală, implicând doar un membru, o parte a unui membru sau fața; este aproape întotdeauna în cadrul regiunii de afectare somatică motorie sau senzorială.26

Se caracterizează de obicei prin durere constantă sau intermitentă și anomalii senzoriale, cel mai frecvent de senzație termică.27 Durerea este descrisă de obicei ca fiind de arsură, de arsură sau de îngheț și arsură. Diagnosticul precoce poate fi dificil, deoarece pacienții care dezvoltă CPSP pot dezvolta problema la mult timp după accidentul vascular cerebral (AVC), ceea ce cauzează un diagnostic greșit sau o întârziere semnificativă înainte de tratament.28-30 De asemenea, deoarece acești pacienți pot avea dificultăți cognitive sau de vorbire – precum și depresie, anxietate și probleme de somn – diagnosticul poate fi și mai complicat. Aceștia pot dezvolta, de asemenea, disestezii spontane și tulburări senzoriale provocate de stimuli, inclusiv hiperalgezie și alodinie.27,28 La 40% până la 60% dintre pacienții cu CPSP, debutul durerii lor de origine centrală post AVC poate apărea la mai mult de o lună de la AVC.31 Durerea poate cuprinde o mare parte din corpul contralateral, dar poate implica, de asemenea, doar o zonă mică. Alodinia este întâlnită la 55% până la 70% dintre pacienți.32,33 Hiperalgezia și disestezia sunt, de asemenea, frecvent întâlnite.34

Evaluarea pacientului cu CPSP poate fi mai complexă decât cea a pacientului tipic cu durere, cel puțin în parte din motivele menționate mai sus. Anamneza durerii trebuie să fie însoțită de o examinare senzorială specifică durerii; o evaluare musculo-scheletală și miofascială; și o evaluare psihologică de bază. De asemenea, poate fi necesară o testare senzorială specializată, lucru pe care un neurolog îl poate învăța cu ușurință, dar poate avea nevoie de instrumente specializate.35

S-a demonstrat că localizarea leziunilor care induc CPSP se referă la tractul/căile spinotalamocorticale, de obicei asociate cu senzații evocate anormale în zona afectată periferic.31,36,37 În timp ce cel puțin trei regiuni talamice, care primesc direct sau indirect proiecții spinotalamice, par a fi implicate în dezvoltarea CPSP – talamusul ventroposterior, inclusiv nucleii localizați posterior și inferior care se învecinează cu această regiune, nucleul reticular și regiunea intralaminară medială – se propune ca regiunea talamică ventroposterioară să fie cea mai semnificativ implicată în durerea centrală.38-40 De asemenea, trebuie remarcat faptul că leziunile cerebrovasculare localizate deasupra diencefalului – adică în lobul parietal – pot, de asemenea, induce CPSP.32,38,41

În timp ce afectarea căii spinotalamo-corticale pare a fi o condiție necesară în CPSP, se crede că durerea spontană legată de CPSP este secundară hiperexcitabilității sau descărcărilor spontane în neuronii talamici sau corticali care au pierdut o parte din aportul lor normal.42 Studiile care utilizează imagistica prin rezonanță magnetică și tomografia cu emisie de pozitroni (PET) au demonstrat leziuni anatomice și informații asociate. Un studiu care a utilizat imagistica prin rezonanță magnetică funcțională și imagistica tensorială de difuzie a constatat că în CNP, există un rol important al afectării fibrelor nociceptive laterale talamoparietale, împreună cu eliberarea activității regiunilor cingulate anterioare și parietale posterioare.43 Un studiu mai vechi care a utilizat tomografia computerizată cu emisie monofotonică a constatat o hiperactivitate relativă contralaterală într-o regiune centrală corespunzătoare regiunii talamice la pacienții cu CNP.44

Utilizând teste senzoriale evaluate cantitativ, s-a constatat că în CNP, alodinia tactilă apare în tulburări ale căilor termice/durerii care pot cruța căile de semnalizare tactilă și că hipoestezia la rece în sine nu este necesară sau suficientă pentru alodinia la rece.45

Un studiu realizat de Willoch și colab. folosind tehnologia PET scanare a relevat o pierdere izbitoare a disponibilității receptorilor opioizi, distribuită pe scară largă în mare parte din emisfera contralaterală la durere (în special în talamus, cortexul cingular anterior și posterior, insula, S2 și cortexul prefrontal lateral).46 S-a subliniat anterior că scăderea legăturii cu receptorii opioizi poate indica, de asemenea, eliberarea de opioizi endogeni în timpul durerii.47 Grupul Willoch a constatat că localizarea și distribuția legăturii diminuate a receptorilor a fost mai extinsă și a prezentat puține suprapuneri în comparație cu studiul mai vechi. Se crede că este posibil ca pierderea disponibilității receptorilor opioizi în CPSP să fie secundară unei reduceri sau unei reglări în jos a receptorilor opioizi, ceea ce duce la o reducere a eficacității mecanismelor analgezice endogene, mediate de opioizi.46

Un studiu ulterior a analizat durerea neuropatică periferică versus CNP.48 Autorii au folosit scanări PET pentru a evalua pacienții cu durere neuropatică periferică (n=7) și CPSP (n=8). Aceștia au constatat că la pacienții cu CPSP, comparația interhemisferică a indicat o scădere semnificativă a legării opioidelor în mezencefalul posterior; talamusul medial; și cortexurile insular, temporal și prefrontal contralateral la partea dureroasă. Pacienții cu dureri neuropatice periferice nu au prezentat nicio scădere lateralizată a legării opioidelor. Autorii au concluzionat că scăderile în legarea opioidelor au fost mult mai extinse decât leziunile corticale anatomice și nu au fost co-localizate cu leziunile; depresia metabolică (diaschizis) și/sau degenerarea neuronilor purtători de receptori opioizi secundari leziunilor centrale par a fi un mecanism probabil.48

Disfuncția simpatică a fost, de asemenea, simțită ca jucând un rol în durerea centrală secundar semnelor de activitate simpatică anormală: edem, hipohidroză, modificări trofice ale pielii, modificări ale culorii pielii și scăderea temperaturii pielii.33,49 De asemenea, s-a observat că unele sau multe dintre aceste modificări pot fi secundare „alodiniei de mișcare”, care îl face pe pacient să mențină nemișcat membrul afectat.30

Raportările de CPSP asociate cu activități „epileptiforme” anormale în celulele talamice pot fi implicate în durerea centrală.50,51 Acest lucru ar indica, de asemenea, că unele aspecte ale problemei pot fi secundare implicării corticale, deoarece descărcările epileptiforme sunt de obicei asociate cu această regiune. Un alt grup a remarcat, de asemenea, că durerea centrală ar putea fi o manifestare a crizelor epileptice parțiale.52

Opțiuni de tratament
Schimbările talamice și multe dintre modificările neuroanatomice și neurofiziologice remarcate pot fi, de asemenea, implicate în celelalte diagnostice de durere centrală. Tratamentul CPSP este dificil și opțiunile sunt limitate. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că tratamentele prezentate mai jos pot fi utilizate, într-o măsură sau alta, pentru toate formele de CNP.

Medicamentul de primă linie cel mai frecvent este amitriptilina, cu alte medicamente, inclusiv opioidele utilizate ca terapie de a doua linie.31 Se consideră că amitriptilina este utilă secundar recaptării norepinefrinei și serotoninei.37 Într-un studiu controlat cu amitriptilină și carbamazepină, numai pacienții care au luat amitriptilină au ajuns la o reducere semnificativă din punct de vedere statistic a durerii comparativ cu placebo. Pacienții tratați cu carbamazepină nu au făcut acest lucru, dar au avut „o oarecare ameliorare a durerii” și mai multe efecte secundare.53

În afară de amitriptilină, s-a raportat că anticonvulsivantele, inclusiv lamotrigina și gabapentina, oferă ameliorarea durerii cu o siguranță mai bună decât carbamazepina și fenitoina.54-58 În ciuda articolelor care sugerează că lamotrigina a oferit o bună ameliorare a CPSP, o analiză Cochrane a constatat că lamotrigina avea doar dovezi limitate că ar fi utilă și era, de fapt, puțin probabil să fie benefică pentru tratamentul durerii neuropatice.59

În timpul formării, autorului i s-a prezentat „Cocktailul lui Sweet”, care avea un indice terapeutic foarte îngust – amitriptilină 75 mg la culcare și trifluoperazină (Stelazine) 1 mg de trei ori pe zi. Deși nu am reușit niciodată să găsesc un citat legat de Dr. Sweet, Duthie a publicat despre această combinație.60 Un număr de pacienți care nu au avut nici o ameliorare a durerii cu „medicamentele tipice” au primit ameliorare cu această combinație de medicamente, deși posibilele efecte secundare ale unei fenotiazine trebuie să fie revizuite în mod constant. Alte antidepresive și anticonvulsivante au fost, de asemenea, încercate în tratamentul CPSP, dar niciunul nu a devenit un tratament primar sau standard de aur.61-66

Lidocaina intravenoasă a părut a fi de ajutor la pacienții cu CPSP.67,68 Naloxona intravenoasă nu a fost de ajutor în CPSP,69 în timp ce baclofenul intratecal, un agonist al receptorilor acidului γ-aminobutiric (GABA-B), a oferit ușurare pentru pacienții cu CPSP.70

Stimularea cortexului motor primar pentru durerea de dezaferentare intratabilă, precum și pentru durerea centrală de accident vascular cerebral, a fost utilizată cu succes. Mecanismul de ameliorare a durerii prin această formă de stimulare electrică a girusului post-central/M1 este incert.71,72 Cu toate acestea, se consideră că stimularea cortexului motor este tratamentul de elecție în cazul durerii post AVC, al durerii talamice sau al anesteziei dureroase a feței.73 Un grup de cercetători a analizat eficacitatea stimulării cronice sub prag a girusului precentral controlateral la pacienții cu durere neuropată intratabilă de peste 15 ani. Ei au constatat că pacienții cu nevralgie trigeminală au avut un efect pozitiv mai mare decât cei cu CPSP. Aceștia au remarcat că efectele pozitive ar putea dura 10 ani în cadrul urmăririi pe termen lung.74

Stimularea magnetică transcraniană repetitivă a cortexului motor primar a fost, de asemenea, utilizată cu succes, atât timp cât este stimulat M1.75 Un alt grup a constatat că această modalitate oferă o ameliorare bună, dar tranzitorie.76

Stimularea electrică transcutanată a nervilor (TENS), atât de înaltă cât și de joasă frecvență, a fost testată pe pacienții cu CPSP (n=15). Patru pacienți au obținut ameliorarea durerii, 3 pacienți au continuat să utilizeze TENS ipsilateral cu efect bun la 23-30 de luni, în timp ce la o treime dintre pacienți, TENS a crescut temporar durerea.77

Un efect nedorit al stimulării cerebrale profunde (DBS) repetitive este reducerea pragului de criză, cunoscut sub numele de kindling.78-82 Un asociat al autorului (comunicare personală) a descris un pacient a cărui durere a fost redusă doar parțial cu parametrii de stimulare inițiali ai DBS. În încercarea de a îmbunătăți controlul durerii, persoana respectivă a folosit controlerul extern pentru a crește cantitatea de stimulare peste cea folosită de neurochirurgul curant. După câteva zile de la această manevră, pacientul a suferit pentru prima dată o criză cu debut focal, secundar generalizată. După cunoștințele autorului, este posibil ca acest pacient să reprezinte primul caz de aprindere autoindusă a convulsiilor la un pacient uman care utilizează DBS pentru controlul durerii.

Alte tratamente includ blocarea simpatică, precum și intervenții chirurgicale, inclusiv cordotomia, leziuni ale zonei de intrare a rădăcinii dorsale, talamotomia sau ablația corticală și subcorticală.83-89

Când se caută ghiduri de tratament în medicina bazată pe dovezi (EBM), unul important a fost publicat în 2007 de Dworkin et al.5. Tabelul 2 prezintă ghidurile EBM pentru managementul farmacologic al durerii neuropatice.

Concluzie
Tratamentul acestor cazuri foarte dificile implică mai mult decât un singur medicament: o intervenție biopsihosocială completă este cea mai utilă și a fost cel mai bine găsită în centrul interdisciplinar al durerii, acum extrem de greu de găsit. Cu toate acestea, în timp ce alegerile de medicație depind de cunoștințe, experiență și competență, utilizarea serviciilor psihologice (cum ar fi terapia cognitiv-comportamentală), precum și o reabilitare adevărată sunt cele care vor ajuta cu adevărat pacientul cu CNP. 90-92

1. MS Australia. MS Practice. Durerea și scleroza multiplă. www.msaustralia.org.au/documents/MS-Practice/pain.pdf. Accesat la 4 ianuarie 2012.
2. Bermejo PE, Oreja-Guevara C, Diez-Tejedor E. Pain in multiple sclerosis: prevalence, mechanisms, types and treatment. Rev Neurol. 2010;50(2):101-108.
3. Moulin D. Pain assessment and treatment in multiple sclerosis. Int MS J. 1996;3(2):59-63.
4. Vaney C. Understanding pain mechanisms in multiple sclerosis. MS Management. 1996;3(2):11-18.
5. Dworkin RH, O’Connor AB, Backonja M, et al. Managementul farmacologic al durerii neuropatice: recomandări bazate pe dovezi. Durere. 2007;132(3):237-251.
6. Neipris L. The pain of Parkinson’s disease. http://www.myoptumhealth.com/portal/Information/item/The+Pain+of+Parkinson%27s+Disease?archiveChannel=Home%2FArticle&clicked=true. Accesat la 4 ianuarie 2012.
7. Schestatsky P, Kumru H, Valls-Solé J, et al. Studiul neurofiziologic al durerii centrale la pacienții cu boala Parkinson. Neurologie. 2007;69(23):2162-2169.
8. Chudler EH, Dong WK. Rolul ganglionilor bazali în nocicepție și durere. Durere. 1995;60(1):3-38.
9. Muntean ML, Dumbrava LP. Durerea la pacienții cu boala Parkinson. Rom J Neurol. 2009;8(3):144-150.
10. Christensen MD, Hulsebosch CE. Durerea centrală cronică după leziuni ale măduvei spinării. J Neurotrauma. 1997;14(8):517-537.
11. Tan AM, Waxman SG. Leziuni ale măduvei spinării, remodelarea coloanei dendritice și mecanismele de memorie spinală. Exp Neurol. 2011; Sept. 7. .
12. Bedi SS, Lago MT, Masha LI, Crook RJ, Grill RJ, Walters ET. Leziunea măduvei spinării declanșează o stare intrinsecă de promovare a creșterii în nociceptoare. J Neurotrauma. 2011; Nov. 4. .
13. Gwak YS, Kang J, Unabia GC, Hulsebosch CE. Activarea spațială și temporală a celulelor gliale spinale: rolul gliopatiei în durerea neuropatică centrală după leziuni ale măduvei spinării la șobolani. Exp Neurol. 2011; Oct. 21. .
14. Finnerup NB. Durerea centrală în leziunile măduvei spinării.
    Dan Med Bull. 2009;56:75.
15. Wolff A, Vanduynhoven E, van Kleef M, Huygen F, Pope JE, Mekhail N. Phantom pain. Pain Pract. 2011;11(4):403-413.
16. Anderson-Barnes VC, McAuliffe C, Swanberg KM, Tsao JW. Durerea membrului fantomă – un fenomen de memorie proprioceptivă? Med Hypotheses. 2009;73(4):555-558.
17. Stanos S. Management of pain related to amputation. În: A: Jay GW, ed. Jay GW. Practical Guide to Chronic Pain Syndromes (Ghid practic pentru sindroamele durerii cronice). New York, NY: Informa Healthcare; 2009:51-53.
18. Woolf CJ. Dovezi pentru o componentă centrală a hipersensibilității durerii după o leziune. Nature. 1983;306(5944):686-688.
19. Baron R, Wasner G, Lindner V. Optimal treatment of phantom limb pain in the elderly. Droguri Îmbătrânire. 1998;12(5):361-376.
20. Flor H. Reorganizarea corticală și durerea cronică: implicații pentru reabilitare. J Rehabil Med. 2003;41(suppl):66-72.
21. Dejerine J, Roussy G. Le syndrome thalamique. Rev Neurol. 1906;14:521-532.
22. Greiff N. Zur localization der hemichorea. Arch Psychol Nervenkrankheiten. 1883;14:598.
23. Bowsher D. Sensory consequences of stroke. Lancet. 1993;341(8838):156.
24. Andersen G, Vestergaard K, Ingeman-Nielsen M, Jensen TS. Incidența durerii centrale post AVC. Pain. 1995;61(2):187-193.
25. MacGowan DJ, Janal MN, Clark WC, et al. Central poststroke pain and Wallenberg’s lateral medullary infarction: frequency, character, and determinants in 63 patients. Neurologie. 1997;49(1):120-125.
26. Casey KL. Durerea centrală: efectele distribuite ale leziunilor focale. Pain. 2004;108(3):205-206.
27. Henry JL, Lalloo C, Yashpal K. Central poststroke pain: an abstruse outcome. Pain Res Manag. 2008;13(1):41-49.
28. Leijon G, Boivie J, Johansson I. Central post-stroke pain-neurological symptoms and pain characteristics. Pain. 1989;36(1):13-25.
29. Holmgren H, Leijon G, Boivie J, Johansson I, Ilievska L. Central post-stroke pain-somatosensory evoked potentials in relation to location of the lesion and sensory signs. Pain. 1990;40(1):43-52.
30. Bowsher D. The management of central post-stroke pain. Postgrad Med J. 1995;71(840):598-604.
31. Hansson P. Studiu de caz privind durerea post AVC: caracteristici clinice, opțiuni terapeutice și urmărire pe termen lung. Eur J Neurol. 2004;11(suppl 1):22-30.
32. Wessel K, Vieregge P, Kessler C, Kömpf D. Accident vascular cerebral talamic: corelația dintre simptomele clinice, potențialele evocate somatosenzoriale și rezultatele CT. Acta Neurol Scand. 1994;90(3):167-173.
33. Bowsher D. Central pain: clinical and physiological characteristics. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1996;61(1):62-69.
34. Mersky HH, Lindblom U, Mumford JM, et al. Pain terms: a current note with definitions and notes on usage. Pain. 1986;24(suppl 1):215-221.
35. Backonja MM, Galer BS. Aprecierea durerii și evaluarea pacienților care au dureri neuropatice. Neurol Clin. 1998;16(4):775-790.
36. Boivie J. Central pain. În: K: Wall PD, Melzack R, Bonica JJ, eds. Textbook of Pain. Ed. a 3-a. New York, NY: Churchill Livingstone; 1994:902.
37. Jensen TS, Lenz FA. Durerea centrală post AVC: o provocare pentru cercetător și clinician. Pain. 1995;61(2):161-164.
38. Lenz FA. Modularea ascendentă a funcției talamice și a durerii: date experimentale și clinice. În: A: Sicuteri F, ed. Advances in Pain Research and Therapy (Progrese în cercetarea și terapia durerii). New York, NY: Raven; 1992:177-196.
39. Jones EG. Thalamus și durere. APS J. 1992:1:58-61.
40. Boivie J. Hyperalgesia și alodinia la pacienții cu leziuni ale SNC. În: A: Willis WDJ, ed. Willis WDJ, ed. Hyperalgesia și alodinia. New York, NY: Raven; 1992:363-373.
41. Sandyk R. Spontaneous pain, hyperpathia and wasting of the hand due to parietal lobe haemorrhage. Eur Neurol. 1985;24(1):1-3.
42. Vestergaard K, Nielsen J, Andersen G, Ingeman-Nielsen M, Arendt-Nielsen L, Jensen TS. Anomalii senzoriale la pacienți consecutivi, neselectați, cu durere centrală post AVC. Pain. 1995;61(2):177-186.
43. Seghier ML, Lazeyras F, Vuilleumier P, Schnider A, Carota A. Functional magnetic resonance imaging and diffusion tensor imaging in a case of central poststroke pain. J Pain. 2005;6(3):208-212.
44. Cesaro P, Mann MW, Moretti JL, et al. Central pain and thalamic hyperactivity: a single photon emission computerized tomographic study. Pain. 1991;47(3):329-336.
45. Greenspan JD, Ohara S, Sarlani E, Lenz FA. Alodinia la pacienții cu durere centrală post-accident vascular cerebral (CPSP) studiată prin testarea senzorială cantitativă statistică în cadrul indivizilor. Pain. 2004;109(3):357-366.
46. Willoch F, Schindler F, Wester HJ, et al. Durerea centrală post-accidentală și reducerea legăturii receptorilor opioizi în circuitele de procesare a durerii: un studiu PET cu diprenorfină. Durere. 2004;108(3):213-220.
47. Zubieta JK, Smith YR, Bueller JA, et al. Regional mu opioid receptor regulation of sensory and affective dimensions of pain. Science. 2001;293(5528):311-315.
48. Maarrawi J, Peyron R, Mertens P, et al. Differential brain opioid receptor availability in central and peripheral neuropathic pain. Pain. 2007;127(1-2):183-194.
49. Riddoch G. The clinical features of central pain. Lancet. 1938; 231(5985):1093-1098, 1150-1056, 1205-1209.
50. Hirayama T, Dostrovsky JO, Gorecki J, Tasker RR, Lenz FA. Înregistrări ale activității anormale la pacienții cu dezaferențiere și durere centrală. Stereotact Funct Neurosurg. 1989;52(2-4):120-126.
51. Yamashiro K, Iwayama K, Kurihara M, et al. Neuroni cu descărcare epileptiformă în sistemul nervos central și durere cronică: investigații experimentale și clinice. Acta Neurochir Suppl (Wien). 1991;52:130-132.
52. Scholz J, Vieregge P, Moser A. Central pain as a manifestation of partial epileptic seizures. Pain. 1999;80(1-2):445-450.
53. Leijon G, Boivie J. Central post-stoke pain-a controlled trial of amitriptyline and carbamazepine. Pain. 1989;36(1):27-36.
54. Frese A, Husstedt IW, Ringelstein EB, Evers S. Pharmacologic treatment of central post-stroke pain. Clin J Pain. 2006;22(3):252-260.
55. Chen B, Stitik TP, Foye PM, Nadler SF, DeLisa JA. Sindromul durerii centrale post-stroke: încă o altă utilizare pentru gabapentin? Am J Phys Med Rehabil. 2002;81(9):718-720.
56. Nicholson BD. Evaluarea și tratamentul sindroamelor dureroase centrale. Neurologie. 2004;62(5 suppl 2):S30-S36.
57. Backonja MM. Utilizarea anticonvulsivantelor pentru tratamentul durerii neuropatice. Neurologie. 2002;59(5 suppl 2):S14-S17.
58. Jensen TS. Anticonvulsivantele în durerea neuropatică: raționament și dovezi clinice. Eur J Pain. 2002;6(suppl A):61-68.
59. Wiffen PJ, Rees J. Lamotrigine for acute and chronic pain. Cochrane Database Syst Rev. 2007;18(2):CD006044.
60. Duthie AM. Utilizarea fenotiazinelor și a antidepresivelor triciclice în tratamentul durerii intratabile. S Afr Med J. 1977;51(8):246-247.
61. Davidoff G, Guarracini M, Roth E, Sliwa J, Yarkony G. Trazodone hydrochloride in the treatment of dysesthetic pain in traumatic myelopathy: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Pain. 1987;29(2):151-161.
62. Ekbom K. Tegretol, o nouă terapie a durerilor tabetice fulgerătoare: raport preliminar. Acta Med Scand. 1966;179(2):251-252.
63. Swerdlow M. Anticonvulsivantele în terapia durerilor nevralgice. Pain Clin. 1986;1:9-19.
64. Awerbuch A. Tratamentul sindromului durerii talamice cu Mexiletene. Ann Neurol. 1990;28(2):Abstract 233.
65. Leijon G, Boivie J. Tratamentul durerii neurogene cu antidepresive. Nordisk Psykiatrisk Tidsskrift. 1989;43(suppl 20):83-87.
66. Portenoy RK, Foley KM, Inturrisi CE. Natura răspunsului la opioide și implicațiile sale pentru durerea neuropată: noi ipoteze derivate din studiile privind perfuziile de opioide. Pain. 1990;43(3):273-286.
67. Kastrup J, Petersen P, Dejgård A, Angelo HR, Hilsted J. Intravenous lidocaine infusion-a new treatment of chronic painful diabetic neuropathy? Pain. 1987;28(1):69-75.
68. Backonja M, Gombar KA. Răspunsul sindroamelor dureroase centrale la lidocaină intravenoasă. J Pain Symptom Manage. 1992;7(3):172-178.
69. Bainton T, Fox M, Bowsher D, Wells C. A double-blind trial of naloxone in central post-stroke pain. Pain. 1992;48(2):159-162.
70. Taira T, Hori T. Baclofen intratecal în tratamentul durerii centrale post-stroke, distoniei și stării vegetative persistente. Acta Neurochir Suppl. 2007;97
    (pt 1):227-229.
71. Saitoh Y, Yoshimine T. Stimularea cortexului motor primar pentru durerea intratabilă prin dezaferentare. Acta Neurochir Suppl. 2007;97(pt 2):51-56.
72. Cioni B, Meglio M. Stimularea cortexului motor pentru durerea cronică non-malignă: starea actuală și perspectivele viitoare. Acta Neurochir Suppl. 2007;97(pt 2):45-49.
73. Lazorthes Y, Sol JC, Fowo S, Roux FE, Verdié JC. Stimularea cortexului motor pentru durerea neuropată. Acta Neurochir Suppl. 2007;97(pt 2):37-44.
74. Rasche D, Ruppolt M, Stippich C, Unterberg A, Tronnier VM. Stimularea cortexului motor pentru ameliorarea pe termen lung a durerii neuropatice cronice: o experiență de 10 ani. Pain. 2006;121(1-2):43-52.
75. Hirayama A, Saitoh Y, Kishima H, et al. Reduction of intractable deafferentation pain by navigation-guided repetitive transcranial magnetic stimulation of the primary motor cortex. Pain. 2006;122(1-2):22-27.
76. Lefaucheur JP, Drouot X, Menard-Lefaucheur I, et al. Neurogenic pain relief by repetitive transcranial magnetic cortical stimulation depends on the origin and the site of pain. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004;75(4):612-616.
77. Leijon G, Boivie J. Central post-stroke pain-the effect of high and low frequency TENS. Pain. 1989;38(2):187-191.
78. Hirato M, Watanabe K, Takahashi A, et al. Patofiziologia durerii centrale (talamice): schimbarea combinată a talamusului senzorial cu cortexul cerebral din jurul sulcusului central. Stereotact Funct Neurosurg. 1994;62(1-4):300-303.
79. Douglas RM, Goddard GV. Potențializarea pe termen lung a sinapsei dintre calea perforantă și celula granule în hipocampul de șobolan. Brain Res. 1975;86(2):205-215.
80. Goddard GV, Douglas RM. Modelul engramei de kindling modelează engrama memoriei normale de lungă durată? Can J Neurol Sci. 1975;2(4):385-394.
81. Racine RJ, Gartner JG, Burnham WM. Activitatea epileptiformă și plasticitatea neuronală în structurile limbice. Brain Res. 1972;47(1):262-268.
82. Racine RJ, Tuff L, Zaide J. Kindling, unit discharge patterns and neural plasticity. Can J Neurol Sci. 1975;2(4):395-405.
83. Siegfried J. Long-term results of electrical stimulation in the treatment of pain my means of implanted electrodes. În: A: Rizzi C, Visentin TA, eds. Pain Therapy. Amsterdam, Olanda: Elsevier; 1983:463-475.
84. Tasker R, de Carvalho G, Dostrovsky JO. Istoria sindroamelor dureroase centrale, cu observații privind fiziopatologia și tratamentul. În: A: Casey KL, ed. Casey KL. Pain and Central Nervous System Disease: The Central Pain Syndromes. New York, NY: Raven; 1991:31-58.
85. Siegfried J, Demierre B. Thalamic electrostimulation in the treatment of thalamic pain syndrome. Pain. 1984;18(suppl 1):S116.
86. Tasker R. Durerea rezultată din patologia sistemului nervos central (durere centrală). În: A: Bonica JJ, ed. Bonica JJ. The Management of Pain. Philadelphia, PA: Lea and Febiger; 1990:264-280.
87. Edgar RE, Best LG, Quail PA, Obert AD. Microcoagulare DREZ asistată de calculator: durere posttraumatică de dezaferentare spinală. J Spinal Disord. 1993;6(1):48-56.
88. Nashold BS Jr, Bullitt E. Dorsal root entry zone lesions to control central pain in paraplegics. J Neurosurg. 1981;55(3):414-419.
89. Loh L, Nathan PW, Schott GD. Durerea datorată leziunilor sistemului nervos central eliminate prin blocarea simpatică. Br Med J (Clin Res Ed). 1981;282(6269):1026-1028.
90. Jay GW, Cox RH. Aspecte psihologice ale durerii cronice necanceroase. În: A: Jay GW, ed. Jay GW. Jay GW. Jay GW. Ghidul clinicianului pentru cefalee cronică și durere facială. New York, NY: Informa Healthcare; 2009:149-167.
91. Cox RH. Aspecte neuropsihologice ale durerii neuropatice. În: A: Jay GW, ed. Clinician’s Guide to Chronic Headache and Facial Pain. New York, NY: Informa Healthcare; 2009:168-175.
92. Jay GW. Tratamentul interdisciplinar al durerii cronice necanceroase. În: A: Jay GW, ed. Clinician’s Guide to Chronic Headache and Facial Pain. New York, NY: Informa Healthcare; 2009:176-184.

.