În februarie 2006, Mary Krohn, în vârstă de 33 de ani, din Hartford, Wisconsin, și-a vizitat medicul pentru ceea ce credea că este o infecție a sinusurilor. În ciuda faptului că a revenit la clinică și a luat două tipuri diferite de antibiotice, simptomele ei s-au agravat în următoarele patru zile, ceea ce a determinat-o să revină pentru analize de sânge, care au dezvăluit că avea leucemie.
„Habar nu aveam ce este leucemia”, spune Krohn. „Cred că a fost nevoie de o săptămână întreagă pentru a-mi da seama că mă poate ucide.”
În 24 de ore de la stabilirea diagnosticului, medicul lui Krohn a efectuat o biopsie de măduvă osoasă, care a confirmat că avea leucemie mieloidă acută și, în mai puțin de cinci luni, a primit un transplant de celule stem hematopoietice (HSCT) folosind celule donate de la sora ei, care era compatibilă.
SHSCT se referă la procesul de infuzie la o persoană bolnavă a celulelor stem hematopoietice (HSC), celule „mamă” specializate capabile să se dezvolte în globule roșii și albe, trombocite și alte celule stem formatoare de sânge, creând, în esență, noi celule sănătoase pentru a le înlocui pe cele anormale.
Deși HSCT poate fi utilizat pentru a trata o varietate de boli non-maligne, este mai frecvent utilizat pentru a trata mai multe tipuri de cancer al sângelui și al măduvei osoase, cum ar fi leucemia mieloidă acută, leucemia limfocitară acută, leucemia mieloidă cronică, limfomul non-Hodgkin, limfomul Hodgkin și mielomul multiplu.
Originile HSCT pot fi urmărite până în anii 1950, când Edward Donnall Thomas, MD, și colegii săi au realizat primul transplant de succes la doi pacienți cu leucemie care au primit CSH recoltate din măduva osoasă a gemenilor lor identici. Deși remisiunile lor au fost de scurtă durată (aproximativ două-trei luni), impactul acestei lucrări a fost de lungă durată și, în cele din urmă, l-a determinat pe Thomas să primească Premiul Nobel pentru medicină în 1990. (Cunoscut drept „părintele transplantului de măduvă osoasă”, Thomas a murit în octombrie la vârsta de 92 de ani.)
De atunci, cercetătorii au descoperit că un număr mic de CSH se deplasează în fluxul sanguin și pot fi prelevate din sângele periferic (circulant) sau din sângele prelevat din cordonul ombilical și placenta unui nou-născut. Această procedură mai puțin invazivă a simplificat procesul de recoltare și a transformat domeniul, crescând dramatic numărul de donatori din întreaga lume.
Totuși, transplantul de celule stem din sângele periferic necesită în continuare stimularea măduvei osoase a donatorului cu factori de celule stem administrați intravenos, apoi, câteva zile mai târziu, o ședință de trei până la patru ore în care sângele este pus în circulație printr-un aparat defereză care selectează celulele stem care sunt apoi colectate și congelate până când sunt gata pentru perfuzie.
Înainte de a se efectua HSCT, pacienții primesc doze mari de chimioterapie și/sau radiații pentru a distruge celulele care se divid rapid, care pot include atât celule canceroase, cât și celule sănătoase din măduva osoasă. Odată ce celulele au fost distruse, pacientul primește o perfuzie de CSH sănătoase colectate anterior. Aceste celule se deplasează în măduva osoasă, unde, în aproximativ două-trei săptămâni, produc celule sanguine sănătoase, fără cancer, care vor repopula în cele din urmă sângele, ajutând la restabilirea sistemului imunitar.
Sursa de CSH poate fi fie pacientul (numit transplant autolog), fie un donator (numit transplant alogen). Pacienților care își furnizează propriile CSH li se prelevează din măduva osoasă sau din fluxul sanguin înainte de chimioterapie sau radioterapie, iar celulele sunt congelate pentru a fi utilizate ulterior. În alte cazuri, CSH provin de la un donator, care poate fi un geamăn identic, o altă rudă apropiată (adesea un frate sau o soră), o persoană neînrudită sau chiar ffii de la un nou-născut neînrudit.
Cel mai important factor în cazul celulelor stem de la donator este că grupul de gene legate de sistemul imunitar al donatorului trebuie să se potrivească cu acele gene ale sistemului imunitar al pacientului. Dacă nu se potrivesc suficient de strâns, sistemul imunitar al pacientului ar putea respinge noii veniți (celulele donatorului) sau, mai rău, celulele donatorului ar putea lansa un atac la scară largă asupra organismului pacientului.
Gemenii identici sunt o potrivire exactă, iar frații și surorile au mai multe șanse să se potrivească cu pacientul decât populația generală, dar este posibil ca și persoanele neînrudite să fie suficient de apropiate, ceea ce a dat naștere unor registre de măduvă osoasă, cum ar fi Be The Match Registry operat de National Marrow Donor Program, care încearcă să identifice potriviri pentru pacienți dintr-un grup mare de donatori neînrudiți. Pe de altă parte, celulele donatorului pot, de asemenea, să organizeze un atac imunitar asupra celulelor maligne reziduale, un termen numit „efect de grefă împotriva leucemiei”, și poate duce la mai puține recidive în comparație cu un transplant autolog.
Cercetarea publicată în luna august în Bone Marrow Transplantation arată că rasa și etnia au un impact direct asupra succesului transplantului. Registrul a atins o rată de 90 la sută pentru un anumit grad de compatibilitate pentru caucazieni, 70 la sută pentru hispanici și asiatici și 60 la sută pentru cei de origine africană.
O potrivire realizată prin intermediul registrului în 2007 a fost pentru Krohn, care a aflat că cancerul ei a progresat la un an după ce a primit transplantul inițial. În ciuda faptului că avea nevoie de un alt transplant atât de repede, ea a rămas hotărâtă, spunând: „Aveam de gând să fac tot ce era necesar pentru a învinge acest lucru”. Din fericire, patru luni mai târziu, a primit al doilea transplant de la un donator din Germania. La aproape cinci ani de la transplant, leucemia ei rămâne în remisie, iar recent a putut să-și exprime recunoștința față de el atunci când acesta a vizitat-o în SUA.
„M-am uitat fix la el, gândindu-mă că, dacă el nu ar fi fost în viață, nici eu nu aș fi fost în viață”, spune Krohn. Cei doi s-au împrietenit rapid în timpul vizitei sale de patru zile și plănuiesc să se întâlnească din nou atunci când ea și soțul ei îl vor vizita în Germania anul viitor.
Printre factorii care determină ce tip de transplant va fi cel mai benefic pentru un pacient, unul dintre cei mai importanți este tipul de cancer. Cele mai multe transplanturi autologe sunt efectuate la pacienții cu mielom multiplu și limfom, în timp ce cele mai multe transplanturi alogene sunt efectuate la pacienții cu sindroame mielodisplazice și leucemie sau limfom refractar. Cu toate acestea, Philip Bierman, MD, profesor de medicină internă la University of Nebraska Medical Center, spune că unii pacienți, în special cei cu limfom non-Hodgkin, au o boală care se pretează la oricare dintre cele două tipuri de transplant.
Ratele de supraviețuire a transplantului variază dramatic în funcție de vârsta pacientului, tipul de boală, stadiul bolii, tipul de transplant și tipul de celule donate. Pacienții cu limfom Hodgkin care sunt în remisiune înainte de transplantul autolog au cele mai bune rate de supraviețuire, atingând aproximativ 70 la sută de supraviețuire la șase ani. În schimb, pacienții adulți cu leucemie limfocitară acută avansată tratați cu transplanturi de la donatori neînrudiți au o rată de supraviețuire de aproximativ 10 până la 20 la sută la șase ani după transplant.
Ratele de supraviețuire la transplant variază dramatic, în funcție de vârsta pacientului, tipul de boală, stadiul bolii, tipul de transplant și tipul de celule ale donatorului.
Din moment ce primitorii de transplant autolog primesc înapoi propriile celule, ei nu prezintă niciun risc de respingere. Cu toate acestea, deoarece propriul lor sistem imunitar nu are activitate împotriva cancerului, orice celule canceroase reziduale din organism sau celulele stem recoltate ar putea duce la recidivă. Acesta a fost cazul lui Penny Lancaster din Neenah, Wisconsin, care a primit un diagnostic de limfom folicular avansat în iunie 2000, la vârsta de 48 de ani. Deoarece limfomul folicular este un tip de cancer cu creștere lentă, ea a putut să se bucure de patru ani de o sănătate relativ bună, timp în care a alergat 20 de maratoane, în timp ce făcea chimioterapie intermitentă, până când a fost anunțată că cancerul ei s-a transformat într-o formă mult mai agresivă de limfom care va necesita un transplant autolog. Deși procedura a fost un succes și ea a putut alerga un maraton la nouă luni după transplant, cancerul i-a revenit 18 luni mai târziu.
În cazul transplantului alogen, principalul avantaj este că CSH-urile donatorului nu au cancer (deoarece sunt prelevate de la o persoană sănătoasă) și pot fi capabile să identifice și să atace orice celule canceroase rămase în pacient. De fapt, notează Bierman, spre deosebire de transplantul autolog, „acesta este un tratament care este potențial curativ”. Când medicul lui Lancaster i-a recomandat să primească un transplant alogen după ce i-a revenit cancerul, aceasta nu a ezitat, spunând: „Mi-a dat speranța unui viitor mai lung.”
Cu toate acestea, cu o recompensă mare vine un risc mare. Transplantul alogenic are o serie de consecințe grave, inclusiv riscul de deces din cauza complicațiilor cauzate de procedura în sine, așa că nu întotdeauna poate fi ideal pentru tratamentul inițial al majorității bolilor. „Există un consens în rândul oncologilor și medicilor de transplant că amânarea transplantului alogenic pentru anumite boli, de exemplu limfoamele, poate oferi pacientului o șansă de a beneficia de tratamentul convențional și de a se bucura de o bună calitate a vieții până când acel tratament nu mai funcționează”, spune Mohamed Sorror, MD, cercetător la Fred Hutchinson Cancer Research Center din Seattle. În alte situații, cum ar fi unele cazuri de leucemie acută mieloidă sau de leucemie limfocitară cu risc ridicat, acesta poate fi cel mai bun tratament inițial, în funcție de vârsta pacientului, de starea de sănătate și de disponibilitatea unei compatibilități bune.
Vezi ilustrația: To the Bone and Beyond
Decesele legate de transplant se datorează în principal fie bolii grefă contra gazdă (GVHD), fie infecțiilor. Uneori se datorează deteriorării organelor în urma chimioterapiei în doze mari. În cazul GVHD, CSH ale donatorului (grefa) recunosc țesuturile pacientului (gazda) ca fiind „străine” și atacă aceste țesuturi. GVHD poate produce un număr mare de complicații care afectează mai multe părți diferite ale corpului, cum ar fi tractul gastrointestinal și pielea, iar unele dintre aceste complicații pot fi fatale.Lancaster a avut doar complicații minore din cauza GVHD – o erupție cutanată cu mâncărimi și răni dureroase în gură care au făcut dificilă alimentația.
Celealaltă cauză majoră a decesului legat de transplant – infecția – este mai probabil să apară în cazul transplanturilor alogene decât al celor autologe, din cauza imunosupresiei și a riscului de GVHD. În anul care a urmat celui de-al doilea transplant, Krohn a îndurat mai multe infecții, de fiecare dată ajungând în spital timp de câteva zile pentru a elimina infecția din corpul ei. Oricât de mult și-ar fi dorit să plece acasă din spital, de fiecare dată când primea vestea că va fi externată, o cuprindea anxietatea că ceva nu va merge bine acasă. „Știam nu numai că boala mea putea să mă ucidă, dar și complicațiile GVHD”, spune Krohn.
Introducerea mini-transplantului poate fi cea mai mare îmbunătățire în domeniul transplantului din istoria recentă, potrivit lui Parameswaran Hari, MD, director clinic al programului de transplant de măduvă osoasă pentru adulți de la Medical College of Wisconsin din Milwaukee. Deși nu se califică drept nou – a fost folosit în studiile clinice încă din anii 1990 – „Minitransplanturile deschid ușa pentru ca noilor pacienți să li se ofere transplantul alogen potențial curativ, cu șanse bune de supraviețuire”, spune Sorror.
Minitransplantul funcționează prin utilizarea unor doze mai mici de chimioterapie și radiații înainte de transplantul alogen, ceea ce duce la distrugerea incompletă a măduvei osoase, dar la suprimarea corespunzătoare a sistemului imunitar al pacientului pentru a permite acceptarea noilor veniți. În timp ce această abordare crește șansele ca celulele canceroase să supraviețuiască chimioterapiei, păstrează, de asemenea, o anumită imunitate naturală, în loc să lase pacientul complet lipsit de apărare. În cazul mini-transplantului, CSH ale donatorului preiau controlul și pot dezvolta un răspuns imunitar la cancer. Mini-transplantul este de obicei mai bine tolerat de pacienți datorită dozelor mai mici de chimioterapie utilizate, ceea ce îl face o alternativă viabilă pentru pacienții mai în vârstă și pentru cei cu o stare de sănătate precară, care nu ar trebui să facă față toxicității chimioterapiei convenționale. În plus, numărul de celule sanguine ale pacientului nu scade atât de mult, deoarece unele celule stem supraviețuiesc pentru a produce mai multe celule sanguine.
Dar, așa cum era de așteptat, compensația acestor beneficii este riscul mai mare de recidivă a cancerului din cauza eradicării incomplete a celulelor canceroase. „Majoritatea pacienților care vin la noi pentru a primi un mini-transplant au epuizat toate celelalte opțiuni de tratament pentru cancerul lor”, spune Sorror. În ciuda faptului că aceasta este o ultimă soluție pentru majoritatea pacienților, rezultatele au fost încurajatoare. Sorror și colegii săi au publicat recent rezultatele mai multor studii clinice care au folosit această abordare, raportând că 35 la sută dintre pacienții din studiile clinice care au primit un mini-transplant au fost supraviețuitori cinci ani mai târziu.
Pacienții care supraviețuiesc cel puțin cinci ani după transplant se pot aștepta să aibă mult mai mulți ani, spune Hari. În timp ce riscurile de recidivă pot dispărea până în acest moment, ei sunt încă expuși riscului unei liste lungi de efecte tardive, dintre care unele pot fi amenințătoare pentru viață, cum ar fi cancere secundare și leziuni ale organelor, inclusiv ale ficatului, inimii și plămânilor. Alte efecte tardive, cum ar fi cataracta, modificările hormonale și infertilitatea, pot să nu afecteze durata de viață, dar cu siguranță pot avea un impact asupra calității vieții.
Lancaster a fost norocoasă în sensul că nu a avut nicio complicație pe termen lung în urma transplanturilor sale, în afară de o oboseală sâcâitoare. Desigur, acesta poate fi un termen relativ pentru ea, având în vedere că a alergat mai multe semimaratoane după cel de-al doilea transplant și s-a antrenat pentru un alt maraton complet, pe care intenționează să îl alerge la vârsta de 61 de ani. La doisprezece ani de la diagnosticul de cancer, ea spune: „Simt că am îmbătrânit la fel ca orice altă persoană fără cancer.”
Obiectivele majore ale cercetării în domeniul transplantului sunt de a elimina decesele cauzate de recidiva cancerului, infecții și GVHD. În prezent, studiile examinează mai multe metode care folosesc transplantul pentru a lupta mai bine împotriva tumorilor. Alte încercări se fac pentru a inginera celule țintite care să prevină infecțiile virale la pacienții transplantați. În Germania, o echipă de cercetători lucrează la generarea de celule stem hematopoietice în laborator, ceea ce ar elimina atât necesitatea de a găsi un donator compatibil, cât și problema GVHD. Deși niciunul dintre aceste concepte nu este nici măcar aproape de a aduce beneficii pacienților de astăzi, ele ilustrează realitatea potențială pentru tratarea acestor cancere în viitor.
Un studiu publicat în octombrie în The New England Journal of Medicine a arătat că pacienții care au primit CSH recoltate din măduva osoasă a unui donator neînrudit au fost semnificativ mai puțin susceptibili de a dezvolta GVHD cronică decât în cazul în care ar fi primit celule stem din sângele periferic al unui donator, ceea ce i-a determinat pe experții în transplanturi să recomande o schimbare a practicii de recoltare a CSH în principal din sânge. Rămâne de văzut dacă procedura mai invazivă ar avea un impact negativ asupra donațiilor.
Cu transplantul ei acum în trecutul ei îndepărtat, Krohn a despachetat în cele din urmă geanta care stătea în dormitorul ei, gata să fie luată la un moment dat pentru o ședere de o noapte în spital. Deși inițial a fost inconfortabil pentru ea să se simtă nepregătită pentru potențiale complicații, acest lucru a semnalat disponibilitatea ei de a spera la un viitor fără leucemie.
„Rezultatul tratamentului meu a fost fabulos”, spune Krohn.
.