Abstract
Background. Metastazele hepatice ale cancerului mamar reprezintă o diseminare hematogenă a tumorii primare. Ea poate fi, totuși, expresia unei recidive izolate. Rezecția chirurgicală este adesea posibilă, dar controversată. Metode. Raportăm 29 de paciente de sex feminin tratate chirurgical din cauza metastazelor hepatice izolate ale cancerului de sân pe o perioadă de șase ani. Înainte de operație, toate metastazele păreau rezecabile. Metastazele hepatice au fost diagnosticate la 55 (mediana, interval 1-177) de luni după intervenția chirurgicală primară. Rezultate. Rezecția completă a metastazelor a fost efectuată în 21 de cazuri. Stadializarea intraoperatorie nu a confirmat constatările radiologice preoperatorii în 14 cazuri, ceea ce nu a dus, în general, la inoperabilitate. Rata de supraviețuire la un an a fost de 86% la pacienții rezecați și de 37,5% la pacienții nerezectați. Factorii prognostici semnificativi au fost rezecția R0, stadiile T și N scăzute, precum și o histopatologie de grad scăzut a tumorii primare, un număr mai mic de metastaze hepatice și un interval de timp mai mare între intervenția chirurgicală primară și apariția metastazelor hepatice. Concluzii. Rezecția completă a metastazelor a fost posibilă la trei sferturi dintre pacienți. Unii dintre factorii studiați au arătat o valoare prognostică și, prin urmare, ar putea influența indicația de rezecție în viitor.
1. Introducere
Metastazele reprezintă cea mai frecventă cauză de deces la pacienții cu cancer . Cancerul mamar ar putea să se răspândească prin fluxul sanguin și să provoace metastaze hepatice. Aceasta poate apărea simultan sau la zeci de ani după tumora primară. Metastazele sunt adesea singurul semn de recidivă a cancerului mamar. Referințele arată că 2-12% dintre pacienții cu cancer de sân au metastaze hepatice , care, totuși, ar putea fi izolate în unele cazuri. La pacienții cu metastaze hepatice colorectale rezecabile, rezecția chirurgicală este singura abordare curativă, dacă se exclude o tumoră extrahepatică suplimentară nerezecabilă. Referințele raportează rate de supraviețuire la 5 ani de 30 până la 47% la acești pacienți . Prin urmare, managementul chirurgical este recomandat în ghidul german S3 pentru cancerul colorectal . Spre deosebire de acestea, datele privind metastazele hepatice izolate la pacientele cu cancer de sân nu sunt la fel de explicite.
După publicarea studiului inițial privind rezecția metastazelor hepatice nonneuroendocrine noncolorectale , au urmat nenumărate studii similare . Gama largă de entități tumorale, inclusiv pacienții cu cancer de sân, este numitorul comun al acestor studii. Cu toate acestea, cancerul de sân reprezintă doar o pondere minoră în cadrul tumorilor examinate și se afirmă că are un prognostic comparabil de bun . Ratele de supraviețuire sunt raportate ca fiind echivalente cu cele ale metastazelor colorectale . Astfel, consecința logică a fost o creștere recentă a numărului de publicații privind rezecțiile hepatice ale metastazelor izolate la pacientele cu cancer mamar , în care însă rezultatele seriilor de cazuri au fost doar compilate, în timp ce factorii prognostici probabili au fost doar uneori examinați.
După cum s-a arătat într-un studiu anterior, pacientele cu metastaze hepatice rezecabile din cancere ginecologice beneficiază de tratament chirurgical în comparație cu pacientele care au avut metastaze nerezecabile intraoperator . Scopul prezentului studiu a fost de a dovedi acest avantaj de supraviețuire după rezecția metastazelor hepatice izolate pentru pacientele cu cancer de sân exclusiv și de a identifica factorii pre și intraoperatori care ar putea avea influență asupra ratelor de supraviețuire după rezecție.
2. Pacienți și metode
Pacienții tratați pe o perioadă de șase ani (februarie 2001 – ianuarie 2007) au fost extrași din banca de date începută prospectiv (Access for Windows; Versiunea 2002, © Microsoft Corporation, Redmond, WA, SUA), incluzând toți pacienții supuși unei intervenții chirurgicale hepatice la Spitalul Universitar din Saarland. În timpul perioadei de evaluare, au fost efectuate 29 de operații la 24 de pacienți care sufereau de metastaze hepatice izolate ale cancerului de sân. Trei pacienți au necesitat două intervenții chirurgicale și un pacient a necesitat trei. Pacientele aveau vârsta cuprinsă între 38 și 77 de ani (intervalul 38-77) și aveau un indice de masă corporală de (interval 18,2-32,0) kg/m2 la momentul intervenției chirurgicale hepatice. Stadiile T și N, precum și gradațiile cancerului primar și numărul de metastaze sunt compilate în tabelul 1.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Resecabilitatea locală părea să fie posibilă la toate pacientele, judecând după rezultatele preoperatorii la computer tomografie sau tomografie prin rezonanță magnetică, care în parte nu au fost efectuate în clinica noastră. Au fost luate în considerare criteriile preoperatorii obișnuite, cum ar fi țesutul parenchimatos rămas, cel puțin o venă hepatică fără tumoră și absența infiltrării hilului hepatic. O recidivă locoregională sau metastaze suplimentare la distanță au fost excluse prin reînnoirea stadializării înainte de chirurgia hepatică: examen clinic, ecografie și, uneori, mamografie, precum și scintigrafie osoasă și CT/RMN a creierului și a toracelui.
Intervalul median între chirurgia primară și chirurgia hepatică a fost de 55 (interval 1-177) luni. Doar două paciente au avut o metastază sincronă a cancerului de sân. Metastazele bilobare au fost observate în opt cazuri. Cinci cazuri au avut o metastază hepatică recurentă și opt pacienți au avut un istoric de recidivă tumorală locoregională tratată chirurgical. Un tratament chimioterapeutic în trecut a fost efectuat în 26 de cazuri. În grupul nostru de studiu nu a fost inițiat niciun tratament neoadjuvant pentru redimensionarea metastazelor înainte de chirurgia hepatică. Hormonul postoperator și/sau chimioterapia au fost recomandate doar în cazurile paliative după explorarea chirurgicală. Tratamentul adjuvant după rezecția hepatică a fost stabilit de către medicul ginecolog sau oncologul care a acordat tratamentul ulterior.
Chirurgia a fost efectuată în anestezie generală și s-a aplicat tratament profilactic antibiotic perioperator. Ecografia intraoperatorie a fost utilizată în toate cazurile, în plus față de examenul vizual și palpator al ficatului. S-a folosit clampare vasculară selectivă sau manevra Pringle pentru a controla pierderea de sânge intraoperatorie în funcție de constatările intraoperatorii. Țesutul parenchimatos a fost rezecat cu ajutorul unui instrument de disecție, ocluzând în același timp structurile vasculare și canalele biliare. Monitorizarea postoperatorie în unitatea de terapie intensivă a fost standard după rezecția hepatică.
Toate calculele statistice au fost efectuate cu software-ul SAS, versiunea 9.2 (© SAS Institute Inc., Cary, NC, SUA). Ratele de supraviețuire au fost comparate cu testul logrank. Analiza de regresie multiplă a fost efectuată cu ajutorul unei regresii Cox. Ratele de mortalitate a două grupuri la intervale de timp fixe au fost comparate cu testul exact Fisher. Rezultatele testelor cu valori mai mici de 0,05 au fost considerate semnificative din punct de vedere statistic, iar rezultatele cu valori între 0,05 și 0,10 au fost doar puțin semnificative din punct de vedere statistic.
3. Rezultate
Resecția tuturor metastazelor a fost posibilă în 21 de cazuri (72%), iar durata mediană a intervenției chirurgicale a fost de 144 (interval 28-285) minute. Rezecția anatomică în conformitate cu segmentele lui Couinaud a fost efectuată în șapte cazuri și rezecția atipică în douăsprezece cazuri. O combinație a celor două metode chirurgicale a fost utilizată la doi pacienți. Rezecția extensivă (≥3 segmente hepatice) a devenit necesară în șase cazuri. Opt operații s-au încheiat ca laparotomii exploratorii din cauza metastazelor hepatice nerezecabile și/sau a carcinozei peritoneale. Constatările intraoperatorii au fost diferite de constatările radiologice preoperatorii în 14 cazuri (48%). Cu toate acestea, doar 8 dintre acești 14 pacienți (57%) aveau tumori nerezecabile și/sau carcinoză peritoneală; în celelalte cazuri, modelul divergent de metastaze hepatice era încă rezecabil. Pierderea mediană de sânge estimată a fost de 200 (interval 50-1500) ml, iar șapte pacienți au necesitat transfuzii de sânge perioperator (24%). În medie, șederea postoperatorie a fost de 7 (interval 3-29) zile. Mortalitatea la 30 de zile și mortalitatea în spital au fost de 0%. După operație a apărut o complicație majoră sub formă de scurgere biliară și au fost înregistrate două cazuri de complicații minore cu infecții ale tractului urinar și colangită. Histopatologia a evidențiat margini de rezecție pozitive la trei pacienți.
Supravegherea medie a fost de 22 (interval 2-65) luni, inclusiv 12 evenimente de deces din 24 de pacienți. Rata de supraviețuire la un an a fost de 86% la pacienții care au fost supuși rezecției hepatice și de 37,5% la pacienții estimați intraoperator ca fiind nerezecabili. Ratele de supraviețuire la doi și cinci ani au fost de 81% și, respectiv, 33%, la pacienții cu rezecție hepatică. Rata de supraviețuire în ambele grupuri de pacienți este reprezentată în figura 1 sub forma unui grafic Kaplan-Meier.
Supraviețuirea generală a pacienților după rezecția hepatică (alb) și doar explorarea chirurgicală (negru).
Ratele medii de supraviețuire au fost de 53 de luni pentru pacienții rezecați și de numai 7,5 luni pentru pacienții fără rezecție. Testul logrank a arătat o diferență ușor semnificativă (). Ratele de supraviețuire ale ambelor subgrupuri în comparație nu au arătat nicio diferență semnificativă după 6 luni (); după 12 luni, cu toate acestea, s-au înregistrat rate de supraviețuire mai mari, semnificative din punct de vedere statistic, pentru pacienții rezecați (), precum și după 18 și 24 de luni ( și , respectiv), folosind testul Fisher’s exact.
Testul logrank a dovedit că rata de supraviețuire a eșantionului complet a depins de stadiile T () și N (), precum și de clasificarea histopatologică () a tumorii primare. Stadiul N și gradația histopatologică au influențat, de asemenea, în mod semnificativ supraviețuirea în subgrupul de pacienți rezecați (stadiul N: ; gradația: ). Recurența locoregională precedentă () și chimioterapia () nu au avut nicio influență asupra ratelor de supraviețuire. Vârsta pacienților () și indicele de masă corporală () nu au fost factori de influență semnificativi. Cu toate acestea, testul logrank a arătat că intervalul temporal dintre rezecția cancerului mamar primar și rezecția hepatică a avut o tendință spre un factor de prognostic semnificativ ().
Rezecția 0 () și numărul de metastaze () au fost, de asemenea, factori de influență semnificativi. Metastazele bilobare (), distribuția metastatică deviantă, dar încă rezecabilă intraoperator (), și amploarea rezecției () nu au prezentat o influență semnificativă. Chiar și transfuzia de sânge perioperatorie nu a avut nicio influență asupra ratei de supraviețuire ().
Analiza de regresie Cox multiplă a arătat că rata de supraviețuire a depins în principal de gradul de clasificare a cancerului mamar primar (hazard ratio 19,763, ) și ușor de numărul de metastaze determinat preoperator (hazard ratio 1.503, ), în timp ce celelalte variabile nu au avut o influență semnificativă suplimentară.
4. Discuție
Rezecțiunea completă a metastazelor a fost posibilă la trei sferturi dintre pacientele noastre fără mortalitate și cu o rată scăzută a morbidității. Numărul mare de explorări exclusiv chirurgicale s-a datorat unor metastaze suplimentare sau carcinozei peritoneale descoperite intraoperator, necunoscute din diagnosticul preoperator, care au condus la metastaze nerezecabile. Acesta este un fenomen comun în chirurgia hepatică; majoritatea referințelor raportează doar rezecția metastazelor hepatice. Utilizarea consecventă a tehnicilor moderne de imagistică, cum ar fi CT multislice sau RMN cu contrast, ar trebui să fie obligatorie pentru a minimiza riscul de explorare chirurgicală doar în zilele noastre, ceea ce nu a fost standard în populația studiată de noi. În concordanță cu rezultatele noastre, există o referință în care se afirmă o rată de rezecție de 66% . Într-un alt studiu, o rezecție a metastazelor hepatice cu intenție curativă a fost posibilă doar la nouă din nouăzeci de pacienți cu cancer de sân (10%). Cu toate acestea, această serie a fost obținută fără o selecție preoperatorie a pacientelor adecvate . Abaterea intraoperatorie a distribuției metastazelor (în 48% din cazurile din studiul de față) nu exclude rezecabilitatea în general. O rezecție completă a metastazelor a fost încă posibilă la aproape jumătate dintre acești pacienți. În plus față de utilizarea de rutină a tehnicilor imagistice actualizate, laparoscopia de stadializare combinată cu ecografia intraoperatorie ar trebui să fie luată în considerare pentru o reducere suplimentară a riscului de explorare chirurgicală doar la pacienții cu metastaze hepatice la cancerul de sân, așa cum s-a afirmat recent .
Ratele de supraviețuire la 1, 2 și 5 ani de 86%, 81% și 33% la pacienții noștri rezecați se corelează bine cu cele publicate cu privire la metastazele hepatice tratate chirurgical în cancerul de sân pentru ratele de supraviețuire la 1, 2 și 5 ani pe o perioadă de 20 de ani: 77-100% , 50-86% și, respectiv, 9-61% . Ratele de supraviețuire pentru metastazele hepatice ale cancerului colorectal sunt comparabile . Rata medie de supraviețuire globală în colectivul de pacienți de față coincide, de asemenea, cu cea declarată în referințele privind rezecția metastazelor hepatice în tumorile noncolorectale nonneuroendocrine de 32-45 de luni, inclusiv cancerele mamare și cancerul de sân de 26-63 de luni . Un beneficiu postoperator în urma rezecției metastazelor hepatice ale cancerului de sân ar putea fi mai bine reflectat de supraviețuirea fără boală. Lipsa acestui punct final este o limitare a prezentului studiu din cauza datelor incomplete într-o analiză retrospectivă. Studii recente au raportat rate medii de supraviețuire fără boală de 14-34 de luni, cu rate de supraviețuire globală corespunzătoare de 43-58 de luni .
Seria actuală de pacienți cu rezecție R0 a prezentat o rată de supraviețuire semnificativ mai mare comparativ cu pacienții cu explorare chirurgicală doar. Acest lucru a fost observat și în studiile privind tumorile noncolorectale nonneuroendocrine, inclusiv cancerele mamare și cancerul de sân . În general, acest lucru nu este surprinzător din cauza diferitelor mase tumorale înainte și după rezecția/explorarea exclusivă. O analiză recentă a literaturii de specialitate a arătat un beneficiu al rezecției în cazul metastazelor hepatice ale cancerului de sân, cu o supraviețuire mediană de 38 de luni, comparativ cu 18 luni la pacienții care au primit doar chimioterapie . Limitarea majoră a acestei revizuiri constă în pacienții selectați și în populația de rezecție. Lipsește deocamdată un studiu prospectiv randomizat controlat privind acest aspect. În general, prognosticul pacienților cu metastaze hepatice ale cancerului de sân cu o supraviețuire mediană de 6-14 luni este slab .
Intervalul de timp median între intervenția chirurgicală a cancerului mamar primar și rezecția metastazelor hepatice a fost de 55 de luni la pacienții noștri și, prin urmare, se corelează din nou bine cu referințele cunoscute care raportează 36-41 de luni la pacienții cu tumori noncolorectale nonneuroendocrine, inclusiv cancere mamare și 19-75 de luni la pacienții cu cancer mamar . Întinderea acestui interval ca atare este un factor de prognostic ușor semnificativ la pacientele noastre, în conformitate cu datele cunoscute privind cancerul de sân și tumorile nonneuroendocrine noncolorectale, inclusiv cancerul de sân și cancerul colorectal , chiar dacă acest aspect nu a fost descris în unele dintre referințele citate mai sus . În concordanță, prognosticul de recidivă locală în cancerul de sân este, de asemenea, influențat de acest interval de timp .
Alți factori de influență semnificativi asupra ratei de supraviețuire în acest studiu au fost stadiile T și N ale cancerului mamar primar. Cu toate acestea, datele privind stadiile tumorii primare sunt discutate în mod controversat în referințe . Pe de o parte, o bună clasificare histopatologică a cancerului primar s-a dovedit a fi, din punct de vedere statistic, cel mai favorabil factor de prognostic, așa cum se arată aici, ceea ce fusese deja observat în examinările privind recidiva locoregională în cancerul mamar . Pe de altă parte, există referințe în care s-a afirmat că gradingul cancerului mamar primar este irelevant în metastazele hepatice .
Starea receptorilor hormonali a cancerului mamar primar pare a fi relevantă în unele studii , în timp ce alți autori o refuză . Din păcate, nu putem răspunde la această întrebare pentru grupul nostru de studiu. Datele noastre limitate în acest moment rezultă din tratamentul cancerului mamar primar la diferite instituții și un interval între chirurgia primară și chirurgia hepatică de până la 17 ani. Deși supraviețuirea pacienților cu metastaze hepatice ale cancerului de sân este influențată de subtipul de cancer de sân, cu cea mai scurtă pentru pacienții cu cancer de sân triplu negativ , statutul de receptor al cancerului de sân primar nu este neapărat același în cazul metastazelor. Conversia receptorilor este relativ neobișnuită, dar apare mai ales în metastazele hepatice . Statutul de receptor al pacientelor cu cancer de sân care dezvoltă metastaze hepatice nu este, prin urmare, un bun indicator pentru a selecta candidații pentru rezecția hepatică. În plus, există diverse modele de expresie cu fenotipuri imunohistochimice diferite în funcție de locul metastazelor cancerului de sân . Pe de altă parte, subtipurile biologice ale cancerului de sân au tendința de a da naștere la primele metastaze la distanță în anumite situsuri corporale .
Numărul de metastaze s-a dovedit a fi un factor relevant din punct de vedere prognostic în studiul nostru. Rapoartele privind influența numărului și dimensiunii metastazelor sunt controversate . Gradul de rezecție și distribuția metastazelor deviante intraoperator nu au avut relevanță prognostică la pacienții noștri dacă rezecția a fost posibilă. Unele referințe afirmă exact contrariul în ceea ce privește gradul de rezecție pentru chirurgia colorectală . Transfuzia de sânge perioperatorie nu a avut nicio semnificație prognostică în studiul nostru și nici într-un alt studiu .
În timp ce un istoric de recidivă locală nu a făcut nicio diferență în prognosticul pacienților noștri în conformitate cu un studiu anterior , s-a demonstrat, de asemenea, că este derogatoriu pentru prognostic . Cu toate acestea, există subgrupuri la pacientele cu recidivă locală a cancerului de sân cu un prognostic mai favorabil , astfel încât este probabilă o selecție a pacientelor în studiul de față. Pe ansamblu, ratele de supraviețuire la 3 și 5 ani ale pacientelor cu recidivă locală sunt de 67 și, respectiv, 42%, iar 57% dintre aceste paciente dezvoltă metastaze . Contrar rezultatelor studiului nostru, recurența metastazelor hepatice a fost descrisă anterior ca un factor de prognostic negativ .
O problemă generală a tuturor studiilor care abordează acest subiect este reprezentată de grupurile de studiu neomogene și mici care limitează mesajele puternice, ca în cazul rezultatelor noastre. Biologiile tumorale diferite ale cancerelor subiacente, istoricul medical diferit și intervalele de timp dintre cancerul mamar primar și metastazele hepatice, inclusiv variația tratamentului endocrinologic anterior, precum și a chimioterapiei, și abordările chirurgicale diferite conduc la o neomogenitate inevitabilă. Există și studii care afirmă că răspunsul la chimioterapie înainte de metastasectomie este principalul factor de prognostic care definește un rezultat favorabil. Procentul de pacienți cu rezecții R1/2 variază în referințe. Într-un studiu cu un procent ridicat al acestor pacienți s-a afirmat până la 33% recidivă a metastazelor hepatice . Problema menționată mai sus cu populații de studiu neomogene și mici progresează și mai mult atunci când se iau în considerare tratamentele alternative, cum ar fi chimioembolizarea transarterială și ablația prin radiofrecvență .
Într-o dezbatere în curs de desfășurare, cancerul de sân este de obicei considerat ca o boală sistemică , ceea ce explică poziția rezervată a ginecologilor și oncologilor în ceea ce privește un tratament local. Ratele de supraviețuire îmbunătățite ale pacientelor selectate după rezecția metastazelor hepatice izolate ale cancerului de sân, comparativ cu chimioterapia singură, recomandă această linie de tratament. În combinație cu un tratament adjuvant după rezecția hepatică, rezultatele sunt comparabile cu cele constatate în cazul metastazelor hepatice ale cancerului colorectal . În acest context, este important de menționat că rata medie de supraviețuire a pacientelor cu metastaze hepatice de cancer mamar este de 6-14 luni . Prin urmare, suntem de părere că, în cazurile de suspiciune de recidivă a cancerului de sân, o nouă stadializare ar trebui să se concentreze asupra ficatului, având în vedere că se poate aștepta o recidivă tumorală și ar putea fi indicat un tratament operator.
Rezultatele acestui studiu arată că un grup selectat de pacienți cu metastaze hepatice izolate ale cancerului de sân beneficiază de rezecția chirurgicală completă. Acest beneficiu a fost obținut cu o rată scăzută de morbiditate și fără mortalitate. Dincolo de aceasta au fost identificați mai mulți factori de prognostic. După cunoștințele noastre, gradingul cancerului mamar primar se dovedește a fi pentru prima dată un factor de prognostic puternic în metastazele hepatice izolate.
5. Concluzie
Rezecțiunea metastazelor hepatice ale cancerului de sân este fezabilă și sigură la pacienții selectați. În cadrul grupului nostru de studiu am putut găsi mai mulți factori de prognostic pre și intraoperator pentru un rezultat favorabil. Unii dintre aceștia sunt concomitenți, iar alții contrare celor enunțate anterior, dar realizarea rezecției R0 este singurul factor de prognostic consistent bine documentat. Nu există limite specifice în ceea ce privește numărul și dimensiunea metastazelor hepatice ale cancerului mamar sau caracteristicile cancerului mamar primar luate în considerare dacă rezecția R0 pare realizabilă. Rezecția hepatică ar trebui să facă parte dintr-un tratament multimodal al pacientelor selectate cu metastaze hepatice ale cancerului de sân datorită unui rezultat mai bun în comparație cu pacientele tratate doar cu chimioterapie, în ciuda faptului că o evaluare prospectivă randomizată este încă în așteptare. Hormonul și/sau chimioterapia neoadjuvantă, precum și cea adjuvantă ar trebui să fie discutate în cadrul unei operații planificate pentru o îmbunătățire suplimentară a rezultatului.
Conflict de interese
Autorii declară că nu există niciun conflict de interese în ceea ce privește publicarea acestei lucrări.
Contribuția autorilor
Malte Weinrich și Christel Weiß au contribuit în mod egal la această lucrare.
Recunoștințe
Mulțumirile autorilor se îndreaptă către doamna B. Kopp (Departamentul de chirurgie generală, viscerală, vasculară și pediatrică, Spitalul Universitar din Saarland, Homburg/Saar, Germania) pentru actualizarea băncii de date hepatice.
.