Revizuire sistematică și meta-analiză a antidepresivelor de a doua generație pentru tratamentul adulților în vârstă cu depresie: beneficii discutabile și considerații privind fragilitatea

Considerarea fragilității

După evaluarea dovezilor pentru adulții în vârstă, am analizat modul în care dovezile s-ar putea aplica fragilității.

Ce este fragilitatea?

Frailitatea descrie pierderea rezervei fiziologice care are ca rezultat vulnerabilitatea la evenimente adverse . Fragilitatea poate fi identificată în mai multe moduri, cum ar fi cu ajutorul Scalei clinice de fragilitate sau al instrumentului FACT, ambele definind fragilitatea ca fiind acumularea pe tot parcursul vieții a problemelor de sănătate care au ca rezultat declinul funcției, mobilității sau cogniției. Deși există o eterogenitate în rândul pacienților fragili, fragilitatea este în general progresivă și se corelează în mod robust cu creșterea mortalității și a dependenței . În schimb, îmbătrânirea cu succes este asociată cu evitarea bolilor, funcția fizică și cognitivă ridicată și implicarea activă în viață .

Frailitate și polifarmacie

Există o conștientizare din ce în ce mai mare cu privire la importanța reducerii medicamentelor inutile pentru adulții în vârstă, dar există puțin consens cu privire la cel mai bun mod de abordare a adecvării medicației . O strategie populară este utilizarea unor instrumente precum criteriile Beers sau STOPP, care identifică medicamentele potențial necorespunzătoare. Deși aceste instrumente au adus contribuții importante la îngrijirea clinică, ele au mai multe limitări. În primul rând, evenimentele medicamentoase adverse sunt adesea legate de medicamente care nu se află pe listă. Într-un studiu, medicamentele din criteriile Beers au cauzat un număr redus de vizite la departamentul de urgență în comparație cu medicamentele care nu se regăsesc pe listă, cum ar fi warfarina, insulina și digoxina. De asemenea, listele pot descuraja în mod necorespunzător utilizarea medicamentelor pentru a răspunde unor circumstanțe individuale, cum ar fi utilizarea medicamentelor antipsihotice pentru a atenua simptomele comportamentale severe în cazul demenței avansate. În al treilea rând, în ciuda avertismentelor de a evita anumite medicamente, profesioniștii din domeniul sănătății se străduiesc totuși să trateze simptomele și pot prescrie medicamente la fel de riscante care nu se regăsesc pe listă; de exemplu, tratarea insomniei cu trazodonă pentru a evita utilizarea unei benzodiazepine. În cele din urmă, criteriile Beers și STOPP nu abordează măsura în care persoanele cu fragilitate avansată ar trebui să adere la ghidurile clinice standard pentru afecțiunile medicale comune, o practică care poate avea ca rezultat un număr mare de medicamente prescrise și, astfel, să devină un motor semnificativ al polifarmaciei . Prin urmare, o modalitate de a îmbunătăți caracterul adecvat al prescrierii este de a elabora recomandări specifice fragilității – o abordare pe care am adoptat-o pentru tratamentul hipertensiunii arteriale, diabetului și prevenirea bolilor cardiovasculare cu statine .

Fragilitatea și dovezile din studiile clinice

Din cauza criteriilor de excludere legate de vârstă și/sau comorbiditate, aproape toate studiile clinice cu medicamente exclud persoanele care sunt fragile . Ca atare, există rareori date specifice pentru a informa tratamentul adulților vârstnici fragili, care pot să nu răspundă în același mod ca și populațiile mai sănătoase. Persoanele fragile prezintă un risc crescut de interacțiuni medicamentoase și de evenimente adverse legate de medicamente, ceea ce modifică raportul risc-beneficiu. Fragilitatea prezintă, de asemenea, riscuri concurente pentru morbiditate și mortalitate, prin care îmbunătățirea unei probleme de sănătate poate fi camuflată de declinul unei alte probleme . În cele din urmă, caracteristicile fragilității – cum ar fi speranța de viață redusă, afectarea cognitivă și declinul funcțional – pot minimiza impactul beneficiilor terapeutice preconizate.

Raționamente pentru concentrarea asupra antidepresivelor

Adulții vârstnici fragili au rate ridicate de depresie. Două revizuiri arată că cei care sunt fragili au un risc crescut de a avea depresie, chiar și după ajustarea pentru factorii potențiali de confuzie. Într-un studiu de referință, Fried a raportat că 31% dintre adulții vârstnici fragili aveau un „diagnostic sugestiv de depresie”, în comparație cu doar 3% dintre bătrânii care nu sunt fragili. De asemenea, afecțiunile medicale care sunt frecvent asociate cu fragilitatea au rate ridicate de depresie – aproximativ 31% în cazul accidentului vascular cerebral, 22% în cazul insuficienței cardiace, 23% în cazul bolii Parkinson și 32% în cazul tulburărilor cognitive ușoare .

În cazul depresiei la sfârșitul vieții, opinia predominantă este că adulții în vârstă sunt subdiagnosticați și subtratați pentru depresie . Cu toate acestea, în rândul adulților vârstnici fragili, poate fi adevărat contrariul. În îngrijirea pe termen lung din Canada, unde majoritatea adulților în vârstă sunt de obicei foarte fragili, aproximativ 44% au un diagnostic și/sau simptome de depresie și aproape 60% utilizează un antidepresiv, deși posibil pentru indicații diverse . În căminele de bătrâni din Statele Unite, 54% dintre rezidenți au fost diagnosticați cu depresie – 33% la admitere și încă 21% în primul an . Autorii acelui studiu concluzionează că „utilizarea ridicată a antidepresivelor în căminele de bătrâni poate reflecta o tendință în spirală de supra-diagnosticare a depresiei.”

Un cadru informat de fragilitate pentru a evalua dovezile

Dacă nu există suficiente dovezi specifice persoanelor fragile, am analizat modul în care rezultatele studiilor privind adulții în vârstă ar putea fi relevante pentru cei care sunt fragili, folosind un cadru informat de fragilitate care pune cinci întrebări . Aceste întrebări se concentrează pe caracteristicile fragilității care ar putea afecta aplicabilitatea dovezilor, cum ar fi: 1) caracteristicile populației studiului; 2) rezultatele; 3) calendarul beneficiilor; 4) daunele; și 5) alte dovezi relevante. Această anchetă, utilizată în revizuirile anterioare, este realizată de o echipă interdisciplinară formată din specialiști în evaluarea dovezilor, farmaciști, medici de familie și geriatri.

Aplicarea întrebărilor-cadru a dus la următoarea analiză:

1. Cum se compară populația studiată cu cei care sunt fragili?

Subiecții din metaanaliza noastră au fost, în general, mai tineri și mai sănătoși decât cei care sunt fragili. Toate studiile au exclus subiecții cu afecțiuni medicale instabile și alte sindroame psihiatrice (tabelul 2). Cu toate acestea, un studiu a înrolat subiecți cu insuficiență cardiacă stabilă, iar în alt studiu, majoritatea subiecților aveau una sau mai multe probleme de sănătate . Deoarece persoanele cu insuficiență cardiacă și boli medicale au o prevalență ridicată a fragilității, aceste două studii pot reprezenta mai bine populația fragilă. Ambele au arătat că antidepresivele nu au fost mai eficiente decât placebo.

Similară acestei meta-analize, o analiză sistematică a studiilor controlate randomizate ale antidepresivelor pentru adulții în vârstă cu depresie tardivă a constatat că „caracteristicile geriatrice” au fost rareori luate în considerare sau considerate ca și covariabile și că adulții mai în vârstă au fost subreprezentați în aceste studii clinice. Astfel, autorii au pus sub semnul întrebării dacă dovezile pentru tratarea depresiei majore aveau suficientă validitate externă pentru populația heterogenă a adulților în vârstă.

1. Sunt rezultatele studiului relevante pentru cei care sunt fragili?

Rezultatele care sunt relevante pentru adulții sănătoși pot să nu fie relevante în cazul fragilității. Prin urmare, luăm în considerare modul în care un rezultat ar putea fi legat de starea generală de sănătate atunci când indivizii sunt fragili.

În metaanaliza noastră, rezultatele primare și secundare au fost răspunsul și remisiunea pe baza Scărilor de evaluare a depresiei. Cu toate acestea, nu este clar dacă aceste scale de evaluare pot diferenția simptomele depresiei de caracteristicile fragilității și dacă schimbarea măsurată reprezintă un beneficiu semnificativ. În special, criteriile DSM-5 pentru depresia majoră și simptomele depresive se suprapun cu manifestări comune atât ale fragilității, cât și ale condițiilor cronice de sănătate (tabelul 3). Atunci când indivizii sunt fragili, condiții precum dizabilitatea funcțională, declinul cognitiv, mobilitatea afectată și/sau simptomele fizice pot da naștere unor caracteristici atribuite în mod obișnuit depresiei, cum ar fi oboseala, activitatea limitată, scăderea interesului, probleme de somn, sentimente de tristețe și/sau gânduri de moarte. Medicamentele, cum ar fi cele utilizate pentru tratarea durerii, pot afecta concentrarea. În plus, bătrânețea aduce de obicei circumstanțe dificile, cum ar fi pierderea soțului/soției sau nesiguranța financiară, care pot duce la deznădejde. Într-adevăr, Lohman a postulat că puternica corelație dintre fragilitate și depresie ar putea fi legată de criteriile utilizate în măsurarea acestora și a concluzionat că măsurile disponibile ale fragilității și depresiei fie nu reușesc să discrimineze între cele două construcții, fie identifică aceeași afecțiune subiacentă.

1. Este relevant intervalul de timp pentru cei care sunt fragili?

Datorită speranței de viață reduse asociate cu fragilitatea și progresiei așteptate a fragilității în timp, beneficiile tratamentului care se acumulează pe parcursul mai multor ani pot să nu fie aplicabile persoanelor fragile, în timp ce studiile de scurtă durată pot subestima riscul.

În această metaanaliză, durata studiilor a variat de la 8 la 12 săptămâni, un interval de timp rezonabil pentru a obține beneficii. Cu toate acestea, niciunul dintre studii nu a abordat durabilitatea răspunsului și nici probabilitatea de a dezvolta efecte adverse pe măsură ce fragilitatea crește în timp. Într-un studiu de 12 săptămâni care a avut o prelungire de 12 săptămâni, căderile au fost mai frecvente cu duloxetină comparativ cu placebo pe parcursul a 24 de săptămâni care au inclus faza acută plus faza de continuare (24% vs 14%, p = 0,04), dar nu și în primele 12 săptămâni (16% vs 10%, p = 0,15).

1. Au fost luate în considerare suficient de mult potențialele efecte nocive?

Din moment ce persoanele fragile sunt vulnerabile, efectele adverse ale medicamentelor pot avea un impact mai mare asupra calității vieții și stării de sănătate a acestora în comparație cu adulții mai sănătoși. Astfel, atât riscurile potențiale, cât și beneficiile legate de tratament trebuie să fie luate în considerare în mod egal în contextul fragilității.

Deranjamentele raportate în această meta-analiză par a fi minore. Cu toate acestea, greața, oboseala, constipația și amețelile au fost mai frecvente cu antidepresivele în comparație cu placebo, ceea ce poate fi împovărător pentru adulții vârstnici fragili, care sunt mai puțin capabili să tolereze perturbări ale sănătății din cauza scăderii rezervei. În mod notabil, ratele de retragere din cauza evenimentelor adverse la subiecții care au primit antidepresive a fost de două ori mai mare decât la cei care au primit placebo. În plus, adulții vârstnici fragili cu multiple comorbidități sunt expuși riscului de polifarmacie. Pe măsură ce numărul de medicamente crește, crește și potențialul de apariție a evenimentelor medicamentoase adverse legate de antidepresive.

1. Există dovezi suplimentare referitoare la populațiile fragile?

Deși este posibil ca pacienții fragili să nu fie înrolați în mod specific în studii controlate randomizate, alte categorii de dovezi pot aduce lumină asupra răspunsului fragilității. Aici, luăm în considerare două surse: (1) examinarea afecțiunilor medicale care sunt asociate în mod semnificativ cu fragilitatea; și (2) studii observaționale.

Am deliberat asupra a două afecțiuni medicale care sunt asociate cu rate ridicate de fragilitate – insuficiența cardiacă și boala Parkinson.

Cu privire la insuficiența cardiacă, o revizuire sistematică și o meta-analiză au arătat că prevalența globală estimată a fragilității a fost de 44,5% (95% CI: 36,2-52,8%, z = 10,54, p < 0,001) . În mod similar, un număr substanțial de persoane cu boala Parkinson ar fi considerate fragile, deoarece această boală afectează în mod obișnuit mobilitatea.

Două DBRCT ale adulților cu insuficiență cardiacă au constatat că antidepresivele nu au îmbunătățit depresia în comparație cu placebo. Studiul Sertraline Against Depression and Heart Disease in Chronic Heart Failure (SADHART-CHF) a inclus 469 de subiecți cu o vârstă medie de 62 de ani. La 12 săptămâni, nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește scorurile de depresie pentru sertralină în comparație cu placebo. În mod similar, studiul Mortality, Morbidity, and Mood in Depressed Heart Failure Patients (MOOD-HF), care a inclus 372 de adulți cu o vârstă medie de 62 de ani, a arătat că nu a existat o îmbunătățire semnificativă a depresiei cu escitalopram în comparație cu placebo.

Am examinat cinci meta-analize ale antidepresivelor pentru depresia în boala Parkinson . Trei dintre meta-analize au găsit dovezi insuficiente pentru a susține utilizarea antidepresivelor pentru tratamentul depresiei în boala Parkinson . Două meta-analize au ajuns la o concluzie diferită și au constatat că antidepresivele au îmbunătățit semnificativ depresia în cazul bolii Parkinson, deși una dintre aceste meta-analize a inclus studii fără un braț placebo, iar cealaltă a inclus un studiu care a înrolat subiecți fără depresie .

În meta-analiza noastră, cele două studii care au înrolat subiecți cu depresie și afecțiuni medicale concomitente, la fel, nu au arătat niciun beneficiu statistic semnificativ al antidepresivelor .

Deși studiile randomizate sunt cea mai bună modalitate de a determina eficacitatea medicamentelor, studiile observaționale pot sugera asociații potențiale. Trei studii observaționale susțin ipoteza că cei care sunt fragili pot fi mai puțin receptivi la antidepresive în comparație cu cei care nu sunt fragili. Un studiu de cohortă prospectiv naturalist multi-site din Olanda, efectuat pe 378 de subiecți cu vârsta de peste 60 de ani, a constatat că depresia cu fragilitate comorbidă a avut mai puține șanse de rezolvare în comparație cu depresia neînsoțită de fragilitate. În cadrul acelui studiu, pacienții fragili au obținut o remisiune la 2 ani semnificativ mai puțin frecvent decât omologii lor puternici (55,4 % față de 30,6 %, χ2 = 8,3, df = 2, P = 0,016). În mod analog, într-un studiu longitudinal efectuat pe 189 de persoane cu dispoziție depresivă, remisiunea a fost mai puțin probabilă cu niveluri mai ridicate de fragilitate fizică (rata de risc = 0,72, interval de încredere de 95% 0,58-0,91, P = 0,005). În cele din urmă, folosind date de la Nordic Research on Ageing (NORA), Brown a constatat că combinația de depresie la sfârșitul vieții și fragilitate a fost asociată cu o probabilitate mai mare de rezultate slabe. În acel studiu, femeile în vârstă deprimate cu fragilitate au avut rate de deces mai mari în comparație cu cele care erau fragile dar nu erau deprimate.

Considerarea rezultatelor

În metaanaliza noastră a adulților în vârstă cu depresie, nu a existat un răspuns sau o remisiune semnificativă din punct de vedere statistic pentru antidepresivele de a doua generație în comparație cu placebo. Rezultatele noastre sunt similare cu o metaanaliză realizată de Tedeschini, care, de asemenea, nu a raportat niciun efect semnificativ al tratamentului cu antidepresive față de placebo la persoanele cu vârsta de peste 65 de ani, deși autorii au avertizat că această constatare a fost limitată de un număr mic de studii (n = 5). În schimb, atunci când meta-analiza Tedeschini a utilizat un prag de vârstă de > 55 de ani, s-a constatat un beneficiu semnificativ din punct de vedere statistic pentru antidepresive, ceea ce a ridicat posibilitatea ca răspunsul la antidepresive să fie mai redus la vârste mai înaintate, potrivit autorilor. Prin adăugarea a patru studii, revizuirea noastră se bazează pe această meta-analiză anterioară.

Revizuirea noastră evidențiază absența studiilor clinice pentru adulții vârstnici fragili cu depresie. Subiecții înrolați în meta-analiza noastră a adulților în vârstă nu prezentau caracteristici evidente de fragilitate. Cu toate acestea, tratamentul cu antidepresive pare a fi comun la populația fragilă, după cum reiese din rata ridicată de utilizare a antidepresivelor în rândul rezidenților din centrele de îngrijire pe termen lung, unde există o prevalență ridicată a fragilității .

Atunci, ce se poate teoretiza despre răspunsul așteptat la antidepresive pentru adulții vârstnici fragili cu depresie? Dacă adulții vârstnici non-fraili cu depresie nu prezintă răspuns sau remisiune la antidepresive, adulții fragili ar trebui, la fel, să nu se aștepte să răspundă. De fapt, datele preliminare din studiile de cohortă longitudinale sugerează că persoanele fragile răspund mai puțin favorabil la antidepresive în comparație cu adulții în vârstă care nu sunt fragili, ceea ce ar putea fi legat de mai mulți factori. În primul rând, deși depresia majoră poate coexista cu fragilitatea, există o suprapunere între simptomele depresiei și caracteristicile fragilității, așa cum s-a descris mai sus . Un diagnostic eronat de depresie cu fragilitate poate duce la prescrierea unui antidepresiv pentru o indicație greșită. O altă preocupare este aceea că scalele de depresie utilizate în studii ar putea să nu fie relevante din punct de vedere clinic pentru persoanele fragile, deoarece acestea măsoară caracteristici comune cu fragilitatea. În cele din urmă, în mediile clinice, poate fi dificil de diferențiat răspunsul la medicație de răspunsul la placebo, deoarece aproximativ 40% dintre subiecții din meta-analiză au demonstrat răspuns la placebo.

Frailitatea este asociată cu un potențial crescut de evenimente adverse . Ca atare, posibilitatea de nocivitate a antidepresivelor justifică o analiză atentă, deoarece acestea pot fi mai puțin bine tolerate la persoanele fragile în comparație cu cele fără fragilitate. În această meta-analiză a adulților în vârstă fără fragilitate, 13% dintre subiecții din brațul de tratament s-au retras din cauza evenimentelor adverse, comparativ cu 5,8% cu placebo (NNH = 14), greața fiind raportată cel mai frecvent (NNH = 11). Niciun studiu nu a raportat incidența prelungirii Q-Tc și doar un studiu a raportat hiponatremia, ambele fiind efecte adverse cunoscute ale antidepresivelor . Studiile au raportat doar rezultate pe termen scurt, ceea ce ridică posibilitatea ca efectele adverse să fi fost subestimate . Într-un studiu retrospectiv de cohortă care a urmărit 60.746 de adulți în vârstă cu depresie pentru o durată medie de 5,0 ani (SD 3,3) , evenimentele adverse au fost mai frecvente cu toate clasele de antidepresive în comparație cu niciun antidepresiv, inclusiv mortalitatea, căderile și fracturile.

Limitări

Acest studiu are mai multe limitări. Concentrarea asupra adulților cu vârsta de peste 65 de ani ar putea fi privită ca o limită arbitrară. Cu toate acestea, vârsta de 65 de ani este în general acceptată ca o tranziție spre vârsta înaintată, iar vârsta medie a subiecților incluși în metaanaliză a variat între 71 și 82 de ani. În continuare, riscurile asociate cu tratarea insuficientă a depresiei cu risc ridicat nu au fost luate în considerare pe deplin, deoarece majoritatea studiilor i-au exclus pe cei cu risc de suicid. În al treilea rând, gradul ridicat de eterogenitate ar putea indica un răspuns variabil la antidepresive pe baza duratei simptomelor, a severității sau a numărului de recurențe. În al patrulea rând, mai multe studii au inclus adulți în vârstă cu demență, ceea ce ar putea anula rezultatele pentru cei fără demență, un concept susținut de o analiză Cochrane, care a concluzionat că dovezile disponibile „nu oferă un sprijin puternic pentru eficacitatea antidepresivelor pentru tratarea depresiei în demență”. Cu toate acestea, în analiza noastră de sensibilitate a studiilor care au exclus adulții în vârstă cu demență, nu a existat niciun răspuns sau remisiune semnificativă din punct de vedere statistic pentru antidepresive în comparație cu placebo. În continuare, această meta-analiză a comparat antidepresivele cu placebo. O meta-analiză de rețea ar putea găsi o diferență între agenți specifici, care nu au fost testați în studii clinice față în față. În cele din urmă, explorarea modului în care adulții vârstnici fragili ar putea răspunde la antidepresive este teoretică și nu se bazează pe date de studiu. Astfel, nu este posibil să se ajungă la concluzii definitive. Lipsa dovezilor pentru vârstnicii fragili este un apel la acțiune pentru a include adulții vârstnici fragili în studiile clinice, astfel încât să poată fi elaborate ghiduri de practică bazate pe dovezi pentru această populație.

.