Research Journal of Infectious Diseases

Review

© 2014 Alexander P. Malyshkin ; licențiat Herbert Publications Ltd.

Acest articol este un articol cu acces liber distribuit în conformitate cu termenii Licenței Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/3.0), care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea fără restricții pe orice suport, cu condiția ca lucrarea originală să fie citată în mod corespunzător.

Introducere

Progresele recente în microbiologie, infectologie și alte științe conduc la înțelegerea faptului că opiniile noastre privind semnificația biologică a interacțiunii dintre microorganismele infecțioase și speciile gazdă susceptibile trebuie revizuite. În mod obișnuit, considerăm microbii ca fiind dușmanii noștri, ceea ce este firesc, deoarece aceștia provoacă boli, unele dintre ele letale. Acest lucru este adesea privit ca fiind lupta pentru existență în termenii teoriei evoluționiste a lui Darwin.

Cu toate acestea, în primul rând, Darwin a vorbit despre „lupta pentru existență” competitivă în mod metaforic, fără a însemna că competitorii își provoacă daune directe unul altuia. El a vorbit despre faptul că organismele dobândesc noutăți evolutive care le permit să scape de competiție și să ocupe o nișă ecologică vacantă (dacă putem folosi termenul modern).

În al doilea rând, microorganismele nu ar putea fi în nici un caz numite concurenți ai metazoarelor, nevoile lor fiind prea diferite.

În al treilea rând, și cel mai important, microorganismele nu au nici un motiv biologic pentru patogenitate: ele trăiesc din nutrienții conținuți în corpul gazdei, dar mor dacă gazda moare de boală. Prin urmare, patogenitatea chiar scade fitness-ul microorganismelor și nu ar putea fi un caracter determinat din punct de vedere evolutiv.

Subdivizarea microflorilor în „normale” și „patogene” nu se bazează pe nici un criteriu obiectiv. Nu numai microorganismele „patogene”, ci și cele „normale” pot prezenta patogenitate, ceea ce a fost observat în mod repetat atât în secolul trecut, cât și în prezent .

În același timp, portul sănătos este mai caracteristic microorganismelor „normale” decât patogenitatea. Mai mult, portul sănătos al bacteriilor patogene infecțioase este constatat din ce în ce mai des. Potrivit unor autori, portul sănătos sau asimptomatic de microorganisme contagioase este mai frecvent decât bolile infecțioase . Conceptul de susceptibilitate activă susține că tocmai portul sănătos este relația normală dintre microorganismele infecțioase și speciile susceptibile. De exemplu, mii de purtători sănătoși ai agentului patogen al holerei trăiesc nevătămați în India . Purtătorii sănătoși ai agenților patogeni ai tuberculozei, tifosului, gonoreei, sifilisului și ciumei nu sunt, de asemenea, rari. În general, patogenitatea pare a fi mai degrabă o excepție decât o regulă. Prin urmare, patogenitatea nu poate servi drept criteriu de clasificare a microorganismelor și nici nu poate fi o trăsătură avantajoasă pe care acestea au dezvoltat-o în cursul evoluției. Infectivitatea este un criteriu de clasificare mai strict în acest caz, deoarece infectivitatea, spre deosebire de patogenitate, este determinată de caracteristicile specifice speciilor, atât ale microorganismelor, cât și ale speciilor susceptibile.

Infecții cronice și infectivitate
Infecțiile cronice reprezintă o preocupare majoră pentru sănătatea publică. Dificultatea de a le controla ar fi fost mai ușor de înțeles dacă microorganismele din focarele cronice ar fi prezentat o rezistență ridicată la antibiotice sau dacă deficiențele imunitare ar fi fost invariabil întâlnite la pacienții cu infecții cronice. Cu toate acestea, există multe cazuri de infecții cronice în care agenții patogeni sunt sensibili la antibiotice, iar sistemul imunitar este normal .

Este adevărat că bacteriile rezistente la antibiotice au fost, de asemenea, găsite adesea în focare de infecții cronice; în plus, efectul protector al biofilmelor caracteristice infecțiilor cronice este bine cunoscut. Acest lucru ar putea explica de ce infecțiile cronice sunt dificil de tratat, dar nu și de ce focarele lor primare se formează în corpul gazdei. Unele boli infecțioase (sifilisul, frambuloza, boala pinta, ozena, rinoscleromul, lepra, tuberculoza, micobacteriozele etc.) sunt intrinsec cronice; și anume ele sunt cronice încă de la debut la toți pacienții, indiferent de rezistența agenților lor patogeni la antimicrobiene.

Probabil, cauzele infecțiilor cronice și rezistența lor la tratament vor deveni mai clare dacă vom încerca să corelăm formarea focarelor lor cu cauza primară a infecțiozității în termenii conceptului de susceptibilitate activă .

Rețineți că infecțiile ai căror agenți patogeni sunt necontagioși, de ex, nu se transmit de la om la om (de exemplu, tetanosul, botulismul și gangrena gazoasă) nu iau niciodată o formă cronică. Cu alte cuvinte, numai microorganismele contagioase provoacă infecții cronice. Microflora normală este cea mai contagioasă: toți reprezentanții unei anumite specii sunt infectați cu ea la scurt timp după naștere, deoarece este permanent necesară gazdei.

De aceea, determinarea cauzei contagiozității pare crucială pentru înțelegerea infecțiilor cronice.

În acest sens, prezintă un interes deosebit focarele naturale de infecție cronică formate de microflora normală infecțioasă în organismele umane și animale sănătoase. Evident, microflora normală este infecțioasă și contagioasă și persistă cronic în organismul gazdei deoarece este necesară pentru gazdă: microorganismele „normale” sunt implicate în digestia alimentelor, inclusiv în scindarea proteinelor și a carbohidraților, precum și în absorbția nutrienților și sinteza vitaminelor. Microflora normală stimulează imunitatea, direcționând activitatea sa de protecție împotriva bacteriilor patogene. De asemenea, suprimă în mod direct reproducerea unor microorganisme patogene. Tocmai aceste microorganisme utile formează focare naturale de infecție cronică nepatogenă. Aceste și alte funcții utile fac necesar ca organismul gazdă să fie infectat în mod cronic cu microflora normală.

Astfel, nu este vorba de faptul că „microbii ne infectează”, ci mai degrabă de faptul că ne „infectăm” cu microflora noastră normală imediat după naștere, ceea ce eu numesc susceptibilitate activă . Contagiozitatea sa este necesitatea noastră. Așadar, contagiozitatea și infectivitatea microorganismelor sunt, în esență, capacitatea organismului gazdă de a atrage microflora de care are nevoie, mai degrabă decât o proprietate a microorganismelor în sine.

Contagiozitatea prionilor este o dovadă indirectă, dar importantă, în favoarea unui rol activ al organismului gazdă în infecție. În timp ce se crede în mod obișnuit că microorganismele patogene își forțează intrarea în corpul gazdei „pentru a lupta pentru viață”, ceea ce ar putea explica infectivitatea și contagiozitatea lor, prionii nu sunt organisme, iar această explicație a contagiozității nu li se poate aplica. Prionii sunt pur și simplu molecule de proteine, a căror „fitness” este mai degrabă adaptarea pentru funcționare decât adaptarea pentru supraviețuire. Infecțiozitatea prionilor și susceptibilitatea la aceștia pot fi explicate doar prin implicarea activă a prionilor în metabolismul gazdei, din „inițiativa” gazdei. Prionii patologici (PrPsc) sunt izoforme ale prionilor proteici intracelulari normali (PrPc); cu alte cuvinte, PrPsc și PrPc sunt foarte asemănătoare între ele . Prin urmare, un macroorganism implică în mod activ prionii patologici, împreună cu cei normali, în metabolismul său.

Problema contagiozității implică o întrebare importantă: Care este diferența fundamentală dintre o microflora „normală” și microorganismele „patogene”? În mod evident, nu există o diferență esențială între ele: ambele sunt infecțioase și ambele pot fi agenți patogeni ai unor boli infecțioase sau, alternativ, pot pur și simplu să persiste la un purtător sănătos. Infecția cronică și epidemiile sunt, de asemenea, caracteristice atât microflorilor infecțioase „normale”, cât și celor „patogene”. De fapt, cea mai mare „epidemie”, care nu se va sfârși niciodată, este cauzată de microflora normală. Din moment ce cronicizarea infecției cu microflora „normală” rezultă din necesitatea permanentă a acesteia pentru gazdă, atunci, dată fiind similitudinea esențială dintre microflorile normale și patogene, este de conceput că focarele infecțioase patogene cronice se formează, de asemenea, pentru că gazda are nevoie de ele.

Această ipoteză poate părea absurdă la prima vedere. Ce beneficiu ar putea fi așteptat de la microbii care provoacă boli? Cu toate acestea, în primul rând, microorganismele „normale” provoacă și ele uneori boli; în al doilea rând, cele „patogene” nu le provoacă întotdeauna și pot fi utile unui purtător sănătos. Într-adevăr, există un număr din ce în ce mai mare de dovezi că multe microorganisme „patogene” infecțioase și contagioase sunt utile în condițiile unui purtător sănătos sau asimptomatic.

Se crede că retrovirusurile endogene au fost virusuri exogene comune în trecutul evolutiv, iar acestea au provocat adesea izbucniri de boli la speciile susceptibile. În prezent, acești viruși sau, mai exact, genele lor constituie o proporție notabilă din genomul uman, animal și vegetal, unde servesc ca elemente transpozabile .

Există dovezi că genele retrovirale din genomul tutunului participă la apărarea antivirală. Pierderea sau disfuncția unor gene ale retrovirusurilor endogene exprimate în placenta de oaie perturbă formarea placentei și duce la avort spontan. Rețineți că disfuncția, mai degrabă decât funcția, a genelor retrovirusurilor endogene conduce la patologie. Se presupune că însăși originea mamiferelor placentare este rezultatul coevoluției animalelor și a retrovirusurilor .

S-a constatat că micobacteriile, virusul choriomeningitei limfocitice, filaria și schistosomii previn diabetul zaharat la șoarecii consangvinizați . Extractele din streptococi și klebsiellae injectate împreună cu adjuvantul complet Freund’s au un efect protector similar . Micobacteriile pot preveni encefalomielita autoimună la animalele experimentale .Aceste date și altele similare au condus la ipoteza igienei, care pune în legătură incidența recent crescută a bolilor somatice neinfecțioase (alergice, autoimune și altele) cu utilizarea excesivă a măsurilor de igienă care vizează exterminarea aproape completă a microorganismelor din mediul nostru apropiat . Studii recente privind rata bolii Alzheimer au adus dovezi concludente pentru acest concept. Scăderea încărcăturii microbiene s-a dovedit a fi corelată cu creșterea incidenței bolii Alzheimer .

Astfel, orice microorganisme infecțioase și contagioase, „normale” sau „patogene”, pot fi deopotrivă utile și dăunătoare. Deoarece organismele pluricelulare sunt sensibile în mod activ la microflora normală deoarece proprietățile sale utile sunt necesare pentru gazdă, în ciuda faptului că aceleași microorganisme pot provoca boli, ar trebui să concluzionăm că focarele cronice de microorganisme „patogene” se formează, de asemenea, deoarece gazda are nevoie de ele. Este clar că, dacă un fenomen natural are aspecte dăunătoare, acest lucru nu înseamnă că este în esență dăunător. Există o înțelegere din ce în ce mai mare a faptului că existența bolilor infecțioase nu înseamnă că microorganismele contagioase sunt acolo pentru a face rău speciilor susceptibile. Microorganismele contagioase pot, în condiții diferite, fie să îndeplinească funcții utile în organismul gazdei, fie să provoace boli, așa cum este cazul microflorei normale. Cu toate acestea, tocmai necesitatea funcțiilor lor utile pentru gazdă determină însă susceptibilitatea activă la microorganisme. Contagiozitatea acestora, mai degrabă decât patogenitatea, este un caracter specific fiecărei specii, atât a microorganismelor, cât și a speciilor gazdă sensibile. Faptul că contagiozitatea este o parte integrantă permanentă a relațiilor interspecifice indică originea sa evolutivă mai degrabă decât accidentală și sugerează că este necesară atât pentru microorganisme, cât și pentru gazdă.

Contagiozitatea este de fapt capacitatea organismului gazdă de a implica microorganismele în funcțiile sale vitale (susceptibilitate activă), mai degrabă decât o proprietate a microorganismelor. Cu toate acestea, există și o susceptibilitate pasivă, de exemplu, susceptibilitatea oamenilor la agenții patogeni ai tetanosului, botulismului și gangrenei gazoase, menționată mai sus. Aceste microorganisme pătrund accidental în corpul uman, care pare să fie un bun mediu nutritiv pentru ele. Pentru o sensibilitate activă, un set adecvat de nutrienți în corpul gazdei nu este suficient; multe bacterii patogene se dezvoltă pe medii nutritive preparate din țesuturi de animale la care nu provoacă niciodată boli în condiții naturale. De exemplu, vibrionii de holeră se dezvoltă pe bulion de vită, dar bovinele nu fac niciodată holeră. Pentru ca o gazdă să devină sensibilă la microorganisme, este necesară o anumită activitate din partea corpului gazdei; de exemplu, contagiozitatea unui microorganism este o consecință directă a susceptibilității active a gazdei. Acesta este motivul pentru care microorganismele necontagioase pot infecta accidental corpul uman, dar nu provoacă infecții cronice.

Există excepții aparente de la această regulă. De exemplu, Escherichia coli uropatogenă (UPEC), care provoacă uneori infecții cronice ale tractului urinar, nu este contagioasă.

Acesta poate fi explicat după cum urmează. Deoarece contagiozitatea este în primul rând necesară gazdei și este determinată de aceasta, o infecție nu este transmisă decât dacă există un individ susceptibil activ în mediul apropiat. Cu toate acestea, este probabil ca susceptibilitatea activă să varieze atât la diferite specii, cât și la diferiți indivizi din cadrul unei specii. Variația interspecifică se exprimă prin faptul că diferite specii au microfloră normală cu compoziții diferite. Variația individuală poate consta în faptul că indivizii diferă unii de alții în ceea ce privește gradul de susceptibilitate activă, unii dintre ei fiind practic insensibili la un anumit agent patogen: chiar și în timpul unor epidemii grave, nu toate persoanele care intră în contact strâns cu un pacient se infectează. Susceptibilitatea activă poate, de asemenea, să se modifice în cursul ontogenezei. Se știe că copiii cu vârsta sub un an, al căror sistem imunitar este încă imatur, au rareori holeră . Aceste considerații sugerează că o creștere la nivelul întregii populații a susceptibilității active la anumite microorganisme, ca urmare a schimbărilor în condițiile de mediu, este una dintre principalele condiții prealabile ale unei epidemii.

Potem presupune că susceptibilitatea activă la UPEC apare în populațiile umane, dar este destul de rară, deoarece acest microorganism este necesar doar pentru unii oameni cu caracteristici individuale specifice. La unii dintre ei, UPEC provoacă o infecție cronică. Cu toate acestea, deoarece frecvența de sensibilitate la UPEC în populație este scăzută, boala nu se transmite aproape niciodată de la om la om; adică nu este contagioasă.

În concluzie, considerațiile de mai sus conduc la înțelegerea faptului că un microb infecțios patogen poate fi atât un „dușman”, cât și un „prieten”. În mod normal, toate microorganismele infecțioase îndeplinesc funcții utile în gazdă și acesta este motivul pentru care sunt infecțioase în primul rând. Perturbarea acestor interacțiuni normale, determinate din punct de vedere evolutiv, dintre microorganismele infecțioase și gazdele lor duce la apariția bolilor infecțioase.

Implicații practice
Astfel, necesitatea focarelor infecțioase cronice pentru organismul gazdei este motivul probabil pentru care bolile cauzate de acestea sunt atât de greu de vindecat. Chiar dacă un focar natural de infecție cronică este eliminat, gazda se va „infecta” din nou cu aceleași microorganisme, deoarece are în continuare nevoie de ele. Acest lucru poate fi exemplificat de animalele fără germeni, născute și crescute în condiții sterile și lipsite de microflora normală. Atunci când sunt transferate în mediul normal, aceste animale sunt imediat infectate cu microorganismele necesare. Este de conceput că acest lucru se întâmplă și în cazul tratamentului infecțiilor cronice: dacă tratamentul antibacterian ucide toate microorganismele dintr-un focar de infecție (ceea ce probabil că se întâmplă), pacientul se va reinfecta în curând. Acesta este motivul pentru care infecțiile cronice sfidează vindecarea. Neștiind acest lucru, considerăm acest eșec al terapiei antiinfecțioase ca fiind o dovadă că, din anumite motive, nu există nicio modalitate de a trata infecțiile cronice. Cu toate acestea, considerațiile de mai sus ne permit să sugerăm alte abordări de tratament. După cum s-a menționat mai sus, unii cercetători cred că retrovirusurile endogene erau în trecutul îndepărtat virusuri exogene comune. Deoarece interacțiunile cu acestea au deseori ca rezultat izbucnirea unor boli virale, evoluția a luat cursul includerii genelor necesare acestor virusuri în genomul gazdelor pluricelulare; aceste gene sunt numite acum gene retrovirale endogene. În ceea ce privește bacteriile, multe gene umane prezintă similitudini evidente cu genele bacteriene . În acest fel, înțeleapta Natură a „omorât doi iepuri dintr-o lovitură”: pe de o parte, speciile susceptibile au primit ceea ce aveau nevoie de la viruși și bacterii; pe de altă parte, aceste specii au scăpat de susceptibilitatea activă la aceste microorganisme și, prin urmare, de bolile cauzate de acestea. Teoretic, dacă am reuși, urmând exemplul naturii, să integrăm în genomul pacientului anumite gene ale microorganismelor care formează un focar de infecție cronică, sensibilitatea activă la această infecție ar trebui să dispară, iar focarul de infecție ar putea fi eliminat cu un tratament antibiotic standard. Am putea chiar să renunțăm la manipulările transgenice în tratarea infecțiilor cronice umane și animale. În cele din urmă, organismul are nevoie mai degrabă de produsele anumitor gene microbiene decât de genele în sine. Prin urmare, acești produși ar putea fi izolați și utilizați ca medicamente. Cererea de brevet pentru noua metodă de prevenire a bolilor infecțioase a fost publicată de Organizația Mondială a Proprietății Intelectuale; cu toate acestea, metoda nu a fost încă dezvoltată experimental .

Concluzii

Considerările de mai sus ar putea explica cauzele infecțiilor cronice și ar putea arăta noi abordări pentru tratarea lor prin integrarea anumitor gene microbiene în genomul pacientului sau prin administrarea în organism a produselor acestor gene. În stadiul actual al medicinei, în condițiile în care rezistența la antibiotice este foarte răspândită, căutarea de noi abordări pentru tratarea bolilor infecțioase reprezintă o sarcină importantă. Cu toate acestea, abordarea sugerată aici ridică multe întrebări la care ar trebui să se răspundă înainte de punerea sa în practică. Care sunt exact funcțiile utile ale focarelor cronice de microflora „patogenă” din corpul gazdei? De ce, spre deosebire de genele retrovirusurilor endogene, genele agenților patogeni exogeni moderni nu au fost transferate în genomurile speciilor sensibile? Ce factori favorizează transformarea portului sănătos într-o boală infecțioasă? Ce gene microbiene ar trebui să fie integrate în genomul gazdei și în genomul căror celule mai exact? Cum trebuie să facem acest lucru? Aparent, această listă de întrebări fără răspuns este departe de a fi completă. Cu toate acestea, există motive să credem că cercetarea coordonată în domeniile menționate mai sus ne va permite, în cele din urmă, să gestionăm în mod rezonabil procesele de infecție, care, pe de o parte, sunt necesare pentru speciile sensibile, dar, pe de altă parte, provoacă boli dacă scapă de sub control. Această activitate va necesita, fără îndoială, mult efort și va necesita participarea mai multor echipe de cercetare. Sper că această lucrare va fi un pas spre găsirea unor potențiali participanți la o astfel de colaborare, în cadrul căreia am putea dobândi cunoștințe fundamentale, precum și să dezvoltăm aplicații medicale.

Interesele concurente

Autorul declară că nu are interese concurente.

Recunoștințe

Sunt recunoscător profesorilor V.M. Boev, A.I. Smolyagin și V.L. Ushakov pentru ajutorul acordat în pregătirea acestei lucrări.

Historia publicării

Editori: Prof. V.M. Boev, Prof. A.I. Smolyagin și V.L. Ushakov: Triveni Krishnan, Institutul Național de Holeră și Boli Enterice, India.
Daniel Hubert Darius J, Școala de Medicină Johns Hopkins, SUA.
EIC: Ishtiaq Qadri, Universitatea King Abdul Aziz, Arabia Saudită.
Recepționat: 21-mai-2014 Final Revised: 22-iul-2014
Accepted: 25-iul-2014 Published: 08-aug-2014