Genetica căilor de recompensă
S-a demonstrat în ultima vreme că dependența de alcool și dependența de alcool sunt afectate de influența genelor. Prezența unor astfel de gene nu confirmă dacă o persoană se va transforma într-un dependent de alcool, dar există o corelație ridicată între purtătorii unor astfel de gene și dependența de alcool.
Gene candidate sugerate în dezvoltarea dependenței de alcool sunt implicate în căile dopaminergice, serotoninergice, GABA și glutamat.
Calea dopaminergică
În calea dopaminergică, o astfel de genă este receptorul de dopamină D2 (DRD2) care codifică pentru un receptor al dopaminei.
Dopamina este un neurotransmițător important implicat în mecanismul de recompensă din creier și, prin urmare, influențează dezvoltarea și recidiva DA. Căile dopaminei și serotoninei sunt prezentate după cum urmează .
Diagramă care descrie căile dopaminei (albastru) și serotoninei (roșu) din creier, împreună cu funcțiile respective ale fiecăreia
Este clasificată ca o catecolamină (o clasă de molecule care servesc ca neurotransmițători și hormoni). Este o monoamină (un compus care conține azot format din amoniac prin înlocuirea unuia sau mai multor atomi de hidrogen cu radicali de hidrocarburi). Dopamina este un precursor (precursor) al adrenalinei și al unei molecule înrudite îndeaproape, noradrenalina.
S-a constatat că gena DRD2 de pe cromozomul 11 (q22-q23) este asociată cu creșterea consumului de alcool prin mecanisme care implică atribuțiile de saliență a stimulentelor și pofta de alcool la pacienții alcoolici. DRD2 este un receptor cuplat cu proteina G localizat pe neuronii dopaminergici postsinaptici care este implicat la nivel central în căile mezocorticolimbice mediatoare de recompensă. Gena DRD2 codifică 2 izoforme distincte din punct de vedere molecular cu funcții distincte. Semnalizarea prin intermediul receptorilor de dopamină D2 guvernează funcțiile fiziologice legate de locomoție, producția de hormoni și abuzul de droguri.
Această genă DRD2 prezintă polimorfisme de 3 tipuri și anume: -141c ins/del; Taq1B; Taq1A. Alela -141c ins/del și alela Taq1A au fost implicate în riscuri mai mari de AD. În ceea ce privește alela Taq1A, pacienții cu DA cu alela DRD2 A (1) se caracterizează printr-o severitate mai mare a tulburării lor pe o gamă de indici de consum problematic de alcool, în comparație cu pacienții fără această alelă. Polimorfismul Taq1A a fost, de asemenea, implicat în tulburarea de conduită, în fenotipul comportamental de impulsivitate și în consumul problematic de alcool/droguri în rândul adolescenților. Mai mult, această variantă alelică specifică a fost implicată în creșterea mortalității pe o perioadă de 10 ani la persoanele cu AD. Alela A1 a DRD2 a fost asociată în mod semnificativ cu antecedente paterne de alcoolism (χ2 (1) = 4,66; P = 0,031) și cu antecedente colaterale de alcoolism de sex masculin, de gradul întâi, colaterale (χ2 (1) = 4,40; P = 0,036). Vârsta la debutul problemelor legate de alcool ca principal discriminator între tipul I și tipul II de DA nu pare să fie asociată de polimorfismul Taq1A DRD2. Cu toate acestea, alela A1 a DRD2 poate fi un marker al alcoolismului familial masculin, care a fost asociat cu DA de tip II.
În ciuda corelației sale pozitive, unele studii au produs rezultate contradictorii. Un studiu efectuat de pentru a evalua asocierea polimorfismului Taq1A și DA în populația din sudul Indiei a dat rezultate negative. de asemenea, nu a găsit nicio asociere cu polimorfismul Taq1A și DA în rândul mexicano-americanilor. Printre alte studii care au găsit o corelație negativă între polimorfismul Taq1A și alcoolism se numără cele efectuate de către. Studiul efectuat de a găsit rezultate contradictorii în ceea ce privește frecvența alelei Taq1A în rândul controalelor evaluate și neevaluate și al alcoolicilor evaluați și neevaluate într-un studiu de populație format din chinezi Han, caucazieni și europeni. Frecvența alelei Taq1A la martorii neevaluați a fost mai mare decât la alcoolicii neevaluați. Cu toate acestea, frecvența alelei la alcoolicii evaluați s-a dovedit a fi de 3 ori mai mare decât cea a controalelor evaluate. Studiul prin a constatat rezultate contradictorii pentru subiecții de sex masculin și feminin, subiecții de sex feminin prezentând DA doar pe baza tulburărilor alcoolice. În studiul lor privind dependența de alcool în populația poloneză au raportat o asociere negativă între alela Taq1A și DA.
Cea de-a doua alelă, -141c ins/del a produs rezultate mult mai contradictorii. De exemplu, un studiu efectuat de pe pacienți spanioli caucazieni cu DA nu a găsit nicio asociere între această genă și rezultatul tratamentului pacienților cu DA. Nici măcar nu a găsit vreo asociere cu alela -141c ins/del și bărbații caucazieni cu DA. Potrivit acestora, nu pot fi furnizate dovezi că la bărbații caucazieni cu DA o predispoziție genetică pentru alcoolism împreună cu variantele funcționale ale genelor DRD2 și DRD3 sunt asociate cu diferențe în sensibilitatea receptorilor de dopamină. Cu toate acestea, un studiu realizat la o populație mexicano-americană a constatat o corelație semnificativă între polimorfismul -141c ins/del și pacienții cu DA. Frecvența genotipului pentru alela DRD2 -141C ins/del a fost semnificativ diferită între subiecții alcoolici și cei de control (P = 0,007). În plus, un studiu realizat de a venit cu rezultate interesante. Potrivit acestora, deși nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește frecvența alelei între întregul grup sau subgrupurile de alcoolici și controalele sănătoase, varianta – 141c del a DRD2 ar putea fi un factor de protecție împotriva dezvoltării simptomelor de sevraj. Cu toate acestea, ar putea fi, de asemenea, un factor de risc într-un subgrup foarte împovărat de alcoolici cu antecedente paterne și paterne de alcoolism și ar putea contribui la probabilitatea substanțial mai mare de sinucidere la alcoolici.
Primorfismul mononucleotidic Taq1B este mai aproape de regiunile reglatoare și structurale de codificare (regiunea 5′) a DRD2 și, astfel, se presupune că joacă un rol important în funcția genei. Acesta a fost rareori investigat pentru asocierea sa cu AD. Două studii efectuate în populația mexicano-americană au raportat rezultate contradictorii în ceea ce privește asocierea acestui polimorfism cu DA. În studiul efectuat nu s-a constatat nicio asociere alelică sau genotipică a polimorfismului Taq1B cu DA la nord-indieni, ceea ce coincide cu rezultatele studiului care a raportat, de asemenea, o asociere negativă a Taq1B cu DA la mexicano-americani. Cu toate acestea, într-un studiu ulterior, același grup a raportat o asociere a polimorfismului Taq1B cu vârsta timpurie de debut a consumului de alcool la mexicanii-americani.
Calea serotoninei
Pe lângă căile dopaminei, dependența de alcool a fost sugerată, de asemenea, prin intermediul căilor serotoninei. Serotonina este un alt neurotransmițător care este afectat de multe dintre drogurile de abuz, inclusiv de cocaină, amfetamine, LSD și alcool. Serotonina este produsă de neuronii din nucleii raphe. Neuronii nucleilor raphe extind procesele spre și deversează serotonina în aproape tot creierul, precum și în măduva spinării. Serotonina joacă un rol în multe procese cerebrale, inclusiv în reglarea temperaturii corpului, a somnului, a dispoziției, a apetitului și a durerii. Problemele legate de calea serotoninei pot provoca tulburări obsesiv-compulsive, tulburări de anxietate și depresie. Serotonina modulează, de asemenea, răspunsul comportamental la nedreptate. Majoritatea medicamentelor utilizate în prezent pentru tratarea depresiei acționează prin creșterea nivelului de serotonină din creier. Imaginea de mai jos, arată, regiunile creierului în care ajunge serotonina .
Diagramă care descrie diferitele regiuni ale creierului aflate sub influența serotoninei
Chimic, serotonina este un neurotransmițător monoamină, cunoscut sub numele de 5-HT. Este un derivat al triptofanului și se găsește pe scară largă în tractul gastrointestinal, în trombocite și în SNC. Unele dintre funcțiile serotoninei în SNC includ reglarea stării de spirit, a apetitului, a somnului, precum și a contracției musculare. Serotonina are, de asemenea, unele funcții cognitive, inclusiv în memorie și învățare. Cea mai mare parte a serotoninei din creier nu este degradată după utilizare, ci este colectată de neuronii serotoninergici prin intermediul transportatorilor de serotonină de pe suprafețele lor celulare. Studiile au arătat că aproape 10% din variația totală a personalității legate de anxietate depinde de variațiile în descrierea locului, momentului și numărului de transportatori de serotonină pe care neuronii ar trebui să îi desfășoare, iar efectul acestei variații s-a dovedit a interacționa cu mediul în depresie. Serotonina este eliberată în spațiul dintre neuroni și se difuzează pe o distanță relativ mare (>20 μm) pentru a activa receptorii 5-HT situați pe dendrite, corpurile celulare și terminalele presinaptice ale neuronilor adiacenți. Acțiunea serotoninergică se termină în principal prin absorbția de 5-HT din sinapsă. Acest lucru se realizează prin intermediul transportatorului de monoamină specific pentru 5-HT, transportatorul de serotonină (SERT), de pe neuronul presinaptic.
Recent, mutații în gena SERT, cunoscută în mod obișnuit sub numele de regiunea polimorfă legată de transportatorul de 5′-hidroxitriptamină (5′-HTTLPR), a fost implicată în cazuri de alcoolism. Această genă se găsește pe cromozomul 17 la 17q11.1-q12. Gena 5′- HTT are în principal două mutații. O mutație este cunoscută sub numele de alela „lungă”, iar cealaltă mutație este cunoscută sub numele de alela „scurtă”. Diferența dintre cele două alele este că versiunea „scurtă” a alelei are o deleție de 44 bp în regiunea de reglementare 5′ a genei. Această deleție de 44 bp apare la 1 kb în amonte de situsul de inițiere a transcripției genei. Acest lucru este ilustrat prin următoarea diagramă .
Diagramă care descrie diferența dintre alela lungă a transportorului de 5′-hidroxitriptamină (5-HTT) și alela scurtă a 5-HTT
Un studiu prin care s-a urmărit examinarea diferențelor în frecvența alelei în rândul controalelor non-alcoolice și al pacienților dependenți de alcool din populația Yunnan Han. Studiul a constatat diferențe semnificative în ceea ce privește frecvența alelelor la pacienții dependenți de alcool și la controalele non-alcoolice. La (P < 0,05), proporția de genotip L/L și L/S a fost semnificativ mai mică în grupul de cazuri decât cea din grupul de control (odds ratio =0,581, P = 0,026). Conform studiului, polimorfismul 5′-HTTLPR poate fi asociat cu pacienții cu AD, iar genotipul L/L sau L/S poate fi un factor genetic care este responsabil pentru scăderea susceptibilității la AD în populația Yunnan Han.
Un alt studiu prin a urmărit să analizeze disponibilitatea SERT la pacienții cu AD. În cadrul studiului, au fost recrutați 11 controale sănătoase și 28 de pacienți alcoolici. Disponibilitatea SERT a fost măsurată in vivo cu ajutorul tomografiei computerizate cu emisie de un singur foton și (123) I-marcat cu 2-((2-((dimetil-amino) metil) fenil) tio) tio)-5-iodofenilamină în mezencefal, talamus și striatum. În plus, fiecare subiect a fost genotipat pentru polimorfismul 5′-HTTLPR. Studiul a constatat că, în comparație cu martorii sănătoși, pacienții cu AD pur aveau o disponibilitate semnificativ mai mică a SERT în mezencefal. Purtătorii unei alele L (lungă) au prezentat o disponibilitate semnificativ mai mare a SERT în striatum în comparație cu cei care nu sunt purtători de L. Studiul concluzionează afirmând că alcoolicii puri pot avea o disponibilitate mai scăzută a SERT în mezencefal și că polimorfismul 5′-HTTLPR poate influența disponibilitatea SERT la pacienții cu anxietate, depresie și AD.
La fel, într-un studiu efectuat pe copii și adolescenți estonieni, s-a găsit o corelație pozitivă între abuzul de substanțe în rândul adolescenților și polimorfismul 5′-HTTLPR. Studiul a implicat 583 de copii din cadrul Estonian Children Personality Behavior and Health Study, care au fost înrolați la vârsta de 9 ani și rechemați ulterior la vârstele de 15 și 18 ani. Potrivit studiului, 5′-HTTLPR a avut efecte dependente de vârstă asupra consumului de alcool, tutun și droguri: consumul de substanțe nu a fost diferit în funcție de genotip la vârsta de 9 ani, dar la vârsta de 15 ani, participanții cu genotipul scurt (s)/s au avut un consum mai mare de tutun, iar la vârsta de 18 ani, au fost consumatori mai activi de alcool, droguri și tutun.
Constatările echipei conduse de produc rezultate similare. În studiul lor, 360 de pacienți afro-americani de sex masculin care căutau tratament, cu diagnostice DSM-IV unice și co-morbide pe viață de dependență de alcool, cocaină și heroină și 187 de bărbați afro-americani de control au fost genotipate pentru polimorfismul funcțional trialelic 5′-HTTLPR în gena transportatorului 5-HT (SLC6A4). Studiul a constatat că activitatea scăzută a 5′-HTTLPR (P = 0,011, OR = 2,5 ) datorată prezenței alelei scurte, au fost mai frecvente la bărbații cu dependență de alcool și droguri în comparație cu martorii.
Cu toate acestea, studiul prin a produs rezultate mai degrabă contradictorii. În studiul lor, studenții de la colegiu (N = 360; 192 de femei) s-au autoinformat cu privire la motivele consumului de alcool și evenimentele negative din viața lor timp de până la 4 ani, printr-un sondaj pe internet. Participanții la studiu au furnizat salivă pentru genotiparea variantelor trialelice (LA vs. LG sau S) ale 5-HTTLPR. Studiul a constatat că, în rândul bărbaților, indivizii cu două alele de risc (LG sau S), în comparație cu indivizii cu alela LA/LA, au afișat motive mai scăzute de a bea pentru a face față situației. În rândul femeilor, indivizii cu o alelă de risc (fie LG, fie S), în comparație cu indivizii cu alela LA/LA, au afișat motive mai puternice de a bea pentru a spori. Asocierea dintre modificările anuale ale evenimentelor de viață negative și motivele de a bea pentru a face față a variat în funcție de genotipul 5-HTTLPR și de sex și a fost cea mai puternică în direcția pozitivă pentru femeile cu varianta LA/LA. Studiul concluzionează afirmând că rezultatele lor nu sunt în concordanță cu speculațiile anterioare conform cărora asocierile pozitive mai puternice între stresul vieții și consumul de alcool în rândul persoanelor cu alela LG sau S sunt rezultatul unei utilizări sporite a alcoolului ca metodă de a face față stresului. Studiul continuă să adauge că este nevoie de mai multe cercetări pentru a înțelege diferențele de gen în ceea ce privește relaționarea polimorfismului 5′-HTTLPR cu abuzul de substanțe.
La fel, în studiul realizat de care a avut ca scop înțelegerea rolului polimorfismului 5′-HTTLPR cu consumul riscant de alcool în adolescență, nu a existat nicio corelație între consumul de alcool pentru a face față motivelor și polimorfismul 5′-HTTLPR. Cu toate acestea, studiul a constatat o corelație pozitivă între motivele consumului de alcool pentru a face față și polimorfismul Taq1A al genei DRD2.
Rezultatele studiului menționat mai sus au fost, prin urmare, în contrast total cu rezultatele publicate de care a găsit o corelație pozitivă a alelei scurte (S) cu comportamentul de binge-drinking, consumul de mai mult alcool pe ocazie, precum și consumul de alcool pentru a se îmbăta mai des.
Gena SERT sau SERT, cunoscută și sub numele de SLC6A4 are un alt polimorfism în intronul 2. Prin urmare, acest polimorfism a fost denumit în mod corespunzător ca fiind intronul 2 al serotoninei (STin2). Este un număr variabil de repetări în tandem (VNTR) cu trei alele distincte. Aceste alele au repetări de 9 perechi de baze, de 10 perechi de baze și de 12 perechi de baze. Repetiția de 9 perechi de baze este extrem de rară și, în studiile statistice, este adesea asociată cu repetiția de 10 perechi de baze.
Recent, un studiu realizat de a găsit o asociere între polimorfismul STin2 și rezultatul tratamentului la pacienții cu AD. Conform studiului, purtătorii SLC6A4 STin2 12/12, au prezentat un rezultat slab al tratamentului la 6 luni de la momentul respectiv (32,8% în grupul cu rezultat bun vs. 64,0% în grupul cu rezultat slab). Pe de altă parte, pacienții cu genotipul 10/10 au avut un rezultat mai bun al tratamentului. Studiul concluzionează afirmând că polimorfismul funcțional al genei SLC6A4 poate avea o influență asupra rezultatului tratamentului la pacienții cu AD.
Cu toate acestea, un studiu ulterior realizat de nu a găsit niciun rol al polimorfismului STin2 VNTR în AD. În cadrul studiului, 165 de pacienți cu DA, 113 pacienți dependenți de heroină și 420 de controale sănătoase dintr-o populație spaniolă caucaziană omogenă au fost genotipate folosind metode standard. Studiul a constatat că frecvențele genotipice ale polimorfismului STin2 VNTR nu diferă semnificativ între cele trei grupuri. Studiul concluzionează afirmând că datele lor nu susțin un rol al polimorfismelor serotoninergice în AD.
Calea GABA
GABA sau GABA este al treilea neurotransmițător a cărui funcționare este critică în înțelegerea geneticii dependenței de alcool. Se știe de mult timp că GABA, ca neurotransmițător, este afectat de consumul de alcool. Recent, două subtipuri de receptori GABAA au intrat în centrul atenției pentru a arăta ceea ce poate fi o predispoziție genetică la dependența de alcool. Aceste două subtipuri sunt receptorul GABA A α1 (GABRA1) și receptorul GABA A α6 (GABRA6). Gena care codifică GABRA1 este localizată pe cromozomul 5 la 5q34-35, în timp ce gena care codifică GABRA6 este localizată pe același cromozom la 5q34. Conform unui studiu realizat de, s-a constatat o corelație semnificativă între genotipul GABRA1 și Collaborative Study of the Genetics of Alcoholism (COGA) AD, istoricul de pierderi de memorie, vârsta la prima beție, precum și nivelul de reacție la alcool. Studiul concluzionează afirmând că eforturile de caracterizare a contribuțiilor genetice la AD pot beneficia prin examinarea comportamentelor legate de alcool pe lângă AD clinic.
În plus, un studiu asupra populației coreene prin a găsit o asociere pozitivă între alcoolism și receptorii GABRA1 și GABRA6. Potrivit cercetătorilor, polimorfismele genetice ale genelor receptorilor GABAA α1 și GABAA α6 pot fi asociate cu dezvoltarea alcoolismului și că genotipul GG al genei receptorului GABAA α1 joacă un rol vital în dezvoltarea debutului precoce și a tipului sever de alcoolism.
Un alt studiu pe populația taiwaneză Han a găsit rezultate similare. În studiul efectuat de s-a constatat că genele GABRA6 și GABRA1 sunt responsabile pentru susceptibilitatea la alcool la Han și își exercită influențele genetice într-un mod oarecum dominant și sinergic.
Cu toate acestea, nu toate studiile au dat rezultate favorabile. Într-un studiu realizat de, care a analizat datele colectate de la un număr mare de familii multiplexate, alcoolice, în cadrul COGA, nu s-a găsit nicio asociere între markerii GABRA1 și GABRA6 și DA. În mod similar, un alt studiu efectuat de nu a găsit nicio asociere între genele care codifică GABRA1 și GABRA6 cu alcoolismul.
Calea glutamatului
Cea de-a patra cale care ne interesează și care este de luat în seamă pentru dependența de alcool este calea glutamatului. Au fost efectuate unele studii privind implicarea acestei căi în procesul de dependență de alcool. Potrivit unui studiu publicat de dependența fizică, care se referă la toleranța farmacologică indusă de consumul cronic de alcool, are ca rezultat AWS și este susținută din punct de vedere neurobiologic de dezechilibrul dintre neurotransmisia GABA și neurotransmisia glutamat-NMDA.
În plus, unul dintre cele mai recente studii privind această cale a găsit o asociere între un polimorfism în promotorul unei gene a subunității receptorului de glutamat și alcoolism. Studiul a fost realizat de și studiul a constatat că alelele scurte au fost semnificativ mai puțin frecvente în rândul subiecților cu AD. Studiul concluzionează afirmând că a fost pentru prima dată când a fost găsită o astfel de asociere cu polimorfismul menționat și AD.
.