Studii clinice – eficacitate
Pentru a identifica literatura primară publicată care studiază formularea ER în tulburarea bipolară, am efectuat o căutare Ovid Medline. Termenii noștri de căutare au inclus tulburare bipolară, manie, depresie, divalproex cu eliberare prelungită, divalproex cu eliberare întârziată, divalproex și schizofrenie. Nu am inclus nicio informație care nu a fost publicată sub formă de literatură primară, astfel încât orice „Data on File” cu Abbott Laboratories care nu este publicată nu este inclusă în această analiză. Căutarea noastră a produs un număr mic de studii clinice care raportează utilizarea divalproex cu eliberare prelungită în tulburarea bipolară. Trei dintre aceste studii sunt deschise, cu un număr de participanți la studiu variind între 10 și 55 de pacienți. Celelalte trei seturi de date incluse au fost publicate ca „Scrisori către editor”, dar au fost incluse pentru a completa discuția. A fost inclus un studiu suplimentar care a examinat utilizarea divalproexului cu eliberare prelungită pentru stabilizarea dispoziției și creșterea antipsihoticelor în schizofrenie.
Primul studiu discutat este un studiu deschis, de șapte zile, care evaluează eficacitatea și siguranța conversiei pacienților psihiatrici de la DR la ER (Horne și Cunanan 2003). Majoritatea participanților purtau un diagnostic de tulburare bipolară sau depresie majoră, 36% și, respectiv, 27%. Alte diagnostice psihiatrice au inclus schizofrenia și tulburarea schizoafectivă. Un total de 55 de pacienți au fost incluși în conversie, 75% pacienți ambulatoriali și 25% pacienți internați, spitalizați pentru simptome acute. Participanții fuseseră tratați cu DR de la 2 zile până la >4 ani, în doze de 500 până la 5.000 mg/zi. Medicamentele concomitente au fost descrise și au inclus agenți precum antipsihoticele, antidepresivele și anxioliticele.
În urma măsurătorilor inițiale ale concentrațiilor plasmatice de acid valproic, participanții la studiu au fost trecuți la ER la o doză egală cu doza zilnică totală de DR. Monitorizarea terapeutică ulterioară a medicamentelor a inclus evaluarea concentrațiilor plasmatice de acid valproic care au fost obținute la 10-12 ore după ultima doză în zilele 3, 5 și 7 ale studiului. Peste jumătate dintre pacienții din studiu (58%) au prezentat o creștere a concentrației plasmatice de acid valproic atunci când au trecut de la forma farmaceutică DR la forma farmaceutică ER. În toate cazurile, cu excepția a trei, concentrațiile plasmatice au rămas în intervalul terapeutic de 50-125 μg/mL. În două dintre cazuri, concentrațiile plasmatice au crescut în urma inițierii formei farmaceutice ER fără semne de toxicitate și au revenit la valori în intervalul terapeutic odată cu reducerea dozei. În cel de-al treilea caz, nivelul acidului valproic seric al pacientului a scăzut sub limita inferioară a normalului, dar a crescut în urma titrării dozei.
Eficacitatea a fost evaluată cu ajutorul Scalei Sindromului Pozitiv și Negativ (PANSS) la momentul inițial și la punctul final. La analiza întregii populații de pacienți, a fost observată o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic a scorului total mediu PANSS, a subscalei pozitive și a subscalei de psihopatologie generală de la momentul inițial până la punctul final. Scorurile totale medii PANSS la momentul inițial au fost de 71,5 ± 21,4, cu o schimbare medie de -4,3 ± 11,1 la punctul final. Deși a fost apreciată o schimbare statistică, impactul clinic al îmbunătățirii a fost cel mai probabil mic.
Evenimentele adverse au fost evaluate cu Scala de evaluare a efectelor secundare Udvalg for Kliniske Undersogelser (UKU). Pacienții au raportat o scădere a numărului și severității efectelor adverse la punctul final. În urma încetării studiului, 54 dintre cei 55 de participanți au ales să continue tratamentul cu formula ER.
Puterea statistică nu a fost discutată în proiectul studiului. Această caracteristică a designului devine mai puțin problematică pentru măsurile de rezultat în care se observă o îmbunătățire statistică. În general, conversia de la DR la ER în această populație psihiatrică internată și ambulatorie nu a fost asociată cu deteriorarea stării mentale. În plus, s-a apreciat o reducere atât a incidenței, cât și a severității efectelor adverse cu formula de dozare ER, cel mai probabil considerată a fi rezultatul unor concentrații de vârf mai mici.
Un al doilea studiu publicat, deschis, a evidențiat conversia DR la ER la zece subiecți pe o perioadă de timp de patru săptămâni (Stoner et al. 2004). Subiecții au fost considerați eligibili dacă au luat DR cel puțin 8 săptămâni și au fost considerați „stabili” în cele două săptămâni anterioare înscrierii în studiu. Subiecților li s-a cerut, de asemenea, să se confrunte cu două evenimente adverse „ușoare” sau un eveniment advers „moderat” care a fost considerat un potențial efect secundar al DR. Toți subiecții foloseau DR pentru simptome legate de starea de spirit sau de comportament, majoritatea fiind diagnosticați cu schizofrenie, tulburare bipolară sau tulburare schizoafectivă, de tip bipolar. În plus, opt subiecți aveau antecedente de abuz de substanțe.
Șapte dintre cei zece subiecți au fost convertiți în mod egal miligrame pe miligrame, în timp ce ceilalți trei au primit o creștere a dozei de 250 mg la 500 mg, deoarece la momentul studiului erau disponibile doar comprimate ER de 500 mg. Doza medie de DR la momentul inițial a fost de 2.475 ± 1.010 mg/zi, cu o doză medie ușor mai mare de ER observată la punctul final al studiului, de 2.550 ± 985 mg/zi. Grupul de studiu a inclus șase bărbați și patru femei cu o vârstă medie de 39,4 ani și o durată medie a bolii mintale de 21,4 ani. Subiecții au fost diagnosticați în principal cu schizofrenie (n = 4), tulburare bipolară (n = 2) și tulburare schizoafectivă (n = 2). Opt subiecți aveau antecedente de abuz de substanțe.
Măsura primară de rezultat în acest studiu a fost Scala scurtă de evaluare psihiatrică (Brief Psychiatric Rating Scale – BPRS) cu 18 itemi, selectată pentru a identifica orice schimbări în simptomele psihiatrice, comportamentale sau legate de starea de spirit. BPRS a fost completată la momentul inițial și apoi la zilele 7, 14, 21 și 28. Rezultatele acestui studiu au demonstrat că subiecții și-au menținut stabilitatea psihiatrică și a dispoziției. De un interes deosebit, nu au fost apreciate schimbări semnificative în scorurile BPRS săptămânale, deși, din punct de vedere numeric, scorurile medii s-au îmbunătățit de la momentul inițial (29,10 ± 6,28) până la punctul final (26,5 ± 7,14, p = 0,208). Niciun element individual al BPRS nu a prezentat o modificare semnificativă din punct de vedere statistic, însă o tendință a sugerat o scădere a plângerilor somatice (p = 0,057).
Concentrațiile serice ale acidului valproic la unsprezece ore după administrarea dozei au fost colectate în zilele 14 și 28. Nu s-a constatat nicio diferență semnificativă din punct de vedere statistic între concentrațiile serice de acid valproic de bază DR (90,5 ± 29,11 μg/mL) și concentrațiile serice de acid valproic ER la 11 ore după doza de la „Ziua 28” (95,50 ± 13,68; p = 0,493). Parametrii suplimentari de monitorizare au inclus evaluarea modificărilor de greutate și recoltarea analizelor hematologice, renale, hepatice, electrolitice, lipidice și de glucoză la momentul inițial și la punctul final al studiului. Nu au fost observate modificări semnificative ale greutății între momentul inițial și punctul final al studiului. Monitorizarea chimiei serice a arătat scăderi semnificative din punct de vedere statistic ale colesterolului LDL și ale potasiului, deși scăderea potasiului nu a fost semnificativă din punct de vedere clinic. Nu au fost observate modificări semnificative ale numărului de trombocite pe parcursul studiului. Evaluarea tolerabilității și a evenimentelor adverse a fost măsurată prin Evaluarea sistematică a efectelor emergente ale tratamentului (SAFTEE) la momentul inițial și apoi în zilele 7, 14, 21 și 28. Rezultatele SAFTEE au arătat reduceri semnificative din punct de vedere statistic ale plângerilor de sedare, disconfort stomacal și abdominal și tremor de la momentul inițial până la punctul final al studiului. Acest studiu a fost limitat de dimensiunea redusă a eșantionului și de includerea doar a pacienților stabili, nepermițând astfel aplicarea clinică a rezultatelor ER la faza acută a tratamentului. În plus, subiecții studiului au prezentat o variație largă de diagnostice Axis I, care nu se limitează la tulburarea bipolară. În ciuda acestor limitări, acest studiu oferă un anumit nivel de dovezi că ER poate fi utilizat în locul DR pentru a ajuta la menținerea stabilității psihiatrice.
Un al treilea studiu deschis, de șase zile, a fost conceput pentru a compara conversia subiecților bipolari I sau II sau schizoafectivi stabili (n = 12) de la formularea DR la ER (Centorrino et al. 2003). La intrarea în studiu, subiecții trebuiau să aibă niveluri serice de bază ale acidului valproic în intervalul terapeutic de 50-120 μg/mL și trebuiau să fi primit doze stabile de medicamente timp de cel puțin patru săptămâni înainte de inițierea studiului.
Participanții au fost trecuți la ER cu scopul de a menține concentrațiile serice stabile ale acidului valproic. Deoarece formularea ER era disponibilă doar sub formă de comprimate de 500 mg la momentul studiului, dozele au fost rotunjite la cea mai apropiată valoare de 500 mg/zi. Nivelurile serice de acid valproic au fost colectate la momentul inițial, în ziua 7, în săptămâna 6 și la o săptămână după o ajustare a medicației. În această cohortă de pacienți, s-a observat că dozele de ER trebuiau să fie cu 20,7% mai mari decât dozele anterioare de DR pentru a menține nivelurile serice de acid valproic, o constatare în concordanță cu etichetarea ambalajului pentru ER.
Numeroase măsurători ale eficacității au fost evaluate la momentul inițial și săptămânal după aceea și au inclus Young Mania Rating Scale (YMRS), Scala de evaluare a maniei Young (YMRS), Scala de evaluare a depresiei Hamilton cu 17 itemi (HAM-D 17), Impresia clinică globală a severității (CGI-S) și a îmbunătățirii (CGI-I), Scala de evaluare globală a funcționării (GAF) și Scala scurtă de evaluare psihiatrică (BPRS) cu 17 itemi. Scorul mediu inițial al YMRS a fost de 3,00 ± 3,86, iar la punctul final a crescut la 3,42 ± 2,53. Scorul mediu inițial al scorului HAM-D 17 a fost de 11,2 ± 9,3, iar la momentul final media s-a îmbunătățit la 7,67 ± 6,97. Scorul mediu CGI de severitate la momentul inițial a fost de 2,58 ± 0,79, iar la final a fost de 2,75 ± 0,65. Scorul mediu GAF la momentul inițial a fost de 68,3 ± 6,2, iar la punctul final s-a îmbunătățit marginal cu o valoare de 69,2 ± 6,0. Scorul mediu bazal BPRS a fost de 39,8 ± 10,2, iar la momentul final a fost de 37,8 ± 7,82. Niciuna dintre modificările observate nu a fost considerată semnificativă în ceea ce privește stabilitatea psihiatrică.
Tolerabilitatea a fost evaluată cu ajutorul UKU Side Effect Rating Scale pentru efectele adverse. Cele mai frecvent raportate efecte adverse, atât la momentul inițial, cât și la punctul final, au fost tulburări de concentrare, oboseală, depresie și scăderea salivației. Singurul efect advers semnificativ din punct de vedere statistic care a fost observat mai frecvent cu forma farmaceutică ER în comparație cu DR a fost o creștere a poliuriei-polidipsiei. Toți participanții au ales să continue tratamentul cu formula farmaceutică ER la încheierea studiului. Acest studiu nu a fost, de asemenea, lipsit de limitări, mai ales o dimensiune mică a eșantionului și includerea doar a pacienților stabili.
Trei studii mici care au fost publicate ca „Letter to the Editors” sunt utile în raportarea conversiilor de la formulele de dozare DR la ER la pacienții psihiatrici ambulatoriali (Longo 2005; Minirth și Veal 2005; Jackson et al 2006). În primul dintre aceste studii, un mic studiu pilot, deschis, de 12 săptămâni, a examinat pacienți ambulatoriali diagnosticați cu tulburare bipolară I sau II sau tulburare schizoafectivă (Longo 2005). Pacienții descriși în acest studiu erau tratați cu formula DR, dar raportau evenimente adverse asociate. Conversia dozei a fost efectuată conform prospectului care recomandă o creștere a dozei de până la 20% în cazul conversiei de la DR la ER. Nu au fost permise schimbări suplimentare de medicație în timpul perioadei de observație de 12 săptămâni. Măsurătorile primare de rezultat au fost scala de impresie clinică globală (CGI) și scalele de evaluare globală a funcționării (GAF).
Conform acestor măsurători de rezultat, s-a considerat că 9 din 10 pacienți nu au prezentat nicio modificare sau o ușoară ameliorare a simptomelor lor, în timp ce 5 din 10 au raportat ameliorări ale evenimentelor adverse. S-au colectat scorurile inițiale de evaluare psihometrică, informațiile privind dozajul, durata tratamentului anterior și parametrii de monitorizare terapeutică a medicamentelor, însă niciuna dintre valori nu a fost raportată. Acest studiu posedă mai multe limitări, cu toate acestea oferă unele informații cu privire la experiența practică cu conversia pacienților.
Cea de-a doua dintre publicațiile „Letter to the Editor” a descris o analiză retrospectivă a diagramelor care s-a concentrat pe evaluarea eficacității, tolerabilității și a impactului asupra aderenței la trecerea pacienților de la DR la ER (Minirth și Veal 2005). Au fost incluși pacienții psihiatrici, inclusiv cei diagnosticați cu tulburare bipolară de tip I și II. Participanții eligibili pentru înscriere trebuiau să fi luat DR timp de cel puțin trei luni înainte de schimbare.
Pacienții au fost evaluați cu ajutorul scalei CGI-S în ziua trecerii de la DR la ER și din nou în timpul vizitei de urmărire. Evaluările secundare suplimentare care au fost evaluate la momentul inițial și la punctul final au inclus raportul de autoevaluare a simptomelor și revizuirea notelor medicului privind simptomatologia pacientului.
Studiul a fost efectuat la un singur centru de studiu și a inclus înregistrările a 32 de pacienți. Dozele de divalproex sodic DR au variat de la 125 la 1000 mg/zi, iar în urma schimbului miligrame cu miligrame pacienții au fost menținuți cu 500-2000 mg/zi de ER.
În timp ce acest raport sugerează o îmbunătățire clinică, capacitatea de a evalua critic studiul este limitată de lipsa datelor care să arate scorurile inițiale și finale pentru măsurile de rezultat. Monitorizarea terapeutică a medicamentelor, în special a nivelurilor serice de acid valproic, nu au fost menționate în proiectarea studiului și nu au fost raportate. Aderența, una dintre măsurile secundare de rezultat, a fost evaluată de către pacienți și evaluată printr-un interviu telefonic realizat de către evaluatori. Nu s-a efectuat o analiză statistică a datelor colectate.
Cea de-a treia „Scrisoare către editor” a descris pe scurt conversia a 52 de pacienți stabilizați pe DR care au fost convertiți în mod egal miligram pe miligram la formula ER pentru o perioadă de până la 24 de săptămâni (Jackson et al 2006). Măsurile de evaluare psihometrică au inclus HAM-D 21 (scala de 21 de itemi) și YMRS. Utilizând metoda statistică a analizei măsurilor repetate, s-a observat o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic de la momentul conversiei până la punctul final al studiului, atât cu HAM-D 21, cât și cu YMRS. Nu au fost identificate modificări semnificative în valorile de laborator ale monitorizării terapeutice a medicamentelor și, în general, pacienții au raportat o tolerabilitate îmbunătățită a formulării ER.
Utilizarea ER în managementul simptomelor psihiatrice nu a fost limitată doar la tulburarea bipolară. Un studiu de conversie DR la ER, deschis, cu durata de 4 săptămâni, a inclus treizeci de pacienți diagnosticați cu schizofrenie (Citrome, Tremeau et al. 2004). Pentru a fi incluși în studiu, pacienții trebuiau să ia o doză stabilă (între 1.000 și 3.000 mg/zi) de DR timp de cel puțin 4 săptămâni. Pacienții au fost convertiți la un raport de 1:1 mg (n = 12) pentru DR la ER dacă concentrația serică inițială de valproat era de ⩾85 μg/mL și la un raport de 1:1,2 mg (n = 18) pentru DR la ER dacă concentrația serică inițială de valproat era <85 μg/mL. Dozarea a necesitat utilizarea de creșteri de 500 mg din cauza lipsei de disponibilitate a tabletei de 250 mg la momentul studiului. BPRS a fost măsura primară a rezultatelor, iar efectele secundare au fost evaluate cu ajutorul UKU Side Effect Rating Scale.
Vreo 27 din 30 de pacienți au finalizat studiul de 4 săptămâni. Scorul total mediu BPRS inițial a fost de 37,9 ± 9,2 (n = 30), iar scorul mediu BPRS la punctul final a fost de 35,7 ± 11,2 (n = 29), producând o reducere medie semnificativă de 2,3 ± 5,4 puncte (p = 0,0322). S-a observat o îmbunătățire semnificativă pentru grupul de conversie 1:1 mg (p = 0,0561), dar nu și pentru grupul 1:1,2 mg (p = 0,2223). Scorurile medii UKU au prezentat, de asemenea, o îmbunătățire semnificativă, scăzând de la o medie de 8,8 ± 6,7 (n = 29) la momentul inițial la 7,5 ± 5,8 (n = 28) la punctul final, deși pentru pacienții cu scoruri evaluabile la momentul inițial și la punctul final, modificarea medie a fost o reducere de 2.2 ± 4,1 (n = 27, p = 0,0111).
Doza medie de DR la intrarea în studiu a fost de 1 592 mg ± 498 mg/zi, ceea ce a produs o concentrație medie de valproat la nivel bazal (12 ore după doză) de 80,1 ± 20,4 μg/mL. Doza de ER la punctul final al studiului a fost de 1.950 mg ± 592 mg/zi, care a produs o concentrație minimă medie (24 de ore post-doză) de 73,1 ± 24,2 μg/mL. Grupul de conversie 1:1 mg a produs niveluri trough care au fost semnificativ mai mici la punctul final, comparativ cu valorile inițiale (p = 0,0006), deși diferența dintre nivelurile inițiale și cele de la punctul final pentru grupul de conversie 1:1,2 nu au fost (p = 0,7102).
Conversia DR în ER nu a fost asociată cu niciun raport de decompensare psihiatrică. În timp ce s-a observat o îmbunătățire a BPRS la nivelul întregului grup, reducerea mică nu trebuie interpretată ca fiind mai eficientă, deoarece acest studiu este limitat de faptul că este deschis, de dimensiunea mică a eșantionului, de durata scurtă, iar îmbunătățirea reală a fost doar o reducere de 6% a scorului total BPRS. Ameliorarea scorurilor UKU sunt în concordanță cu alte rapoarte privind o tolerabilitate îmbunătățită asociată cu formularea ER.
.