Mecanismele rezistenței la antibiotice la bacterii
Multele mecanisme pe care le prezintă bacteriile pentru a se proteja de antibiotice pot fi clasificate în patru tipuri de bază (fig (fig1).1). Modificarea antibioticelor este cel mai bine cunoscut: bacteriile rezistente păstrează aceeași țintă sensibilă ca și tulpinile sensibile la antibiotice, dar antibioticul este împiedicat să ajungă la ea. Acest lucru se întâmplă, de exemplu, cu β lactamazele – β lactamaza scindează enzimatic inelul β lactamic cu patru membri, ceea ce face ca antibioticul să devină inactiv. Au fost descrise peste 200 de tipuri de β lactamaze (tabel). Majoritatea β lactamazelor acționează într-o oarecare măsură atât împotriva penicilinelor, cât și a cefalosporinelor; altele sunt mai specifice – și anume, cefalosporinazele (de exemplu, enzima AmpC întâlnită la Enterobacter spp) sau penicilinazele (de exemplu, penicilinaza Staphylococcus aureus). β lactamazele sunt răspândite în rândul multor specii bacteriene (atât Gram pozitive, cât și Gram negative) și prezintă grade diferite de inhibare de către inhibitorii de β lactamază, cum ar fi acidul clavulanic.1
Patru mecanisme biochimice majore de rezistență la antibiotice
Câteva bacterii rezistente la antibiotice protejează ținta acțiunii antibioticelor împiedicând antibioticul să intre în celulă sau pompându-l mai repede decât poate intra (mai degrabă ca o pompă de santină într-o barcă). β Antibioticele lactamice din bacteriile Gram negative au acces la celula care depinde de antibiotic, prin intermediul unei proteine membranare goale umplute cu apă, cunoscută sub numele de porină (fig (fig2).2). În cazul Pseudomonas aeruginosa rezistentă la imipenem, lipsa porinei specifice D2 conferă rezistență, deoarece imipenemul nu poate pătrunde în celulă. Acest mecanism se observă, de asemenea, în cazul rezistenței de nivel scăzut la fluorochinolone și aminoglicozide. Creșterea efluxului prin intermediul unei pompe de transport care necesită energie este un mecanism bine recunoscut de rezistență la tetracicline și este codificat de o gamă largă de gene înrudite, cum ar fi tet(A), care s-au răspândit în enterobacteriaceae.2
Interacțiunea antibioticelor β-lactame cu bacteriile Gram pozitive și Gram negative
Alterările în situsul primar de acțiune pot însemna că antibioticul pătrunde în celulă și ajunge la situsul țintă, dar nu poate inhiba activitatea țintei din cauza modificărilor structurale ale moleculei. Enterococii sunt considerați ca fiind inerent rezistenți la cefalosporine deoarece enzimele responsabile de sinteza peretelui celular (producerea polimerului peptidoglican) – cunoscute sub numele de proteine de legare a penicilinei – au o afinitate scăzută pentru acestea și, prin urmare, nu sunt inhibate. Majoritatea tulpinilor de Streptococcus pneumoniae sunt foarte sensibile atât la peniciline, cât și la cefalosporine, dar pot dobândi ADN de la alte bacterii, ceea ce modifică enzima astfel încât dezvoltă o afinitate scăzută pentru peniciline și, prin urmare, devin rezistente la inhibarea de către peniciline.3 Enzima modificată continuă să sintetizeze peptidoglicanul, dar acum are o structură diferită.4 Mutanții de Streptococcus pyogenes care sunt rezistenți la penicilină și care exprimă proteine modificate de legare a penicilinei pot fi selectați în laborator, dar nu au fost observați la pacienți, probabil pentru că peretele celular nu mai poate lega proteina M antifagocitară.
Mecanismul final prin care bacteriile se pot proteja de antibiotice este producerea unei ținte alternative (de obicei o enzimă) care este rezistentă la inhibarea de către antibiotic, continuând în același timp să producă ținta sensibilă inițială. Acest lucru permite bacteriilor să supraviețuiască în fața selecției: enzima alternativă „ocolește” efectul antibioticului. Cel mai cunoscut exemplu al acestui mecanism este probabil proteina alternativă de legare a penicilinei (PBP2a), care este produsă în plus față de proteinele „normale” de legare a penicilinei de către Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA). Proteina este codificată de gena mecA și, deoarece PBP2a nu este inhibată de antibiotice precum flucloxacilina, celula continuă să sintetizeze peptidoglican și, prin urmare, are un perete celular cu o structură solidă.5 Apariția, în 1987, a enterococii rezistenți la vancomicină a stârnit mult interes, deoarece genele implicate pot fi transferate la S aureus, ceea ce, teoretic, poate duce la un MRSA rezistent la vancomicină. Mecanismul reprezintă, de asemenea, o variantă a mecanismului de rezistență cu țintă alternativă.6 La enterococii sensibili la vancomicină, ținta normală a vancomicinei este un precursor al peretelui celular care conține o pentapeptidă care are o terminație d-alanină-d-alanină, de care se leagă vancomicina, împiedicând sinteza ulterioară a peretelui celular. Cu toate acestea, în cazul în care un enterococcus dobândește grupul de gene vanA, acesta poate produce acum un precursor alternativ al peretelui celular care se termină în d-alanină-d-lactat, de care vancomicina nu se leagă.