Warfarina, un antagonist al vitaminei K, este utilizată pentru a preveni evenimentele trombotice în afecțiuni precum fibrilația atrială (FA).
Mai mult de 30 de milioane de rețete de warfarină sunt eliberate anual, dar, în ciuda utilizării pe scară largă, aceasta are multe limitări. Printre interacțiunile medicamentoase notabile se numără antibioticele, anticoagulantele, agenții antiplachetare și medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).
NSAID-urile, care sunt utilizate pentru efectul lor analgezic și sunt disponibile fără prescripție medicală, inhibă trombocitele și pot avea efecte gastrointestinale adverse. Paracetamolul, un analgezic utilizat în mod obișnuit în întreaga lume, este adesea preferat AINS datorită profilului său de efecte adverse mai atrăgător. Până la 18% dintre pacienții care iau warfarină iau, de asemenea, paracetamol, dar este posibil ca medicii să nu recunoască interacțiunea potențială dintre cele două medicamente.1
Raporturi de caz
S-au publicat numeroase rapoarte de caz care descriu pacienți care iau warfarină și care au prezentat INR supraterapeutic și evenimente hemoragice după administrarea de doze moderate spre mari de paracetamol timp de mai multe zile. Evenimentele hemoragice au inclus hemoragii gingivale, hematurie, hematom retroperitoneal și hemoragii gastrointestinale. Raporturile internaționale normalizate (INR) au variat de la 4,0 la 16,39 în cadrul studiilor, un studiu raportând un pacient care a avut un timp de protrombină (PT) de 96 de secunde. INR-urile s-au normalizat între 7 și 10 zile după întreruperea ambelor medicamente la 2 dintre pacienți, în timp ce la ceilalți pacienți s-a administrat plasmă proaspătă congelată și/sau vitamina K pentru a inversa efectele warfarinei. Pacienții au consumat o gamă de aproximativ 1 până la 4 grame de paracetamol pe zi pe o perioadă de 4 până la 10 zile în rapoartele de caz. În 2 rapoarte de caz, pacienților li s-a administrat din nou paracetamol după ce INR-ul s-a stabilizat; în ambele cazuri, INR-ul a crescut din nou.1
Date retrospective
Un studiu dublu-orb, încrucișat, din 2005, care a înrolat 11 pacienți cu o doză stabilă de warfarină, a repartizat pacienții să primească 1 g de paracetamol sau placebo de 4 ori pe zi, timp de 15 zile, cu o perioadă de spălare între cele două faze. Creșterea medie maximă a INR a fost de 1,04 în faza cu paracetamol față de 0,20 în faza cu placebo (P = 0,003).2 O continuare a acestui studiu care a înrolat încă 9 pacienți a arătat o creștere medie maximă a INR de 1,20 în faza cu paracetamol față de 0,37 în faza cu placebo (P <0,001), precum și o scădere a activității factorilor II, VII, IX și X. Nu au fost raportate evenimente hemoragice în timpul studiului.3
Un studiu randomizat, controlat cu placebo, mai recent, a înrolat 45 de pacienți cu o doză stabilă de warfarină pentru a primi paracetamol 2 g/zi, paracetamol 3 g/zi sau placebo într-un raport 2:2:1. Creșterea medie maximă a INR a fost de 0,70 și 0,67 la pacienții care au primit 2 și, respectiv, 3 g/zi (P <,02 față de placebo). În mod notabil, tratamentul a fost întrerupt atunci când INR a crescut la 3,5 sau mai mult.4
O metaanaliză din 2015 a inclus 7 studii controlate randomizate cu pacienți care luau antagoniști ai vitaminei K, inclusiv warfarină și fenprocoumon, care au primit între 1,3 și 4 g de paracetamol pe zi. Creșterea medie a INR pentru pacienții care au luat concomitent paracetamol și warfarină a fost de 0,6 și a avut loc 1 eveniment hemoragic. Studiile au exclus pacienții cu INR labil, iar INR-ul a fost monitorizat cu atenție pe parcursul studiilor, ceea ce poate contribui la numărul mic de evenimente hemoragice.5
Mecanisme potențiale
S-au propus mai multe mecanisme pentru a explica interacțiunea dintre paracetamol și warfarină. Metabolitul toxic, N-acetil-p-benzochinonă-imină (NAPQI), rezultat al metabolizării paracetamolului de către CYP2E1, poate fi eliminat rapid prin conjugare cu glutationul în ficat. Acumularea de NAPQI poate fi prezentă în caz de supradozaj și în contextul inducerii CYP2E1 de către paracetamol însuși, etanol sau diabet. NAPQI poate perturba carboxilaza dependentă de vitamina K și vitamina K-epoxid-reductaza (VKOR), inhibând astfel ciclul vitaminei K în mai multe puncte. Alte mecanisme pot include producerea de peroxinitrit și inactivarea ulterioară a VKOR, precum și inhibarea competitivă a metabolismului warfarinei de către paracetamol prin intermediul enzimelor CYP.6
Recomandări
În ciuda disponibilității dovezilor privind interacțiunea dintre paracetamol și warfarină încă din anii 1960, datele privind semnificația clinică a interacțiunii rămân puține. Recomandările privind managementul pacienților care iau ambele medicamente nu sunt solide, deoarece nu există studii care să examineze rezultatele, cum ar fi sângerările majore. Poate fi prudent să se monitorizeze INR mai frecvent dacă un pacient care a fost anterior stabil cu o doză de warfarină începe să ia paracetamol programat. În cele din urmă, în cazul variabilității INR inexplicabile altfel, această interacțiune ar putea fi considerată un factor care contribuie.6
1. Hughes GJ, Patel PN, Saxena N. Efectul paracetamolului asupra raportului internațional normalizat la pacienții care primesc tratament cu warfarină. Pharmacotherapy. 2011;31(6):591-7.
2. Mahé I, Bertrand N, Drouet L, et al. Paracetamol: un factor de risc hemoragic la pacienții care iau warfarină. Br J Clin Pharmacol. 2005;59(3):371-4.
3. Mahé I, Bertrand N, Drouet L, et al. Interaction between paracetamol and warfarin in patients: a double-blind, placebo-controlled, randomized study. Haematologica. 2006;91(12):1621-7.
4. Zhang Q, Bal-dit-Sollier C, Drouet L, et al. Interacțiunea dintre paracetamol și warfarină la adulții care primesc anticoagulante orale pe termen lung: un studiu controlat și randomizat. Eur J Clin Pharmacol. 2011;67(3):309-14.
5. Caldeira D, Costa J, Costa J, Barra M, Pinto FJ, Ferreira JJ. Cât de sigură este utilizarea paracetamolului la pacienții tratați cu antagoniști ai vitaminei K? O revizuire sistematică și o meta-analiză. Thromb Res. 2015;135(1):58-61.
6. Lopes RD, Horowitz JD, Garcia DA, Crowther MA, Hylek EM. Interacțiunea dintre warfarină și paracetamol: un rezumat al dovezilor și al plauzibilității biologice. Sânge. 2011;118(24):6269–73.