Molcula de insulină 1ZNI PDB este un hormon pancreatic care joacă un rol esențial în reglarea glicemiei, precum și a metabolismului lipidic și glucidic….
Pentru structura tridimensională a moleculei de insulină folosind Jsmol faceți clic pe
Vizualizare generală
Insulina este un hormon polipeptidic produs de celulele β din insulele pancreatice care este responsabil în principal de reglarea glicemiei și de stocarea carbohidraților și a lipidelor. Diabetul de tip 1 se datorează producției inadecvate de insulină cauzată de distrugerea și pierderea celulelor β din insulele pancreatice producătoare de insulină. Diabetul de tip 2 se datorează unei rezistențe relative la insulină. Aceasta este considerată a fi principalul hormon anabolic al organismului. (1)
Structura proteinei
Insulina a fost descoperită ca fiind o polipeptidă în 1928, secvența sa de aminoacizi fiind identificată în 1952. Este de fapt o dipeptidă, conținând lanțurile A și respectiv B, legate prin punți disulfidice, și care conține 51 de aminoacizi, cu o greutate moleculară de 5802. Punctul său izoelectric este pH 5,5,5,5. Lanțul A cuprinde 21 de aminoacizi, iar lanțul B 30 de aminoacizi. Lanțul A are o spirală N-terminală legată de o spirală C-terminală antiparalelă; lanțul B are un segment elicoidal central. Cele două lanțuri sunt unite prin 2 legături disulfurice, care unesc elicele N- și C-terminale ale lanțului A cu elicea centrală a lanțului B. În cazul pro-insulinei, o peptidă de legătură leagă extremitatea N-terminală a lanțului A de extremitatea C-terminală a lanțului B.
În cadrul vertebratelor, secvența de aminoacizi a insulinei este puternic conservată. Insulina bovină diferă de cea umană în doar trei resturi de aminoacizi, iar insulina porcină în unul singur. Chiar și insulina de la unele specii de pești este suficient de asemănătoare cu cea umană pentru a fi eficientă din punct de vedere clinic la om. Insulina din unele nevertebrate este destul de asemănătoare ca secvență cu insulina umană și are efecte fiziologice similare. Omologia puternică observată în secvența de insulină din diverse specii sugerează că aceasta a fost conservată de-a lungul unei mari părți din istoria evolutivă a animalelor. Cu toate acestea, peptida C a proinsulinei diferă mult mai mult între specii; este, de asemenea, un hormon, dar unul secundar.
Insulina este produsă și stocată în organism sub formă de hexameră (o unitate de șase molecule de insulină), în timp ce forma activă este monomerul. Hexamerul este o formă inactivă cu stabilitate pe termen lung, care servește ca o modalitate de a păstra insulina foarte reactivă protejată, dar ușor disponibilă. Conversia hexameră-monomer este unul dintre aspectele centrale ale formulărilor de insulină pentru injectare. Hexamerul este mult mai stabil decât monomerul, ceea ce este de dorit din motive practice; cu toate acestea, monomerul este un medicament care reacționează mult mai rapid, deoarece viteza de difuzie este invers legată de dimensiunea particulelor.
Mecanismele secreției de insulină
Insulina este produsă în pancreas și în corpul Brockmann (la unii pești) și eliberată atunci când este detectat oricare dintre mai mulți stimuli. Acești stimuli includ proteinele ingerate și glucoza din sânge produsă de alimentele digerate. Carbohidrații pot fi polimeri de zaharuri simple sau zaharuri simple în sine. Dacă carbohidrații includ glucoză, atunci acea glucoză va fi absorbită în fluxul sanguin și nivelul glicemiei va începe să crească. În celulele țintă, insulina inițiază un semnal de transducție, care are ca efect creșterea absorbției și stocării glucozei. În cele din urmă, insulina este degradată, punând capăt răspunsului.
La mamifere, insulina este sintetizată în pancreas, în cadrul celulelor beta. Între un milion și trei milioane de insule pancreatice formează partea endocrină a pancreasului, care este în principal o glandă exocrină. Partea endocrină reprezintă doar 2% din masa totală a pancreasului. În cadrul insulelor pancreatice, celulele beta constituie 65-80% din totalul celulelor.
Liberarea de insulină
Reglarea glicemiei în sânge Celulele beta din insulele Langerhans eliberează insulină în două faze. Eliberarea din prima fază este declanșată rapid ca răspuns la creșterea nivelului de glucoză din sânge și durează aproximativ 10 minute. A doua fază este o eliberare susținută, lentă, de vezicule nou formate, declanșată independent de zahăr, cu un vârf în 2 până la 3 ore. Eliberarea redusă de insulină în prima fază poate fi cel mai timpuriu defect detectabil al celulelor beta care prezice debutul diabetului de tip 2. Eliberarea în prima fază și sensibilitatea la insulină sunt predictori independenți ai diabetului.
Nivelurile de insulină din sânge
Nivelul de insulină din sânge poate fi măsurat în unități internaționale, cum ar fi µIU/mL sau în concentrație molară, cum ar fi pmol/L, unde 1 µIU/mL este egal cu 6,945 pmol/L. Un nivel tipic în sânge între mese este de 8-11 μIU/mL (57-79 pmol/L).
Mecanism de acțiune -Transducția semnalului de insulină
Transducția semnalului Efectele insulinei sunt inițiate de legarea acesteia de un receptor prezent în membrana celulară. Molecula receptorului conține o subunitate α- și o subunitate β. Două molecule sunt unite pentru a forma ceea ce se numește un homodimer. Insulina se leagă de subunitatea α a homodimerului, care este orientată spre partea extracelulară a celulelor. Subunitățile β au o activitate enzimatică de tirozin kinază care este declanșată de legarea insulinei. Această activitate provoacă autofosforilarea subunităților β și, ulterior, fosforilarea proteinelor din interiorul celulei, cunoscute sub numele de substraturi ale receptorilor de insulină (IRS). Fosforilarea IRS activează o cascadă de transducție a semnalului care duce la activarea altor kinaze, precum și a factorilor de transcripție care mediază efectele intracelulare ale insulinei.
Acțiunea insulinei de efecte fiziologice
acțiunile insulinei la nivelul metabolismului uman global includ: Creșterea aportului celular de anumite substanțe, cel mai important fiind glucoza în mușchi și în țesutul adipos (aproximativ două treimi din celulele corpului) Creșterea replicării ADN-ului și a sintezei proteinelor prin controlul absorbției de aminoacizi Modificarea activității a numeroase enzime.
Regulator al metabolismului endocannabinoidelor. Insulina este un regulator major al metabolismului endocannabinoidelor (CE) și s-a demonstrat că tratamentul cu insulină reduce CE intracelulare, 2-arachidonilglicerolul (2-AG) și anandamida (AEA), care corespund cu modificări de expresie sensibile la insulină în enzimele metabolismului CE. În adipocitele rezistente la insulină, modelele de expresie a enzimelor induse de insulină sunt perturbate într-o manieră care corespunde unei sinteze crescute a CE și unei degradări reduse a CE. Constatările sugerează că adipocitele rezistente la insulină nu reușesc să regleze metabolismul CE și să scadă nivelurile intracelulare de CE ca răspuns la stimularea cu insulină, prin care persoanele obeze rezistente la insulină prezintă concentrații crescute de CE. Această dereglare contribuie la acumularea excesivă de grăsime viscerală și la eliberarea redusă de adiponectină din țesutul adipos abdominal și, mai departe, la apariția mai multor factori de risc cardiometabolic care sunt asociați cu obezitatea și diabetul de tip 2.
1- Voet D, Voet JG (2011). Biochimie (ed. a 4-a). New York: Wiley.
2-Gisela Wilcox (2005) Insulin and Insulin Resistance, Clin Biochem Rev. 2005 May; 26(2): 19-39.
3- Rhoades RA, Bell DR (2009). Fiziologie medicală : principii pentru medicina clinică (ed. a 3-a). Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. pp. 644-47.
4-Gerich JE (februarie 2002). „Is reduced first-phase insulin release the earliest detectable abnormality in individuals destined to develop type 2 diabetes?”. Diabetes. 51 (Suppl 1): S117–21. doi:10.2337/diabetes.51.2007.s117. PMID 11815469.
5- Lorenzo C, Wagenknecht LE, Rewers MJ, Karter AJ, Bergman RN, Hanley AJ, Haffner SM (septembrie 2010). „Indicele de dispunere, eficacitatea glucozei și conversia la diabet de tip 2: Studiul privind rezistența la insulină și ateroscleroza (IRAS)”. Diabetes
6- A Dictionary of Units of Measurement Archived 2013-10-28 at the Wayback Machine. De Russ Rowlett, University of North Carolina at Chapel Hill. 13 iunie 2001
7- Iwase H, Kobayashi M, Nakajima M, Takatori T (ianuarie 2001). „Raportul dintre insulină și C-peptida C poate fi utilizat pentru a face un diagnostic medico-legal de supradozaj de insulină exogenă”. Forensic Science International. 115 (1-2): 123-27. doi:10.1016/S0379-0738(00)00298-X. PMID 11056282.
8- Xiang Z (iunie 2006). „Advances in homology protein structure modeling”. Current Protein & Peptide Science. 7 (3): 217-27. doi:10.2174/138920306777452312. PMC 1839925. PMID 16787261.
9- Zagrovic B, Snow CD, Shirts MR, Pande VS (noiembrie 2002). „Simulation of folding of a small alpha-helical protein in atomistic detail using worldwide-distributed computing”. Journal of Molecular Biology. 323 (5): 927-37.
10-D’Eon TM, Pierce KA, Roix JJ, Tyler A, Chen H, Teixeira SR (mai 2008). „The role of adipocyte insulin resistance in the pathogenesis of obesity-related elevations in endocannabinoids”. Diabetes. 57 (5): 1262-68.
11- Di Marzo V (august 2008). „The endocannabinoid system in obesity and type 2 diabetes”. Diabetologia. 51 (8): 1356-67. doi:10.1007/s00125-008-1048-2. PMID 18563385.