Metformin-Induced Hepatotoxicity

Metforminul este medicamentul antidiabetic oral de primă alegere pentru diabetul de tip 2 și în prezent cel mai consumat. Deși intoleranța gastrointestinală este frecventă, hepatotoxicitatea indusă de metformină este rară. Au fost raportate mai puțin de 10 cazuri (1). În toate aceste cazuri, metforminul a fost asociat cu administrarea concomitentă a altor medicamente cu potențial hepatotoxic. Prezentăm ceea ce considerăm că ar putea fi primul caz documentat de hepatotoxicitate datorată metforminei fără interferența altor medicamente.

Un bărbat în vârstă de 61 de ani a fost internat în spital cu un istoric de 3 zile de icter nedureros. Nu avea antecedente de boli hepatice sau obiceiuri toxice și a negat consumul anterior de medicamente sau produse pe bază de plante, dar luase metformină (1.700 mg/zi timp de 6 săptămâni) după ce fusese diagnosticat cu diabet de tip 2.

Testele de laborator au arătat un pattern mixt de afectare hepatică (bilirubină totală 2,9 mg/dL, bilirubină directă 2,4 mg/dL, aspartat aminotransferază 290 unități/L , alanin aminotransferază 861 unități/L , γ-glutamiltransferază 861 unități/L și fosfatază alcalină 622 unități/L ). Raportul internațional normalizat și numărul de eozinofile au fost normale. Bilanțul diagnostic a exclus hepatitele virale A, B și C, precum și bolile hepatice autoimune și metabolice (anticorpi antinucleari negativi, anticorpi antimitocondriali, anticorpi împotriva mușchilor netezi, anticorpi anti-microscopici hepatici/kidieni; ceruloplasmină, α-1 antitripsină, cupru normale). Ecografia abdominală și colangio-IRM nu au evidențiat descoperiri patologice. Pacientul a refuzat o biopsie hepatică. După întreruperea tratamentului cu metformină, starea clinică a pacientului s-a ameliorat progresiv, iar enzimele hepatice s-au normalizat în 30 de zile. A fost externat doar cu recomandări de a-și modifica stilul de viață.

La șase săptămâni după externare, pacientul a prezentat din nou stare de rău, greață și icter la 24 de ore după ce a decis singur să ia o doză de 850 mg de metformină. Testele de laborator au arătat bilirubină totală 4,8 mg/dL, bilirubină directă 3,8 mg/dL, AST 237 unități/L, ALT 764 unități/L, GGT 3.318 unități/L și ALP 622 unități/L. Continuarea testelor de laborator a arătat o ameliorare progresivă, atingând valori normale în 4 săptămâni. De atunci a fost tratat cu gliclazidă cu eliberare modificată (60 mg/zi) și rămâne asimptomatic, cu un bun control metabolic (HbA1c 6,8%).

Diagnosticul hepatotoxicității rămâne dificil din cauza lipsei unor markeri fiabili pentru utilizare în practica clinică generală. La pacientul nostru, excluderea altor alternative de diagnostic, secvența temporală cu reintroducerea neintenționată pozitivă și absența altor medicamente, toate acestea susțin în mod convingător diagnosticul de afectare hepatică indusă de metformină.

Scale clinice pot adăuga consistență procesului de diagnosticare prin transpunerea suspiciunii de hepatotoxicitate într-un scor cantitativ. Instrumentul CIOMS/RUCAM (Council for International Organizations of Medical Sciences/Roussel Uclaf Causality Assessment Method) (2) este considerat în prezent cea mai bună metodă de evaluare a cauzalității în hepatotoxicitatea indusă de medicamente și stabilește următoarele rate: ≤1 relație exclusă, 1-2 improbabilă, 3-5 posibilă, 6-8 probabilă, >8 foarte probabilă. Pacientul nostru a obținut 13 puncte, ceea ce indică un diagnostic cert sau foarte probabil de toxicitate hepatică indusă de metformină.

Metforminul nu este considerat intrinsec hepatotoxic. De fapt, metformina poate fi benefică la pacienții cu boală hepatică grasă non-alcoolică (1) și hepatită cronică C (3). Metformina este contraindicată doar la pacienții cu ciroză avansată, deoarece crește riscul de a dezvolta acidoză lactică (4). Cu toate acestea, având în vedere prevalența tot mai mare a diabetului de tip 2 și extinderea indicațiilor pentru metformină (5), este important ca medicii să fie atenți la apariția unor efecte secundare rare, dar potențial grave, ale acestui medicament, cum ar fi hepatotoxicitatea idiosincratică.

• © 2012 by the American Diabetes Association.

.