Desenul studiului
Este un studiu de non-inferioritate, dublu-orb, randomizat și controlat, inițiat de investigator. Studiul se desfășoară în conformitate cu Declarația de la Helsinki și a fost aprobat de către comitetul de etică al Spitalului JESSA Hasselt (număr de înregistrare 15.105/pijn15.02) și de către autoritățile de reglementare a medicamentelor din Uniunea Europeană pentru studii clinice (număr EudraCT 2015-003987-35). Consimțământul în cunoștință de cauză va fi obținut de la toți participanții. Raportul final va respecta liniile directoare CONSORT 2010, precum și extinderea la studiile de non-inferioritate.
Populația
Pacienții adulți consecutivi care sunt supuși unei intervenții chirurgicale elective pentru hemoroizi, unei intervenții chirurgicale artroscopice la umăr sau genunchi sau unei reparații de hernie inghinală într-un cadru de îngrijire de zi vor fi informați despre studiu la vizita preoperatorie de către chirurg și li se va furniza o fișă de informare a pacientului.
Pacienții vor fi evaluați pentru eligibilitate la sosirea în ambulatoriu. Criteriile detaliate de eligibilitate sunt enumerate în tabelul 1. Scopul, procedurile și potențialele riscuri și beneficii ale studiului vor fi explicate în detaliu tuturor participanților care îndeplinesc criteriile de eligibilitate de către un medic rezident sau o asistentă medicală specializată în studiu. Dacă este interesat, se va obține un consimțământ în cunoștință de cauză scris de la fiecare participant înainte de randomizare. Participanții se vor putea retrage din studiu în orice moment, fără consecințe pentru terapie. Acest studiu va fi realizat într-o instituție cu volum mare de activitate (Spitalul JESSA, Hasselt, Belgia). Pe baza numărului de proceduri selectate efectuate anual în spitalul JESSA, se estimează că studiul va fi executat în perioada 28 ianuarie 2016 – ianuarie 2017, inclusiv înscrierea și monitorizarea.
Intervenții
După obținerea consimțământului în cunoștință de cauză în scris, pacienții vor fi randomizați într-un raport 1:1 în oricare dintre cele două grupuri de studiu: o combinație de metamizol și paracetamol (MP) sau o combinație de ibuprofen și paracetamol (IP) grup. Pacienții din grupul MP (brațul experimental) vor fi instruiți să ia metamizol 1 g pe cale orală de trei ori pe zi timp de 4 zile, iar pacienții din grupul IP (brațul de control) vor fi instruiți să ia ibuprofen 600 mg pe cale orală de trei ori pe zi timp de 4 zile. Toți pacienții vor fi, de asemenea, tratați cu paracetamol 1 g pe cale orală de patru ori pe zi pe parcursul întregii perioade de studiu. Prima doză de medicamente pentru studiu (metamizol și paracetamol (MP) sau ibuprofen și paracetamol (IP) va fi administrată cu 30 de minute înainte de operație. Medicația de salvare constă în tramadol 50 mg pe cale orală și va fi administrată de până la trei ori pe zi numai în cazul în care ameliorarea durerii nu a fost satisfăcătoare cu medicația de studiu. Pacienții vor fi instruiți să își ia medicația de studiu conform prescripției și vor primi un program detaliat de medicație. Mai mult, aceștia vor fi sunați zilnic la telefon și vor fi întrebați dacă și-au luat medicația de studiu așa cum le-a fost prescrisă.
Procedură perioperatorie
Toți pacienții programați pentru o procedură artroscopică la nivelul umărului vor primi un bloc interscalenian preoperator.
În plus, anestezia generală va fi indusă cu alfentanil intravenos (IV) 10 mcg/kg sufentanil IV 0,15 mcg/kg și propofol IV 2 mg/kg. Pacienții supuși unei intervenții chirurgicale artroscopice la umăr sau unei reparații laparoscopice a herniei inghinale vor primi, de asemenea, rocuronium 20-40 mg înainte de intubația endotraheală. La toți ceilalți pacienți se va introduce o mască de aer laringiană. Anestezia va fi menținută cu sevofluran într-un amestec de 50:50 aer/oxigen. Înainte de terminarea intervenției chirurgicale, toți pacienții vor primi ondansetron 4 mg IV. În plus, se va efectua o infiltrare a plăgii cu anestezie locală (bupivacaină 0,5 %) la toți pacienții, cu excepția celor care primesc un bloc interscalenian. Durata intervenției chirurgicale va fi înregistrată.
Postoperator, toți pacienții vor fi tratați cu injecții ulterioare în bolus de piritramidă 2 mg pe cale intravenoasă până când se va atinge/se va obține o scală de evaluare numerică (NRS) ≤3 în Unitatea de îngrijire postanestezică (PACU). Înainte de externarea din spital, pacienții vor primi medicația de studiu și instrucțiuni de utilizare. Criteriile de abandon sunt reprezentate de complicațiile chirurgicale care conduc fie la o nouă intervenție chirurgicală, fie la o internare neprevăzută în spital.
Măsuri de rezultat
Măsurile de rezultat vor fi evaluate la momentul inițial și prin apel telefonic în zilele 0, 1, 2, 2, 3, 4, 7, 14 și 28 postoperator. Se vor repeta mai multe încercări la momente diferite în cazul unei încercări inițiale de apel nereușite. Se vor evalua rezultatele în domeniile durerii, QOR, complianța la medicația studiată și satisfacția pacientului (Fig. 1).
Schema de înscriere, intervenții și evaluări
Măsuri principale de rezultat
Măsurile principale de rezultat sunt:
-
Intensitatea medie a durerii postoperatorii măsurată printr-o scală de evaluare numerică în 11 puncte (NRS; unde 0 = nicio durere și 10 = cea mai mare durere imaginabilă) în ziua postoperatorie 1.
-
Profilul QOR măsurat prin indicele de recuperare funcțională (FRI) , indicele de recuperare chirurgicală globală (GSR) cu 1 item și chestionarul european de calitate a vieții (EQ-5D) cu 5 dimensiuni în zilele 1, 2, 3, 4, 7, 14 și 28 postoperator.
-
Indexul GSR, convenabil și, de asemenea, validat, reprezintă o singură întrebare cu privire la măsura în care pacienții se considerau recuperați în urma intervenției chirurgicale (0-100 %) .
-
FRI este un instrument bazat pe un chestionar dezvoltat în mod special pentru a evalua QOR funcțională după externare, după o intervenție chirurgicală de o zi și cuprinde 14 itemi grupați în trei factori (durere și activitate socială, activitate a membrelor inferioare și activitate fizică generală) .
-
Instrumentul EQ-5D cu 5 dimensiuni este un instrument care nu este specific unei boli și care a fost dezvoltat pentru a descrie și evalua calitatea vieții legate de sănătate și a fost deja utilizat pentru a evalua calitatea recuperării intermediare (4 zile) și tardive (2 săptămâni până la 6 luni) după o intervenție chirurgicală de o zi .
-
Măsuri secundare de rezultat
Se vor evalua, de asemenea, următoarele rezultate (a se vedea și Fig. 1):
-
Intensitatea durerii postoperatorii la mișcare și în repaus, măsurată cu o scală de evaluare numerică în 11 puncte (NRS; unde 0 = nicio durere și 10 = cea mai mare durere imaginabilă) la externare și în zilele 1, 2, 3, 4, 7, 14 și 28 postoperator.
-
Intensitatea medie a durerii postoperatorii măsurată printr-o scală de evaluare numerică în 11 puncte (NRS; unde 0 = nicio durere și 10 = cea mai mare durere imaginabilă) în ziua 0, 2, 3, 4, 7, 14 și 28 postoperator.
-
Aderarea la medicația studiată în ziua 1, 2, 3 și 4 postoperator.
-
Definiția complianței: complianță totală: utilizarea analgeziei conform prescripției „Da”, lipsă de complianță: utilizarea analgeziei conform prescripției „Nu”.
-
-
Efecte adverse ale medicației de studiu (de ex. pirozis, semne de agranulocitoză sau trombocitopenie)
-
Consumul total postoperator de piritramidă intravenoasă la PACU (miligrame)
-
Utilizarea medicației de salvare (tramadol la domiciliu) în zilele 1, 2, 3 și 4 postoperator (da/nu).
-
Satisfacția față de medicația studiată, față de intervenția chirurgicală și îngrijirea spitalicească și față de urmărirea telefonică măsurată în a șaptea zi postoperatorie cu ajutorul unei scale de evaluare numerică (NRS) în 11 puncte.
Măsurătorile de evaluare de bază
În plus față de măsurile de rezultat primare și secundare, cercetătorul va înregistra, de asemenea, datele participanților: vârsta, sexul, indicele de masă corporală (IMC), clasificarea ASA, statutul profesional, cel mai înalt nivel de educație, teama de procedura chirurgicală (utilizând un chestionar de frică chirurgicală cu 8 itemi) , durerea preoperatorie (scorul NRS de bază), durerea așteptată (scor NRS), GSR de bază, FRI și EQ-5D și istoricul intervențiilor chirurgicale (conexe).
Evaluări de siguranță
Toate posibilele efecte adverse (AE) ale medicamentelor din studiu vor fi explicate amănunțit tuturor pacienților care îndeplinesc criteriile de eligibilitate. Toți participanții vor fi chestionați cu privire la evenimentele adverse la fiecare apel telefonic (ziua 1, 2, 3, 4, 7, 14 și 28 postoperator). Pacienții vor fi întrebați în mod specific dacă au avut grețuri și vărsături postoperatorii, pirozis sau dureri de stomac, obstipație, anafilaxie, febră, frisoane, afte, dureri de gât sau semne de infecție, peteșii și diateză hemoragică. Mai mult, pacienții sunt instruiți să contacteze imediat un asistent de cercetare prin telefon dacă prezintă semne moderate sau severe de infecție și/sau diateză hemoragică. Ulterior, se va efectua o hemogramă completă pentru a exclude leucopenia, anemia și trombocitopenia, iar medicația de studiu va fi retrasă de la pacient. Un astfel de eveniment va fi raportat ca un eveniment advers grav (SAE).
Randomizare și orbire
Participanții vor fi repartizați aleatoriu în grupul MP sau în grupul IP folosind o secvență de alocare aleatorie generată pe calculator, creată de statisticianul studiului. Randomizarea va fi stratificată în funcție de tipul de intervenție chirurgicală. Fiecare pacient va primi un număr unic de test randomizat corespunzător medicamentului specificat, în conformitate cu alocarea grupului. Lista de randomizare rămâne la statisticianul studiului și la farmacia spitalului pe întreaga durată a studiului. Prin urmare, pacienții care participă la studiu, medicii curanți, cercetătorii care distribuie medicamentele și evaluează rezultatele (adică patru medici rezidenți instruiți și o asistentă medicală de studiu) și managerii de date vor fi orbiți pentru alocarea grupurilor. Pentru orbirea medicamentului de testare, comprimatele de metamizol și cele de ibuprofen vor fi făcute să fie asemănătoare din punct de vedere vizual. În plus, farmacia spitalului va ambala medicamentele de studiu în recipiente blister identice. Fiecare recipient va fi numerotat în conformitate cu lista de randomizare. Doar evenimentele adverse (EA) considerate grave, neașteptate și cel puțin posibil legate de medicație vor trebui să fie dezactivate.
Dimensiunea eșantionului
Măsurile de rezultat primare sunt intensitatea medie a durerii postoperatorii măsurată cu ajutorul unei scale de evaluare numerică (NRS) în 11 puncte în prima zi postoperatorie, precum și profilul QOR. Deoarece profilul QOR este puternic influențat de intensitatea durerii postoperatorii, calculul dimensiunii eșantionului se va baza pe intensitatea așteptată a durerii postoperatorii. Pe baza studiilor anterioare, presupunem o deviație standard a scorurilor NRS de 2,5 în prima zi postoperatorie și de 1,7 în a patra zi postoperatorie . O diferență în scorul mediu mediu NRS de 1 punct sau mai puțin este considerată non-inferioară. Prin urmare, prezentul studiu trebuie să aibă puterea de a detecta o diferență mai mare de 1 punct pentru a respinge ipoteza nulă conform căreia puterea analgezică a unei combinații de metamizol și paracetamol este inferioară în comparație cu o combinație de ibuprofen și paracetamol. Pe baza acestor ipoteze, vom avea nevoie de 78 de pacienți în fiecare grup pentru a avea o putere de cel puțin 80 % (β = 0,2). Pentru a determina non-inferioritatea, vom calcula intervale de încredere de 95 % pentru diferența dintre punctele finale primare. Mărimea eșantionului va fi umflată la 100 de participanți pe grup (200 în total) pentru a ține cont de o posibilă pierdere de 22 % la urmărire.
Managementul datelor și analiza statistică
Datele participanților vor fi înregistrate în carnete de înregistrare individuale ale participanților. Datele codificate și depersonalizate vor fi introduse într-un chestionar bazat pe web (Questback) și apoi exportate în SPSS versiunea 21 (IBM Corp, Armonk, NY, SUA). Accesul la baza de date va fi restricționat la echipa de cercetare autorizată. Informațiile de studiu ale participanților nu vor fi divulgate în afara studiului fără permisiunea scrisă a participantului.
Toate criteriile de evaluare primare și secundare vor fi analizate pentru fiecare protocol în parte, în conformitate cu un design de non-inferioritate. Ca o analiză de sensibilitate, vom compara aceste rezultate cu o analiză prin intenție de tratament. Datele vor fi prezentate ca valori medii +/- SD, numere (n) și procente (%). Valorile P < 0,05 vor fi considerate semnificative din punct de vedere statistic. Valorile inițiale lipsă vor fi imputate prin imputare multiplă. Numărul de imputări va fi setat la 10. Pentru a determina non-inferioritatea pentru diferența în scorul NRS în prima zi după operație, vom calcula intervale de încredere de 95 %. Profilurile QOR vor fi evaluate cu ajutorul modelelor mixte liniare, luând în considerare timpul, tipul de intervenție chirurgicală și atribuirea grupului. Diferențele dintre grupuri cu privire la rezultatele secundare vor fi analizate cu ajutorul testului t al lui Student pentru rezultatele continue, cu excepția scorurilor de durere, deoarece acestea sunt adesea puternic distorsionate. Pentru aceste rezultate, se va utiliza testul U Mann-Whitney. Toate variabilele categorice vor fi comparate cu ajutorul testului χ2 al lui Pearson. Pentru analiza multivariată, vor fi evaluați următorii factori potențiali de confuzie: teama chirurgicală, durerea preoperatorie (NRS de bază), durerea așteptată, FRI și EQ-5D de bază, vârsta, sexul, statutul profesional, nivelul de educație, clasificarea ASA, IMC, istoricul intervențiilor chirurgicale conexe, tipul de intervenție chirurgicală și durata intervenției chirurgicale. În plus, modificările scorurilor QOR de-a lungul timpului în perioada postoperatorie vor fi analizate cu ajutorul modelelor mixte liniare și vom folosi regresia logistică pentru a explora posibilii predictori pentru QOR. Toate analizele vor fi efectuate cu ajutorul SPSS versiunea 21.
Monitorizare
Comitetul de monitorizare a datelor (DMC)
Sarcina principală a DMC este monitorizarea siguranței. Orice SAE sau reacție adversă gravă neașteptată suspectată și neașteptată susceptibilă de a produce dizabilități sau deformări reprezintă o indicație pentru stabilirea unei reuniuni a DMC. Membrii DMC sunt (1) șeful Departamentului de Hematologie al Spitalului JESSA din Hasselt și (2) statisticianul principal al studiului. Avizul DMC va fi notificat de către comitetul de cercetare comitetului de etică al JESSA Hospital Hasselt care a aprobat protocolul. Analizele intermediare nu vor fi efectuate de către DMC pentru a atenua posibila părtinire și pentru a păstra integritatea studiului.
Proceduri de înregistrare și raportare a evenimentelor adverse
Evenimentele adverse (EA) vor fi înregistrate, iar gravitatea și relația cu participarea la studiu vor fi evaluate. Datele SAE vor fi colectate și gestionate de către DMC.
.