Primele două runde au fost ezitante, niciunul dintre pugiliști nu a reușit să atingă ceva semnificativ, în afară de un croșeu de dreapta al lui Pacquiao pentru a încheia prima repriză. Cei mai mulți observatori de la marginea ringului au punctat ambele pentru Pacquiao datorită loviturilor sale mai curate și mișcării capului care l-au împiedicat pe Márquez să reușească contraatacurile sale. În repriza a treia, Marquez a aplicat mai multe croșete de stânga la corp de la distanță, încercând să oprească mișcarea lui Pacquiao. Strategia a dat roade imediat, deoarece Marquez a fentat din nou la corp înainte de a ateriza o dreaptă în buclă care l-a doborât pe Pacquiao pentru prima dată în cele patru meciuri ale lor. Pacquiao s-a ridicat, dar a fost reticent să se angajeze pentru restul rundei. Freddie Roach l-a admonestat pe luptătorul său între runde să treacă pe sub dreapta încasată, mai degrabă decât să se retragă, deoarece părea să se retragă de la lovitura de knockdown.
Pacquiao a intrat în repriza a patra recuperat de la knockdown, dar a petrecut cea mai mare parte a rundei căutând locuri, cu puțin succes. Cu toate acestea, Marquez a aterizat mai multe contraatacuri de dreapta caracteristice, asigurându-i runda pe tabela de scor a fiecărui judecător. Runda a cincea, desemnată „Runda anului” de Ring Magazine, a început cu Pacquiao, care a primit mai multe lovituri dure de stânga în prima parte a meciului, înainte de a se desprinde și de a-l doborî pe Marquez cu o directă de stânga. Marquez s-a ridicat și a răspuns cu o dreaptă masivă în bărbie care l-a făcut să se clatine pe rivalul său. În ultimul minut al rundei, pugiliștii au făcut schimb de replici înainte ca Pacquiao să dea mai multe lovituri fără replică, inclusiv un croșeu de dreapta care i-a îndoit genunchii lui Marquez și i-a spart nasul. Un Marquez însângerat s-a retras pentru restul rundei, în timp ce arbitrul Kenny Bayless îl privea atent.
Pacquiao a reluat de unde a rămas în repriza a șasea, marcându-l pe Marquez în mod constant. Cu zece secunde rămase, Pacquiao a aterizat o centrare de stânga făcându-l pe Marquez să-l împingă cu sălbăticie în corzi. Poziționarea s-a schimbat, iar Pacquiao l-a făcut pe Marquez să dea cu spatele în corzi în timp ce își recăpăta echilibrul. Pacquiao a fentat de două ori o directă, probabil pregătindu-și infama combinație jab-jab-stânga dreaptă, dar Marquez s-a ferit de a doua directă și a descărcat o dreaptă în gura lui Pacquiao. Capul lui Pacquiao s-a dat violent pe spate, în timp ce a căzut cu fața în față pe pânză.
Marquez a traversat ringul, cu mâna dreaptă ridicată, înainte de a se urca pe corzile din colț și de a fi asaltat, printre alții, de antrenorul său Nacho Beristain și de promotorul Fernando Beltran. Kenny Bayless nu s-a deranjat să numere în timp ce Pacquiao a zăcut pe pânză nemișcat până când a fost resuscitat și s-a așezat pe scaun, la două minute și douăzeci de secunde după ce a căzut.
În perioada imediat următoare, ambii pugiliști și-au lăudat adversarul, Pacquiao recunoscând că „nu a avut nicio scuză și că el (Marquez) a meritat victoria”. Marquez l-a numit pe Pacquiao un „mare luptător” după meci, spunând că „am dat lovitura perfectă” și că „știam că el (Pacquiao) mă poate face KO în orice moment”
.