Madonna a schimbat traiectoria muzicii populare la scurt timp după ce „Borderline” a devenit primul ei hit din Top 10 în 1984. Fuzionând dansul post-disco cu pop efervescent, „Borderline” părea neașteptat și proaspăt, un truc care a devenit în curând semnătura ei. De-a lungul unei cariere care a durat zeci de ani, Madonna a adus sunetele underground în mainstream, specializându-se în tendințele care se perindau în cluburile de dans. Ajunsă în zorii erei MTV, Madonna a profitat de posibilitățile videoclipurilor muzicale, creând o serie de clipuri sexy și elegante care i-au adus reputația de provocatoare și, în același timp, au consacrat rețeaua ca bastion al culturii hip în anii 1980. Madonna a înregistrat multe dintre imnurile pop care au definit acel deceniu – „Like a Virgin”, „Material Girl”, „Live to Tell”, „Papa Don’t Preach”, „Open Your Heart”, „Like a Prayer”, „Express Yourself” – și, în acest proces, a creat arhetipul unei vedete pop moderne: o vedetă a cărei muzică era inextricabil legată de reprezentarea sa vizuală și care nu dorea să se bazeze pe gloriile din trecut. Pe măsură ce Madonna a intrat în al doilea deceniu de celebritate, a continuat să își asume riscuri artistice; a pătruns în R&B modern pentru albumul Bedtime Stories din 1994 și în electronica pentru Ray of Light din 1998. În anii 2000 și 2010, Madonna a continuat să fie condusă de acest spirit artistic neliniștit, o mișcare care poate că nu a avut ca rezultat la fel de multe hituri, dar a ajutat la punerea în perspectivă a întregii sale opere, subliniind firele comune și consecvența care se regăsesc în întreaga sa muzică.
S-a mutat din Michigan, orașul ei natal, la New York în 1977, cu visul de a deveni balerină. A studiat cu coregraful Alvin Ailey și a modelat. În 1979, a făcut parte din Patrick Hernandez Revue, o formație disco care a avut hitul „Born to Be Alive”. A călătorit la Paris cu Hernandez, iar acolo l-a întâlnit pe Dan Gilroy, care avea să-i devină în curând iubit. La întoarcerea la New York, cei doi au format Breakfast Club, un grup pop/dance. Inițial, Madonna a cântat la tobe în trupă, dar în curând a devenit solistă. În 1980, a părăsit trupa și a format Emmy cu fostul ei iubit, toboșarul Stephen Bray. Curând, Bray și Madonna s-au despărțit de grup și au început să lucreze la câteva piese orientate spre dance/disco. O casetă demo cu aceste piese a ajuns la Mark Kamins, un DJ/producător din New York. Kamins a trimis caseta către Sire Records, care a semnat un contract cu cântăreața în 1982.
Kamins a produs primul single al Madonnei, „Everybody”, care a devenit un hit de club și dance la sfârșitul anului 1982; cel de-al doilea single al ei, „Physical Attraction” din 1983, a fost un alt hit de club. În iunie 1983, Madonna a avut al treilea hit de club cu piesa spumoasă „Holiday”, care a fost produsă de Jellybean Benitez. Albumul de debut autointitulat al Madonnei a fost lansat în septembrie 1983; „Holiday” a devenit primul ei hit din Top 40 în luna următoare. „Borderline” a devenit primul ei hit din Top 10 în martie 1984, începând o serie remarcabilă de 17 hituri consecutive în Top 10. În timp ce „Lucky Star” urca pe locul patru, Madonna a început să lucreze la primul ei rol principal într-un film de lungmetraj, Desperately Seeking Susan al lui Susan Seidelman.
Al doilea album al Madonnei, Like a Virgin, produs de Nile Rodgers, a fost lansat la sfârșitul anului 1984. Piesa de titlu a ajuns pe primul loc în decembrie, rămânând în fruntea topurilor timp de șase săptămâni; a fost începutul unui an tumultuos pentru cântăreață. În 1985, Madonna a devenit o celebritate internațională, vânzând milioane de discuri datorită videoclipurilor sale elegante și sexy și personalității sale puternice. După ce „Material Girl” a devenit un hit numărul doi în martie, Madonna a început primul ei turneu, susținut de Beastie Boys. „Crazy for You” a devenit al doilea single numărul unu în luna mai. „Desperately Seeking Susan” a fost lansat în iulie, devenind un succes de box-office; a determinat, de asemenea, lansarea planificată a videoclipului „A Certain Sacrifice”, o dramă erotică cu buget redus pe care a filmat-o în 1979. A Certain Sacrifice nu a fost singurul schelet jenant din dulap scos la lumină în vara anului 1985 – atât Playboy, cât și Penthouse au publicat fotografii nud ale Madonnei pentru care a pozat în 1977. Cu toate acestea, popularitatea ei a continuat nestingherită, mii de adolescente adoptându-i aspectul sexy, fiind supranumite „Madonna wannabes”. În august, ea s-a căsătorit cu actorul Sean Penn.
Madonna a început să colaboreze cu Patrick Leonard la începutul anului 1986; Leonard avea să co-scrie majoritatea celor mai mari hituri ale sale din anii ’80, inclusiv „Live to Tell”, care a ajuns pe primul loc în iunie 1986. Un disc mai ambițios și mai împlinit decât cele două albume anterioare, True Blue a fost lansat în luna următoare, înregistrând atât un succes comercial mai masiv (a fost numărul unu atât în SUA, cât și în Marea Britanie, vânzându-se în peste cinci milioane de exemplare numai în America), cât și un succes de critică. „Papa Don’t Preach” a devenit cel de-al patrulea hit numărul unu în SUA. În timp ce cariera ei muzicală era înfloritoare, cariera ei cinematografică a primit o lovitură sălbatică odată cu lansarea în noiembrie a filmului Shanghai Surprise. Cu Madonna și Penn în rolurile principale, comedia a primit recenzii teribile, ceea ce s-a tradus prin încasări dezastruoase la box office.
La începutul anului 1987, ea a avut al cincilea single numărul unu cu „Open Your Heart”, al treilea număr unu doar din True Blue. Piesa de titlu de pe coloana sonoră a celui de-al treilea lungmetraj al ei, Who’s That Girl?”, a fost un alt hit de top, deși filmul în sine a fost o altă bombă de box-office. Anul 1988 a fost relativ liniștit pentru Madonna, care și-a petrecut prima jumătate a anului jucând în piesa lui David Mamet Speed the Plow pe Broadway. Între timp, ea a lansat albumul de remixuri You Can Dance. După ce și-a retras actele de divorț pe care le-a depus la începutul anului 1988, a divorțat de Penn la începutul anului 1989.
Like a Prayer, lansat în primăvara lui 1989, a fost albumul ei cel mai ambițios și de mare anvergură, încorporând elemente de pop, rock și dance. A fost un alt hit de top și a lansat piesa de titlu numărul unu, precum și „Express Yourself”, „Cherish” și „Keep It Together”, alte trei hituri de Top 10. În aprilie 1990, a început masivul turneu Blonde Ambition, care s-a desfășurat pe parcursul întregului an. „Vogue” a devenit un hit numărul unu în luna mai, pregătind terenul pentru rolul ei co-protagonist în filmul Dick Tracy al lui Warren Beatty; a fost cea mai de succes apariție în film de la Desperately Seeking Susan. La sfârșitul anului, Madonna a lansat un album de greatest-hits, The Immaculate Collection. Acesta conținea două cântece noi, inclusiv single-ul numărul unu „Justify My Love”, care a stârnit o altă controversă cu videoclipul său sexy; cel de-al doilea cântec nou, „Rescue Me”, a devenit cel mai bine clasat single al unei artiste din istoria clasamentelor din SUA, intrând în topuri pe locul 15. Truth or Dare, un documentar despre turneul Blonde Ambition, a fost lansat în primăvara anului 1991, cu recenzii pozitive și vânzări mari de bilete.
Madonna a revenit în topuri în vara anului 1992 cu numărul unu „This Used to Be My Playground”, un single prezentat în filmul A League of Their Own, în care cântăreața a jucat un rol mic. Mai târziu în același an, Madonna a lansat Sex, o carte pornografică soft-core scumpă, legată cu oțel, care conținea sute de fotografii erotice cu ea însăși, cu mai multe modele și cu alte celebrități – printre care Isabella Rossellini, Big Daddy Kane, Naomi Campbell și Vanilla Ice – precum și proză selectivă. Sex a primit recenzii dureroase și o publicitate negativă enormă, dar acest lucru nu a împiedicat albumul care l-a însoțit, Erotica, să se vândă în peste două milioane de exemplare. Bedtime Stories, lansat doi ani mai târziu, a fost o afacere mai modestă decât Erotica. Inițial, nu s-a clasat la fel de impresionant, ceea ce i-a determinat pe unii critici să o catalogheze drept „has-been”, însă albumul a dat naștere celui mai mare succes al ei, „Take a Bow”, care a stat șapte săptămâni pe primul loc. De asemenea, albumul conținea piesa „Bedtime Stories”, scrisă de Björk, care a devenit primul ei single care nu a intrat în Top 40; următorul, „Human Nature”, de asemenea, nu a reușit să intre în Top 40. Cu toate acestea, Bedtime Stories a fost cel de-al șaptelea album al ei care a fost multi-platină.
Începând cu 1995, Madonna a început una dintre cele mai subtile schimbări de imagine ale sale, în timp ce făcea lobby pentru rolul principal în adaptarea cinematografică a operei Evita a lui Andrew Lloyd Webber. Îndepărtându-se de sexualitatea evidentă din Erotica și Bedtime Stories, Madonna s-a reformulat ca o sofisticată de lux, iar compilația Something to Remember s-a încadrat foarte bine în acest plan. Lansat în toamna anului 1995, cam în aceeași perioadă în care a câștigat râvnitul rol Evita Peron, albumul a fost alcătuit în întregime din balade, concepute pentru a atrage publicul matur care urma să fie, de asemenea, ținta Evita. În timp ce filmările erau finalizate, Madonna a anunțat că este însărcinată, iar fiica ei, Lourdes, s-a născut la sfârșitul anului 1996, chiar în momentul în care Evita era programată pentru lansare. Filmul a fost întâmpinat cu recenzii în general pozitive, iar Madonna a început o campanie pentru o nominalizare la Oscar, care s-a soldat cu câștigarea Globului de Aur pentru cea mai bună actriță (musical sau comedie), dar nu și a râvnitei nominalizări la Oscar. Cu toate acestea, coloana sonoră a filmului Evita a avut un succes modest, un remix dance al piesei „Don’t Cry for Me Argentina” și noua piesă „You Must Love Me” devenind ambele hituri.
În cursul anului 1997, ea a lucrat cu producătorul William Orbit la primul ei album cu material nou de la Bedtime Stories din 1994. Lansarea rezultată, Ray of Light, a fost puternic influențată de electronica, techno și trip-hop, actualizând astfel sunetul ei clasic dance-pop pentru sfârșitul anilor ’90. Ray of Light a primit în mod uniform recenzii excelente la lansarea sa din martie 1998 și a debutat pe locul doi în topuri. În decurs de o lună, discul se anunța a fi cel mai mare album al artistei de la Like a Prayer. Doi ani mai târziu a revenit cu Music, care a reunit-o cu Orbit și a inclus, de asemenea, munca de producție a lui Mark „Spike” Stent și a lui Mirwais, un producător/muzician electropop francez în genul celor de la Daft Punk și Air.
Anul 2000 a însemnat și nașterea celui de-al doilea copil al Madonnei, Rocco, pe care l-a avut cu cineastul Guy Ritchie; cei doi s-au căsătorit chiar la sfârșitul anului. Cu Ritchie ca regizor și Madonna ca vedetă, cei doi au lansat un remake al filmului Swept Away în 2002; filmul nu a avut succes la critici sau la box office. Albumul ei sobru din 2003, American Life, a debutat pe primul loc în topurile Billboard, dar nu a generat niciun single de succes în America; în schimb, a produs două single-uri de succes în Marea Britanie, „Nothing Fails” și „Love Profusion”. În același an a fost lansată și cartea de succes pentru copii a Madonnei, „The English Roses”, care a fost urmată de alte câteva romane în anii următori.
Confessions on a Dance Floor a marcat întoarcerea ei la muzică, în special la materialele orientate spre dans care o făcuseră vedetă. Lansat la sfârșitul anului 2005, albumul a ajuns pe primul loc în topul Billboard 200 și a fost însoțit de un turneu mondial în 2006, în același an în care a apărut I’m Going to Tell You a Secret, un CD/DVD realizat în timpul turneului său Re-Invention Tour. În 2007, Madonna a lansat un alt set CD/DVD, The Confessions Tour, de data aceasta o cronică a turneului său cu același nume.
S-a apropiat de încheierea contractului cu Warner Bros. cu albumul Hard Candy din 2008, cu colaborări cu Neptunes și Timbaland. Oricât de prost primit ar fi fost, albumul îndrăzneț s-a lăudat cu un hit de Top 5, „4 Minutes”, și a fost susținut cu turneul Sticky & Sweet Tour, care s-a încheiat în septembrie 2009 (cu o lună înainte de a depune cererea de divorț de Ritchie) și a produs încă un pachet CD/DVD, lansat în 2010. A fost ultima ei lansare la Warner Bros. și a pregătit terenul pentru contractul ei de înregistrare pe termen lung cu Live Nation.
Madonna a început să lucreze la cel de-al 12-lea album al său la jumătatea anului 2011, cu scopul de a-l lansa la începutul anului 2012. Următorul lungmetraj, MDNA, a fost produs de muzicianul electronic și DJ-ul francez Martin Solveig, precum și de colaboratorul de lungă durată Orbit. Titlul albumului, o abreviere a numelui Madonnei, a apărut în urma prestației sale de la Super Bowl 2012. Precedat de single-ul de top 10 „Give Me All Your Luvin'” (cu Nicki Minaj și M.I.A.), MDNA a debutat pe primul loc în întreaga lume, inclusiv în Statele Unite și în Marea Britanie. Turneul său MDNA a ocupat restul anului, ea susținând concerte în Europa, Orientul Mijlociu, America de Nord și America de Sud. Ea a filmat un concert special și a lansat, de asemenea, albumul live MDNA World Tour în septembrie 2013. La începutul anului 2014, Madonna a anunțat că a început să lucreze la cel de-al 13-lea său album de studio. Apărând pe rețelele de socializare pentru a surprinde procesul, ea a dezvăluit că au avut loc sesiuni de înregistrare cu artiști precum Avicii, Diplo și Kanye West. Fragmente din sesiuni s-au scurs spre sfârșitul anului 2014, forțând-o pe Madonna să lanseze un teaser EP digital până la sfârșitul anului. Lansarea completă a albumului Rebel Heart a avut loc în martie 2015; albumul a ajuns pe locul doi în SUA și în Marea Britanie. Madonna a fost în turneu din toamna anului 2015 până în primăvara anului 2016, susținând peste 75 de concerte în America de Nord, Europa și Asia.
În aprilie 2019, Madonna a început să lanseze single-uri care să conducă la lansarea din iunie a celui de-al 14-lea album al său, Madame X, începând cu „Medellín”, o colaborare cu cântărețul columbian de reggaeton Maluma. Albumul a inclus o coproducție realizată de Mirwais, Mike Dean, Diplo și Jason Evigan, precum și colaborări cu artiști invitați, printre care cântăreața braziliană Anitta și rapperii Swae Lee și Quavo.
La lansarea sa din 14 iunie 2019, Madame X a debutat pe primul loc în SUA și pe locul doi în Marea Britanie
.