Sacramento Kings (2011-2014)
Înainte de draftul NBA din 2011, Thomas a participat la propriul său documentar pre-draft intitulat „Road To The NBA-The Isaiah Thomas Story”. Thomas a fost selectat în a doua rundă a draftului NBA din 2011, cu a 60-a și ultima alegere, de către Sacramento Kings. La 19 februarie 2012, Thomas a înregistrat primul său double-double cu 23 de puncte și 11 pase decisive împotriva celor de la Cleveland Cavaliers.
La 1 martie 2012, Thomas a fost numit Începătorul lunii februarie al Conferinței de Vest din NBA, după ce a avut o medie de 12,2 puncte și 4,4 pase decisive pe meci în luna februarie. Niciun jucător anterior nu mai câștigase distincția de Rookie of the Month după ce fusese ales ultimul în NBA draft. La 2 aprilie 2012, Thomas a fost din nou desemnat Rookie-ul lunii în NBA al Conferinței de Vest, după ce a înregistrat medii de 13,6 puncte și 4,9 pase decisive pe meci în martie. Thomas a fost, de asemenea, numit în NBA All-Rookie Second Team și a terminat pe locul al șaptelea în votul pentru NBA Rookie of the Year.
La 19 ianuarie 2014, Thomas a marcat 38 de puncte, maximul carierei de atunci, în timpul unei înfrângeri cu Oklahoma City Thunder. Cinci zile mai târziu, el a egalat același total de puncte împotriva celor de la Indiana Pacers. La 18 martie 2014, el a înregistrat primul său triple-double din carieră cu 24 de puncte, 11 pase decisive și 10 recuperări într-o victorie cu 117-111 în prelungiri în fața celor de la Washington Wizards; ceea ce îi conferă distincția de a fi cel mai scund jucător care a înregistrat vreodată un triple-double în NBA. În timpul sezonului 2013-14, Thomas s-a alăturat lui Calvin Murphy (de două ori), Dana Barros, Damon Stoudamire și Michael Adams ca fiind singurii jucători sub 1,8 m înălțime care au avut o medie de peste 20 de puncte pe meci și 6 pase decisive pe meci într-un sezon.
Thomas a fost extrem de popular în cele trei sezoane petrecute în Sacramento; manifestarea sa de solidaritate și aparițiile sale frecvente la ședințele consiliului municipal în timpul saga relocării Kings, în special, l-au făcut să se atașeze de mulți fani.
Phoenix Suns (2014-2015)
La 12 iulie 2014, Thomas a fost achiziționat de Phoenix Suns într-o tranzacție de tip sign-and-trade care a trimis și drepturile lui Alex Oriakhi la Kings. La 14 august 2014, Thomas a fost supus cu succes unei artroscopii la încheietura mâinii stângi, pentru o accidentare suferită în sezonul precedent. El a debutat pentru Suns în meciul victorios din deschiderea sezonului cu Los Angeles Lakers, scor 119-99, în care a înregistrat 23 de puncte, 3 pase decisive și o recuperare. În următorul meci al celor de la Suns, pe 31 octombrie, Thomas a înregistrat din nou 23 de puncte într-o victorie cu 94-89 în fața celor de la San Antonio Spurs, alăturându-se lui Tom Chambers, A.C. Green și Tom Gugliotta ca fiind al patrulea Sun care a marcat cel puțin 23 de puncte în primele lor două meciuri cu echipa.
După ce a lipsit opt meciuri din cauza unei accidentări la gleznă, Thomas a revenit în acțiune pe 12 decembrie, când a marcat 10 puncte în meciul pierdut de Suns cu 103-105 în fața celor de la Detroit Pistons. Pe 21 ianuarie 2015, el a înregistrat un record stagional de 27 de puncte de pe bancă într-o victorie cu 118-113 în fața lui Portland Trail Blazers. La 5 februarie, Thomas a fost anunțat ca participant la NBA Skills Challenge, devenind astfel cel mai scund concurent care a participat vreodată la acest eveniment.
Boston Celtics (2015-2017)
Sezonul 2014-15
La 19 februarie 2015, Thomas a fost transferat la Boston Celtics în schimbul lui Marcus Thornton și a unei alegeri din prima rundă din 2016. El și-a făcut debutul pentru Celtics trei zile mai târziu, într-o înfrângere în prelungiri cu 118-111 în fața lui Los Angeles Lakers, marcând 21 de puncte de pe bancă. La 2 martie 2015, a fost desemnat jucătorul săptămânii în Conferința de Est pentru meciurile disputate de luni, 23 februarie, până duminică, 1 martie. Ulterior, el a ratat opt meciuri în luna martie din cauza unei contuzii în partea inferioară a spatelui. La 8 aprilie 2015, a marcat 34 de puncte, cea mai mare performanță a sezonului, într-o victorie cu 113-103 în fața celor de la Detroit Pistons. Ulterior, el a primit distincția de Jucătorul săptămânii în Conferința de Est pentru meciurile jucate de luni, 6 aprilie, până duminică, 12 aprilie. În primul său meci din carieră în playoff, la 19 aprilie, Thomas a înregistrat 22 de puncte și 10 pase decisive în meciul 1 din prima rundă, pierdut în fața celor de la Cleveland Cavaliers. Celtics au continuat să piardă în fața celor de la Cavaliers într-o serie de patru meciuri, Thomas având o medie de 17,5 puncte și 7,0 pase decisive în această serie. Ca urmare a rolului său de al șaselea om atât la Phoenix, cât și la Boston în 2014-15, Thomas a terminat pe locul al doilea în NBA Sixth Man of the Year Award cu 324 de puncte, inclusiv 33 de voturi pentru primul loc.
Sezonul 2015-16
La 16 decembrie 2015, Thomas și-a egalat recordul carierei de atunci, 38 de puncte, într-o înfrângere cu 119-116 în fața celor de la Detroit Pistons. La 28 ianuarie 2016, el a fost numit rezervă în Conferința Est pentru NBA All-Star Game 2016. Thomas a devenit cea mai slabă alegere din draft care a fost numită All-Star de când draftul NBA a fost redus la două runde în 1989. El a devenit, de asemenea, doar al nouălea jucător sub 1,8 m care a fost numit All-Star, egalându-l în același timp pe Calvin Murphy ca fiind cel mai scund jucător care a fost selectat pentru All-Star Game. La 8 februarie 2016, a fost numit jucătorul săptămânii în Conferința de Est pentru meciurile disputate de luni, 1 februarie, până duminică, 7 februarie. Thomas a condus pe Celtics la o săptămână de 4-0, inclusiv o victorie în deplasare împotriva liderului Conferinței de Est, Cleveland Cavaliers, în timp ce a avut o medie de 20,3 puncte (locul 12 în Est), 7,0 pase decisive (la egalitate pentru locul 4 în conferință) și 4,5 recuperări. În condițiile în care Celtics era condusă cu 2-0 în fața celor de la Atlanta Hawks în primul tur al playoff-ului din 2016, Thomas a marcat 42 de puncte, maximul carierei de atunci, în Meciul 3 de la Boston, pentru ca Celtics să obțină o victorie cu 111-103. El a devenit doar al nouălea Celtic care înscrie 40 de puncte într-un meci din playoff. Cu 28 de puncte în Meciul 4, Thomas i-a ajutat pe Celtics să egaleze seria la 2-2 cu o victorie în prelungiri cu 104-95. Cu toate acestea, Celtics au continuat să piardă seria cu 4-2.
Sezonul 2016-17
În primele 21 de meciuri din sezonul 2016-17, Thomas a marcat 20 de puncte sau mai mult în fiecare meci, cu excepția unuia. După ce a revenit după o absență de patru meciuri la începutul lunii decembrie din cauza unei întinderi la inghinali, Thomas a continuat să înregistreze cifre mari. La 20 decembrie, el a marcat 44 de puncte, maximul carierei de atunci, dintre care 36 după pauză, într-o victorie cu 112-109 în prelungiri în fața celor de la Memphis Grizzlies. De asemenea, el și-a egalat cel mai bun rezultat al carierei la aruncările de trei puncte, reușind 7 din 10 aruncări din afara arcului. Ulterior, el a fost desemnat jucătorul săptămânii în Conferința de Est pentru meciurile disputate de luni, 19 decembrie, până duminică, 25 decembrie. Pe 30 decembrie, împotriva lui Miami, a marcat 29 din cele 52 de puncte ale carierei sale în sfertul patru, stabilind un record al francizei pentru puncte într-o perioadă și conducând Boston la o victorie cu 117-114 împotriva lui Heat. Thomas a marcat șase din cele nouă aruncări de trei puncte ale sale în sfertul patru și a doborât recordul francizei de 24 de puncte într-un sfert, stabilit de Larry Bird în 1983 și egalat de Todd Day în 1995. Cele 52 de puncte ale lui Thomas au fost al patrulea cel mai mare număr de puncte marcate în istoria Celtics-Bird deține recordul cu 60 de puncte în martie 1985.
La 3 ianuarie 2017, Thomas a înregistrat 29 de puncte și un record al carierei de 15 pase decisive într-o victorie cu 115-104 în fața celor de la Utah Jazz. Pe 21 ianuarie, el a avut o reușită de 41 de puncte într-o înfrângere cu 127-123 în prelungiri în fața celor de la Portland Trail Blazers, marcând al 14-lea său meci de peste 30 de puncte din acest sezon. La 26 ianuarie, a fost numit rezervă în cadrul Conferinței Est pentru All-Star Game din NBA din 2017. Thomas a avut o medie de 32,9 puncte în ianuarie, marcând a treia cea mai mare medie lunară din istoria echipei – Paul Pierce a avut o medie de 33,5 în februarie 2006, iar Larry Bird a avut o medie de 33,1 puncte în februarie 1988. Pe 2 februarie, el a fost desemnat jucătorul lunii ianuarie al Conferinței de Est. El a condus NBA la scoruri (32,9 ppg) și a fost la egalitate pe locul cinci în Est la pase decisive (6,9 apg) pentru luna respectivă, iar Celtics a avut 10-4 și a preluat primul loc în Divizia Atlantic. La 15 februarie, el a marcat 33 de puncte într-o victorie cu 116-108 în fața celor de la Philadelphia 76ers. A fost al 40-lea său meci consecutiv cu 20 de puncte, egalând recordul echipei stabilit de John Havlicek în sezonul 1971-72. A doua zi, a avut 29 de puncte într-o înfrângere cu 104-103 în fața celor de la Chicago Bulls, reușind 8 din 18 aruncări de pe teren, în cel de-al 41-lea meci consecutiv cu cel puțin 20 de puncte, doborând recordul echipei lui Havlicek. Cu 19 puncte împotriva celor de la Atlanta Hawks pe 27 februarie, seria de meciuri consecutive cu 20 de puncte a lui Thomas, recordul francizei, s-a încheiat la 43. A fost doar a doua oară în acest sezon când nu a înregistrat cel puțin 20 de puncte într-un meci. La 12 martie, împotriva lui Chicago, Thomas a reușit cea de-a 200-a aruncare de trei puncte a sezonului, devenind al treilea jucător al lui Celtics din toate timpurile care atinge această bornă, alături de Antoine Walker și Paul Pierce. Cu 32 de puncte împotriva celor de la Milwaukee Bucks pe 29 martie, Thomas a devenit doar al șaselea Celtic care reușește să înscrie 2.000 de puncte într-un singur sezon. El și-a extins, de asemenea, seria de cel puțin un coș de trei puncte la un record al francizei de 50 de meciuri consecutive.
Thomas a condus pe Celtics la o victorie în primul tur împotriva lui Chicago Bulls după ce a aflat cu o zi înainte de începerea seriei că sora sa mai mică, Chyna Thomas, a murit într-un accident de mașină în afara orașului său natal Tacoma, Washington. După ce Celtics i-a învins pe Bulls cu 4-2, a traversat țara pentru a participa la înmormântarea ei. S-a întors la Boston pentru Meciul 1 al semifinalelor Conferinței de Est și a avut 33 de puncte și nouă pase decisive, ajutându-i pe Celtics să învingă Washington Wizards cu 123-111. În Meciul 2 împotriva Washington, Thomas a marcat 53 de puncte – al doilea cel mai mare total din istoria Celtics în playoff – pentru a ajuta Boston să câștige 129-119 în prelungiri și să preia un avantaj de 2-0 în serie. El a devenit doar al cincilea Celtic care înscrie 50 sau mai multe puncte într-un meci din postsezon, ratând cu un punct recordul echipei lui John Havlicek. În Meciul 7 împotriva Washington, Thomas a marcat 29 de puncte și a avut 12 pase decisive, ajutându-i pe Celtics să avanseze în finala Conferinței de Est pentru prima dată din 2012, cu o victorie cu 115-105 și o victorie cu 4-3 în serie. După ce Celtics au pierdut primele două meciuri ale finalei Conferinței în fața celor de la Cleveland Cavaliers, Thomas a fost exclus pentru restul sezonului din cauza unei accidentări la șold.
Cleveland Cavaliers (2017-2018)
La 22 august 2017, Thomas a fost transferat, împreună cu Jae Crowder, Ante Žižić și alegerea neprotejată din prima rundă a draftului din 2018 a celor de la Brooklyn Nets, la Cleveland Cavaliers în schimbul lui Kyrie Irving. Cu toate acestea, în timpul examinării fizice post-tranzacționare de către personalul din Cleveland, au apărut îngrijorări cu privire la starea de sănătate a șoldului lui Thomas, accidentat anterior. Drept urmare, la opt zile după ce a fost anunțată tranzacția, Celtics au fost de acord să le trimită celor de la Cavaliers o alegere din turul doi din 2020 prin intermediul celor de la Miami Heat pentru a finaliza tranzacția. Ulterior, s-a raportat că Thomas a jucat timp de mai multe sezoane cu o serie de probleme secundare la șold, cum ar fi o pierdere de cartilaj și o anumită artrită. La 25 septembrie 2017, Cavaliers a declarat că Thomas ar putea juca până la sfârșitul anului. La 21 decembrie 2017, Thomas s-a antrenat cu Canton Charge din NBA G League și s-a îmbrăcat pentru prima dată de când s-a alăturat echipei Cavaliers, îmbrăcându-se, dar fără a juca împotriva lui Chicago Bulls. La 2 ianuarie 2018, Thomas și-a făcut debutul mult-așteptat pentru Cavaliers, marcând 17 puncte în 19 minute de pe bancă într-o victorie cu 127-110 în fața celor de la Portland Trail Blazers. O zi mai târziu, Thomas a revenit la TD Garden. Deși nu a jucat în înfrângerea suferită de Cavaliers în fața celor de la Celtics, scor 102-88, Thomas a fost ovaționat în picioare de fanii celor de la Celtics. Pe 6 ianuarie, el a avut 19 puncte și patru pase decisive la a doua sa apariție și prima titularizare din acest sezon, într-o victorie cu 131-127 în fața lui Orlando Magic. La 20 ianuarie, el a marcat 24 de puncte, maximul sezonului, într-o înfrângere cu 148-124 în fața lui Oklahoma City Thunder.
Los Angeles Lakers (2018)
La 8 februarie 2018, Cavaliers i-a cedat pe Thomas, Channing Frye și o alegere din prima rundă a draftului din 2018 lui Los Angeles Lakers în schimbul lui Jordan Clarkson și Larry Nance Jr. La debutul său pentru Lakers două zile mai târziu, Thomas a marcat 22 de puncte de pe bancă într-o înfrângere de 130-123 în fața celor de la Dallas Mavericks. La 1 martie, el a marcat un record stagional de 29 de puncte într-o victorie cu 131-113 în fața celor de la Miami Heat. Pe 29 martie, el a fost exclus pentru restul sezonului după ce a suferit o operație artroscopică la șoldul drept.
Denver Nuggets (2018-2019)
La 16 iulie 2018, Thomas a semnat un contract pe un an cu Denver Nuggets. El și-a făcut debutul pentru Nuggets la 13 februarie 2019, marcând toate cele opt puncte ale sale în al treilea sfert al victoriei lui Denver cu 120-118 împotriva lui Sacramento Kings. A fost primul său meci din 22 martie 2018, când a fost cu Lakers.
Washington Wizards (2019-2020)
La 10 iulie 2019, Thomas a semnat cu Washington Wizards.
La 6 februarie 2020, Thomas a fost transferat la Los Angeles Clippers ca achiziție la termenul limită de tranzacționare. El a fost renunțat două zile mai târziu.
.