În ultimii 15 ani a devenit evident că, la bărbați, estradiolul este responsabil pentru o serie de efecte atribuite inițial testosteronului. Estradiolul are un rol important în câștigarea și menținerea masei osoase, în închiderea epifizelor și în feedback-ul asupra secreției de gonadotropină. Acest fapt a devenit deosebit de evident la bărbații cu deficiență de aromatază. Aromatinaza este enzima responsabilă de conversia androgenilor în estrogeni. Bărbații cu deficiență de estrogen cauzată de o mutație în gena CYP19 suferă de o densitate minerală osoasă (BMD) scăzută și de epifize nefuzate și au niveluri ridicate de gonadotropină și testosteron . La rândul său, excesul de estrogen a fost asociat cu închiderea prematură a epifizelor, ginecomastie și niveluri scăzute de gonadotropină și testosteron. Prin urmare, scăderea nivelurilor de estrogen la bărbați a apărut, în consecință, ca un tratament potențial pentru o serie de tulburări, inclusiv pubertas praecox, andropauza (denumită și hipogonadism cu debut tardiv) și ginecomastia. Inhibitorii de aromatază s-au dovedit a fi siguri, convenabili și eficienți pentru tratamentul cancerului de sân sensibil la hormoni la femei, deși utilizarea lor este asociată cu o creștere modestă a resorbției osoase . Această trecere în revistă va discuta țintele potențiale și dovezile privind utilizarea inhibitorilor de aromatază la bărbați și adaugă date mai recente la textul unei treceri în revistă anterioare pe această temă .
Metabolismul estrogenilor la bărbați
Aromatinaza, cunoscută și sub numele de estrogeni sintetază, este enzima cheie în biosinteza estrogenilor. Enzima, localizată în reticulul endoplasmatic al celulei producătoare de estrogeni, este codificată de gena CYP19A1. Această genă este membră a familiei de gene CYP, care codifică o clasă de enzime active în hidroxilarea substanțelor endogene și exogene. Gena CYP19A1 este localizată pe cromozomul 15 și cuprinde nouă exoni; codonul de început al traducerii este situat pe exonul 2. Transcripția genei aromatazei este reglată de mai mulți promotori specifici țesuturilor. Acești promotori se află sub influența diferiților hormoni și factori de creștere, cum ar fi gonadotropinele (promotorul gonadal II) și interleukina-6, interleukina-11 și factorul de necroză tumorală-a (promotorul adipos/ osos I.4; pentru o analiză, a se vedea ). Activitatea aromatazei a fost demonstrată nu numai în gonade și placentă, ci și în creier , țesut adipos , mușchi , păr , os și țesut vascular .
Estradiolul este cel mai puternic estrogen produs în organism. Este sintetizat din testosteron sau estronă prin intermediul aromatazei sau, respectiv, al 17β-hidroxisteroid dehidrogenazei. Rata totală de producție de estradiol la bărbatul uman a fost estimată la 35-45 μg (0,130-0,165 μmol) pe zi, din care aproximativ 20% este produsă direct de testicule . Aproximativ 60% din estradiolul circulant provine din secreția testiculară directă sau din conversia androgenilor testiculari. Fracțiunea rămasă este derivată din conversia periferică a androgenilor suprarenali . Concentrația plasmatică medie de estradiol la bărbați este de numai aproximativ 1/200 din concentrația plasmatică medie de testosteron și este comparabilă cu nivelurile de estradiol găsite la femei în faza foliculară timpurie a ciclului menstrual.
Fenotip al deficitului și excesului de aromatază
Până în prezent, au fost descriși opt bărbați cu deficit de aromatază: șapte adulți și un nou-născut . Nivelurile de estradiol la acești bărbați au fost extrem de scăzute. Toți bărbații adulți cu deficit de aromatază au prezentat o masă osoasă remarcabil de scăzută și epifize nefuzate, ceea ce a dus la o creștere liniară la vârsta adultă și la o lungime corporală peste medie. Dimensiunea testiculară la acești bărbați a variat de la micro la macroorhidism, iar nivelurile plasmatice de testosteron au variat aproximativ în concordanță cu dimensiunea testiculelor. Nivelurile de hormon luteinizant (LH) au fost fie normale, fie ridicate. Patru bărbați au fost infertili, la un bărbat mai tânăr fertilitatea nu a fost descrisă. Doi bărbați cu deficit de aromatază aveau un frate care, de asemenea, suferea de infertilitate în ciuda unui genotip normal al aromatazei, sugerând o a doua afecțiune fără legătură. Odată tratați cu estradiol, epifizele s-au închis, DMO a crescut și tulburările din profilul lipidic s-au ameliorat la majoritatea acestor pacienți.
Pe de altă parte, au fost raportate mai multe cazuri, majoritatea familiale, de exces de aromatază. Tabloul clinic constă în ginecomastie, creștere accelerată și maturizare osoasă prematură din cauza sintezei excesive de estrogeni periferici. Stratakis și colab. au descris o familie cu sindrom de exces de aromatază în care sindromul părea să fie cauzat de expresia inadecvat de ridicată a unui prim exon alternativ. Shozu et al. au descris un tată și fiul său și un pacient neînrudit cu exces de aromatază cauzat de o rearanjare cromozomială, care a plasat gena aromatazei adiacentă unor promotori criptici. Ca urmare, o cantitate necorespunzătoare de aromatază a fost exprimată în țesutul adipos al subiecților afectați.
Aceste rapoarte de caz ilustrează contribuția importantă a estrogenilor la sănătatea masculină și identifică posibilele indicații și riscuri ale tratamentului cu inhibitori de aromatază la bărbați. Inhibitorii de aromatază pot fi utilizați pentru a trata sau preveni ginecomastia. Aceștia pot fi utilizați pentru a crește secreția de gonadotropine și, astfel, pentru a stimula funcția celulelor Leydig și Sertoli. Inhibitorii de aromatază pot fi utilizați pentru a preveni sau întârzia închiderea epifizei și, astfel, pentru a crește înălțimea la vârsta adultă. O preocupare majoră a inhibării aromatazei este posibilul efect dăunător asupra mineralizării osoase.
Inhibitori de aromatază
Inhibitorii de aromatază sunt clasificați fie ca fiind steroidieni sau nesteroidieni, fie ca fiind de prima, a doua sau a treia generație. Inhibitorii steroidieni, cum ar fi formestanul și exemestanul, inhibă activitatea aromatazei prin mimetizarea substratului androstendion. Inhibitorii nesteroidieni ai enzimei, cum ar fi anastrozolul și letrozolul, inhibă activitatea enzimei prin legarea cu fierul heme al enzimei. Inhibitorii de aromatază de primă generație, cum ar fi aminoglutetimida, sunt relativ slabi și nespecifici; aceștia pot bloca și alte enzime steroidogene, necesitând suplimentarea cu steroizi suprarenali. Inhibitorii de a treia generație, cum ar fi letrozol și anastrozol, sunt puternici și nu inhibă enzimele înrudite. Aceștia sunt bine tolerați și, în afară de efectele lor asupra metabolismului estrogenic, utilizarea lor nu pare să fie asociată cu efecte secundare importante la femeile aflate în postmenopauză . Deși se raportează că inhibarea aromatazei de către anastrozol și letrozol este aproape de 100%, administrarea acestor inhibitori la bărbați nu va suprima complet nivelurile plasmatice de estradiol. La bărbați, inhibitorii de aromatază de a treia generație vor scădea raportul mediu plasmatic estradiol/testosteron cu 77% . Această constatare este probabil legată de concentrațiile plasmatice ridicate de testosteron, un precursor major pentru sinteza estradiolului la bărbații adulți. Deoarece inhibarea aromatazei este dependentă de doză, s-a sugerat că aromataza este mai puțin suprimată în testicule în comparație cu țesutul adipos și muscular, explicând eficacitatea incompletă a inhibării aromatazei la bărbați. Activitatea aromatazei este ridicată în testicule, iar raportul molar dintre testosteron și letrozol este mult mai mare în testicule în comparație cu țesutul adipos și muscular. Cu toate acestea, atunci când sinteza testiculară de testosteron și estradiol este suprimată și testosteronul este administrat exogen în combinație cu letrozol, raportul estradiol/testosteron este suprimat cu 81% , ceea ce este doar marginal diferit de suprimarea acestui raport la bărbații intacți după tratamentul cu letrozol. Această suprimare incompletă poate fi considerată avantajoasă, deoarece previne reducerea excesivă a nivelului de estrogeni la bărbați și posibilele efecte adverse asociate. La femeile aflate în postmenopauză cu carcinom mamar, utilizarea pe termen lung a inhibitorilor puternici ai aromatazei reduce nivelurile de estradiol circulant cu 88% și este asociată cu efecte adverse asupra oaselor . Datorită nivelurilor mult mai ridicate de estrogeni la bărbații tratați, rămâne de stabilit dacă acest lucru este valabil și pentru bărbați.
Efectele inhibării aromatazei asupra eliberării hormonului luteinizant și a producției de testosteron
Este bine cunoscut din dovezile experimentale și din observațiile clinice că estradiolul are efecte puternice asupra eliberării de gonadotropine la bărbați. Modularea nivelurilor plasmatice de estradiol în intervalul fiziologic masculin este asociată cu efecte puternice asupra nivelurilor plasmatice de LH printr-un efect la nivelul glandei pituitare . Scăderea nivelurilor de estradiol, prin administrarea unui inhibitor de aromatază, este asociată cu o creștere a nivelurilor de LH, a hormonului de stimulare a foliculului (FSH) și a testosteronului . Prin urmare, inhibitorii de aromatază au fost sugerați ca un instrument de creștere a nivelului de testosteron la bărbații cu niveluri scăzute de testosteron. Din cauza modului lor de acțiune, utilizarea inhibitorilor de aromatază este limitată la bărbații cu cel puțin o anumită funcție reziduală a axei hipotalamo-hipofizo-gonadale. Prin urmare, inhibitorii de aromatază au fost testați la bărbații mai în vârstă care suferă de așa-numitul hipogonadism cu debut tardiv sau de deficit parțial de androgeni. Îmbătrânirea la bărbați este asociată cu o scădere treptată a nivelurilor de testosteron total și liber ca urmare a disfuncției testiculare și hipotalamice combinate. Scăderea nivelului de testosteron a fost implicată în patogeneza fragilității fizice la bărbații în vârstă. Tratamentul cu androgeni, prin urmare, a fost recomandat pentru bărbații în vârstă cu semne și simptome de deficit de androgeni și niveluri plasmatice de testosteron fără echivoc scăzute .
Inhibitorii de aromatază pot fi o alternativă atractivă pentru substituția tradițională a testosteronului la bărbații în vârstă, deoarece acești compuși pot fi administrați pe cale orală o dată pe zi și pot avea ca rezultat profile fiziologice de testosteron pe 24 h. În plus, utilizarea abuzivă a inhibitorilor de aromatază este puțin probabilă, deoarece nivelurile de testosteron nu vor fi stimulate la niveluri mult suprafiziologice. Un studiu mic, controlat, a demonstrat că anastrozolul în doză de 1 mg pe zi, timp de 12 săptămâni, va duce la dublarea nivelului mediu de testosteron biodisponibil la bărbații în vârstă . Un studiu mai recent a arătat, de asemenea, un efect moderat, dar semnificativ al inhibării aromatazei asupra nivelurilor de estradiol și testosteron la bărbații în vârstă . Tratamentul cu atamestan 100 mg o dată pe zi a dus la o creștere cu 40% a nivelului total de testosteron după 36 de săptămâni. Cu toate acestea, nu au fost observate efecte benefice asupra forței musculare, compoziției corporale sau scorurilor privind calitatea vieții. O creștere similară a nivelurilor de testosteron în absența efectelor asupra compoziției corporale și a forței corporale a fost raportată într-un studiu, în care bărbații vârstnici cu niveluri limită scăzute ale testosteronului seric au fost tratați cu anastrozol timp de 1 an . Există o serie de explicații posibile pentru lipsa unui efect clar al tratamentului. În primul rând, numărul de subiecți studiați a fost relativ mic. Mai mult decât atât, nivelurile medii inițiale de testosteron din grupurile tratate au fost în, sau doar puțin sub, intervalul normal pentru bărbații adulți tineri și este posibil ca creșterea relativă a nivelurilor de testosteron să fi fost prea mică. S-a sugerat că bărbații cu cele mai scăzute niveluri inițiale de testosteron beneficiază cel mai mult de substituția cu testosteron . În cele din urmă, este posibil ca nivelurile scăzute de estradiol să fi afectat creșterea preconizată a masei corporale slabe . Aceste observații conturează o limitare serioasă a utilizării inhibitorilor de aromatază la bărbații mai în vârstă; efectul de stimulare asupra nivelurilor de testosteron poate fi prea slab, în special la bărbații cu cele mai scăzute niveluri inițiale de testosteron care ar putea beneficia cel mai mult.
Efectele inhibării aromatazei la bărbații obezi
Aromatizarea periferică a androgenilor este îmbunătățită la subiecții cu un indice de masă corporală crescut . Bărbații masiv obezi prezintă concentrații plasmatice de estradiol marcat crescute și concentrații scăzute de testosteron . În trei studii de mică amploare, letrozolul sau testolactona au fost administrate bărbaților cu obezitate morbidă pentru a le îmbunătăți nivelul de testosteron . Tratamentul a dus la normalizarea nivelurilor de testosteron la toți subiecții, cu o suprimare concomitentă a nivelurilor inițial crescute de estradiol. Această normalizare a raportului estradiol/testosteron ar putea fi avantajoasă, din cauza efectelor supresive ale testosteronului asupra expresiei receptorului β al estrogenului, care în sine, în prezența unor niveluri ridicate de estradiol, poate suprima expresia GLUT-4, ceea ce duce la insensibilitate la insulină . Un studiu de caz descrie un bărbat infertil cu obezitate morbidă, care, după un tratament similar cu anastrozol, a prezentat o normalizare a axei hipofizo-testicale, a spermatogenezei și a fertilității . Cu toate acestea, nivelurile de testosteron se vor îmbunătăți, de asemenea, la pierderea în greutate , care este intervenția de elecție pentru bărbații obezi cu sau fără niveluri scăzute de testosteron.
Efectele inhibării aromatazei asupra eliberării hormonului de stimulare a foliculului și a spermatogenezei
Deși eliberarea de FSH este în primul rând sub controlul inhibinei, estradiolul circulant are un efect substanțial asupra nivelurilor de FSH la bărbați . Inhibarea aromatazei duce la o creștere de trei ori a nivelurilor de FSH la bărbații eugonadici și poate stimula potențial producția de spermatozoizi. Studiile anterioare care au utilizat tamoxifenul sau clomifenul pentru a crește nivelul FSH nu au arătat dovezi fără echivoc pentru eficacitatea acestei abordări . Studiile necontrolate care utilizează anastrozol, testolactonă sau letrozol au prezentat unele dovezi privind un efect pozitiv asupra concentrației și motilității spermatozoizilor . Cu toate acestea, un studiu încrucișat dublu-orb care a utilizat testolactona nu a arătat o îmbunătățire semnificativă a calității spermei la bărbații cu oligospermie . Mai recent, un studiu în care anastrozol a fost adăugat la tratamentul cu tamoxifen la bărbații cu oligoastenoteratozoospermie idiopatică și un raport testosteron/estradiol scăzut după tratamentul cu tamoxifen singur a indicat o rată de sarcină crescută în comparație cu grupul fără adăugarea inhibitorului de aromatază . În cele din urmă, s-a descris faptul că pretratamentul cu inhibitori de aromatază a condus la rezultate pozitive ale extracției testiculare de spermă la pacienții cu sindromul Klinefelter cu concentrații scăzute de testosteron înainte de tratament: bărbații din testiculele cărora au fost prelevate spermatozoizi au prezentat niveluri mai ridicate de testosteron după tratament și un raport testosteron/estradiol mai mare în comparație cu bărbații la care nu au putut fi obținute spermatozoizi, în timp ce nivelurile de testosteron, LH și FSH înainte de tratament nu au prezis rezultatul tratamentului .
Efectele inhibării aromatazei asupra metabolismului osos și a închiderii epifizei
Estrogenii sunt esențiali pentru maturizarea epifizei la băieți. Prin urmare, inhibitorii de aromatază pot fi utilizați pentru a scădea nivelul de estradiol și, astfel, pentru a încetini maturizarea epifizară. Această abordare s-a dovedit a fi de succes în afecțiuni rare, cum ar fi sindromul de exces de aromatază și nivelurile ridicate de estrogen datorate tumorilor celulelor Sertoli la băieții cu sindrom Peutz-Jeghers . La băieții cu pubertate precoce familială masculină din cauza mutațiilor activatoare ale receptorului LH, cunoscută și sub numele de testotoxicoză, tratamentul cu un antiandrogen în combinație cu un inhibitor de aromatază pentru a preveni efectele asupra oaselor este tratamentul de elecție. Într-un studiu anterior, o combinație de spironolactonă și testolactonă s-a dovedit eficientă , în timp ce în studiile ulterioare s-a folosit combinația de bicalutamidă și anastrozol .
Inhibarea aromatazei a fost, de asemenea, studiată la băieții cu statură mică idiopatică. Băieții cu o vârstă medie de 11 ani la începutul studiului au fost tratați cu letrozol 2,5 mg o dată pe zi sau placebo timp de 2 ani . Tratamentul cu letrozol a fost asociat cu niveluri plasmatice mai ridicate de gonadotropine și testosteron la băieții care au intrat la pubertate în timpul studiului. În ciuda acestui fapt, nivelurile plasmatice de estradiol au fost în cea mai mare parte mai scăzute în grupul tratat cu letrozol. Ambele grupuri au prezentat o viteză de creștere similară, dar vârsta osoasă a progresat semnificativ mai lent în grupul cu letrozol, ceea ce a dus la un câștig de 5,9 cm în înălțimea adultă preconizată. Faptul că viteza de creștere nu a fost afectată este remarcabil în lumina observației, că la bărbații adulți tratați cu o combinație de testosteron și anastrozol răspunsurile la secretagogii GH au fost mai mici decât la bărbații tratați cu o combinație de testosteron și un placebo; concentrațiile de GH și IGF-1 au fost corelate pozitiv cu nivelurile de estradiol . De asemenea, la băieții tratați cu letrozol, la care tratamentul a început la începutul pubertății, nivelurile de IGF-I au fost mai mici decât la martorii tratați cu placebo . Așa cum era de așteptat, băieții cu deficit de GH tratați cu GH și anastrozol au prezentat o creștere mai mare a înălțimii decât martorii lor tratați doar cu GH .
Băieții cu întârziere constituțională a pubertății sunt de obicei mici pentru vârsta lor, iar înălțimea finală la vârsta adultă se situează adesea în intervalul scăzut-normal. Acești băieți pot fi tratați cu androgeni pentru a induce pubertatea. Deși testosteronul induce viteza de creștere, estrogenii aromatizați din testosteron vor accelera maturizarea epifizică și, din acest motiv, vor reduce și mai mult înălțimea adultă. Prin urmare, combinația de testosteron și letrozol a fost testată la băieții cu întârziere constituțională a pubertății. Acest tratament combinat a crescut în mod eficient viteza de creștere, dar maturizarea epifizică a fost mai lentă în grupul tratat cu letrozol, ceea ce a dus la o creștere semnificativă a înălțimii adulte prognozate .
Efectele inhibării aromatazei asupra sânului masculin
Inhibitorii de aromatază sunt prescrise pe scară largă pentru carcinomul mamar cu răspuns hormonal la femeile aflate la postmenopauză. Este bine cunoscut faptul că inhibarea aromatazei duce la o reducere dramatică a concentrațiilor tumorale de estrogeni . Deoarece ginecomastia la bărbați rezultă, probabil, dintr-un dezechilibru între acțiunea androgenilor și a estrogenilor, inhibarea aromatazei a fost testată ca tratament pentru ginecomastia la băieți. Tratamentul cu anastrozol zilnic timp de 6 luni, cu toate acestea, nu a dus la o îmbunătățire semnificativă în comparație cu placebo . Acest lucru este în concordanță cu datele rezumate într-o recenzie recentă , care descrie răspunsuri similare la placebo, tamoxifen și anastrozol într-o serie de studii observaționale. Anastrozolul a fost, de asemenea, studiat la un grup de pacienți cu cancer de prostată tratați cu bicalutamidă, un antagonist al androgenilor. O doză de 1 mg pe zi a părut a fi ușor eficientă împotriva apariției ginecomastiei. Cu toate acestea, tamoxifenul a fost mult mai eficient în prevenirea ginecomastiei la acești bărbați . Din cauza acestor rezultate dezamăgitoare, inhibitorii de aromatază nu sunt recomandați ca tratament de primă linie pentru ginecomastia la bărbați.
Datele privind tratamentul tumorilor mamare masculine cu inhibitori de aromatază sunt puține și indică faptul că este puțin probabil ca această modalitate de tratament să aibă succes din cauza efectului nedorit al creșterii nivelului de testosteron, ceea ce face imposibilă atingerea nivelurilor scăzute de estradiol obținute la femeile aflate la postmenopauză după acest tratament . Nici asocierea cu un analog GnRH pentru a preveni această creștere nu a dat rezultate benefice .
Siguranța și preocupările legate de inhibitorii de aromatază la bărbați
Experiența vastă cu inhibitorii de aromatază de generația a treia la femeile aflate în postmenopauză nu a evidențiat efecte secundare majore legate de utilizarea acestora. Utilizarea pe termen lung la femeile aflate la postmenopauză este asociată cu o creștere moderată a resorbției osoase și o scădere modestă a DMO comparativ cu placebo . După cum s-a subliniat mai sus, DMO scăzută este un semn caracteristic al deficitului de aromatază, dar și la bărbații normali, majoritatea studiilor transversale au arătat că nivelurile de estradiol biodisponibil sau total sunt asociate cu DMO . Prin urmare, principala preocupare asociată cu inhibarea aromatazei la bărbați este efectul negativ pe care îl poate avea asupra metabolismului osos. În majoritatea studiilor care utilizează inhibitori de aromatază la bărbați, nivelurile de estradiol au scăzut doar moderat. În plus, suprimarea nivelurilor plasmatice de estradiol la bărbați este asociată cu o creștere a nivelurilor de gonadotropină, care stimulează producția de testosteron, principalul precursor pentru sinteza estradiolului. Khosla et al. au propus un prag pentru estradiolul biodisponibil de 30 pM, sub care DMO pare să fie puternic și negativ asociat cu concentrația plasmatică de estradiol biodisponibil la bărbați. Pragurile trebuie interpretate cu mare prudență, deoarece acestea depind în mare măsură de metodele utilizate pentru a măsura nivelurile de estradiol total sau biodisponibil. Acești autori au utilizat precipitarea cu sulfat de amoniu pentru a măsura nivelurile de estradiol biodisponibil, în timp ce, dacă ar fi calculat nivelurile de estradiol biodisponibil utilizând cunoscuta ecuație Sodergard, pragul propus de ei ar fi putut fi de până la 75 pM. În medii experimentale, retragerea selectivă a estradiolului la bărbați a fost asociată cu o creștere a markerilor de resorbție osoasă . În studiile publicate până în prezent, inhibarea aromatazei la bărbați nu a părut să fie asociată cu efecte adverse asupra oaselor într-o serie de studii , dar într-un studiu mai recent s-a observat o scădere a DMO la nivelul coloanei vertebrale după un an de tratament cu anastrozol la bărbați în vârstă . În plus, un studiu pe termen scurt nu a arătat efecte adverse ale inhibării aromatazei la bărbații în vârstă asupra markerilor cardiovasculari. Cu toate acestea, nu este clar dacă această concluzie este valabilă și pentru băieți: s-au observat deformări vertebrale la băieții tratați pentru întârzierea apariției pubertății . Mai mult, hiperandrogenismul indus de tratamentul cu inhibitori de aromatază poate duce la scăderea HDL-colesterolului și la creșterea nivelului de hemoglobină , ceea ce indică necesitatea unei monitorizări în timpul tratamentului. Același grup de cercetători a concluzionat că nu au putut fi detectate efecte ale letrozolului asupra performanțelor cognitive la un grup de băieți prepuberali . La un grup de bărbați vârstnici care au obținut enentat de testosteron exogen, adăugarea de anastrozol la androgenul injectat a împiedicat îmbunătățirea indusă de androgeni a memoriei verbale, dar nu a afectat memoria specială .
.