Hyperchloremic Acidosis

Regii mențin echilibrul acido-bazic prin recuperarea bicarbonatului și excreția de acid. Majoritatea afecțiunilor care afectează rinichii determină o pierdere simultană proporțională a funcției glomerulare și tubulare. Pierderea funcției glomerulare (asociată cu scăderea ratei de filtrare glomerulară ) duce la reținerea multor produse finale ale metabolismului, inclusiv a anionilor diferiților acizi organici și anorganici și a ureei. Pierderea funcției tubulare împiedică rinichii să excrete cationi de hidrogen (H+) și, prin urmare, provoacă acidoză metabolică. Dezvoltarea azotemiei, a retenției de anioni și a acidozei este definită ca acidoză uremică, care nu este hipercloremică.

Termenul acidoză hipercloremică (adică RTA) se referă la un grup divers de afecțiuni tubulare, decuplate de afectarea glomerulară, caracterizate prin afectarea acidificării urinare fără retenție de uree și anioni. În consecință, în mod obișnuit, ATR nu este însoțită de scăderi semnificative ale GFR. Aceste tulburări pot fi împărțite în 2 categorii generale, proximală (tip II)și distală (tipuri I și IV).

Acidoza tubulară renală proximală (tip II ; pRTA)

Tubulul convolutiv proximal (PCT) este locul principal de reabsorbție a bicarbonatului filtrat. În RTA proximal (pRTA), reabsorbția bicarbonatului este defectuoasă. RTA proximal apare rareori ca un defect izolat de transport al bicarbonatului și este de obicei asociat cu multiple defecte de transport ale PCT; prin urmare, pot apărea, de asemenea, pierderi urinare de glucoză, aminoacizi, fosfat, acid uric și alți anioni organici, cum ar fi citratul (sindromul Fanconi).

O trăsătură distinctivă a pRTA de tip II este că este neprogresivă, iar atunci când bicarbonatul seric este redus la aproximativ 15 mEq/L, se stabilește un nou maxim de transport pentru bicarbonat și tubul proximal este capabil să reabsoarbă tot bicarbonatul filtrat. O excreție fracționată de bicarbonat (FE) mai mare de 15% atunci când bicarbonatul din plasmă este normal după încărcarea cu bicarbonat este diagnosticul de pRTA. În schimb, excreția fracționată de bicarbonat la niveluri scăzute și normale de bicarbonat este întotdeauna mai mică de 5% în RTA distală (dRTA). O altă caracteristică a pRTA este că pH-ul urinei poate fi scăzut la mai puțin de 5,5 cu încărcare acidă.

Mecanismele patogene responsabile de defectul tubular la persoanele cu pRTA nu sunt complet înțelese. Secreția sau funcția defectuoasă a pompei, și anume aberații în funcția pompei de protoni (), a antiportorului Na+/H+ și a Na+/K+ ATPazei membranei bazolaterale, afectează reabsorbția bicarbonatului. Deficitul de anhidrază carbonică (CA) în membrana de la marginea perilor sau inhibarea acesteia duce, de asemenea, la irosirea bicarbonatului. În cele din urmă, deteriorarea structurală a membranei luminale cu influx crescut de bicarbonat sau eșecul ieșirii bicarbonatului generat este un mecanism propus care nu are în prezent o susținere experimentală puternică.

Acidoza tubulară renală distală (dRTA)

Nefronul distal, în primul rând canalul colector (CD), este locul în care pH-ul urinar atinge cele mai scăzute valori. Secreția și excreția acidă inadecvată produc o acidoză sistemică. O acidoză metabolică care apare secundar scăderii secreției acide renale în absența unor scăderi marcate ale GFR și caracterizată de un AG normal se datorează unor boli care sunt de obicei grupate sub termenul de dRTA. Acestea sunt clasificate în continuare în HTA hipokaliemică (tip I) și hiperkaliemică (tip IV).

Până în anii 1970, se credea că dRTA este o afecțiune unică cauzată de incapacitatea de a menține un gradient abrupt de H+ prin nefronul distal, fie ca urmare a eșecului de a excreta H+, fie ca rezultat al unei retrodifuziuni crescute de H+ printr-un nefron distal anormal de permeabil. S-a demonstrat că afectarea structurală a nefronului dintr-o varietate de surse are ca rezultat diferite mecanisme patogene.

Excreția de amoniu urinar (NH4+) reprezintă cea mai mare parte a răspunsului rinichilor la acumularea de acizi metabolici. Pacienții cu dRTA sunt incapabili să excrete amoniu în cantități adecvate pentru a ține pasul cu o rată normală de producere a acizilor în organism. În unele forme ale sindromului, se poate forma urină maxim acidă, ceea ce indică abilitatea de a stabili un gradient maxim de H+. Cu toate acestea, în ciuda urinei cu aciditate maximă, cantitatea totală de amoniu excretată este scăzută. În alte forme, pH-ul urinei nu poate atinge aciditatea maximă în ciuda acidemiei sistemice, indicând o capacitate scăzută de secreție de H+ în canalul colector.

În prezența acidemiei sistemice, o rată scăzută de secreție urinară de amoniu este legată fie de scăderea producției de amoniac de către celulele PCT, fie de eșecul de a acumula amoniu în tubul convolutiv distal (DCT) și de a-l excreta în urină. Scăderea producției de amoniu este observată în tipurile hiperkaliemice de HTAdR, cunoscute și sub denumirea de HTA de tip IV, deoarece hiperkaliemia determină o alcaloză intracelulară cu afectarea rezultată a generării și excreției amoniului de către celulele tubulare renale. Secreția acidă este astfel redusă din cauza deficitului de tampoane urinare. Acest tip de acidoză se observă, de asemenea, în insuficiența renală precoce, din cauza reducerii masei renale și a scăderii producției de amoniu în celulele tubulare proximale rămase.

Genetica

Un studiu realizat de Palazzo et al a constatat că, într-un grup de cazuri sporadice de dRTA primară, caracteristicile clinice nu au indicat care dintre cele trei gene care au fost implicate în această afecțiune – SLC4A1, ATP6V0A4 sau ATP6V1B1 – a fost responsabilă pentru existența acesteia la anumiți pacienți.

Cu toate acestea, Alonso-Varela et al au raportat că dRTA s-a prezentat mai târziu la pacienții din studiu cu mutații SLC4A1 decât în cazurile asociate cu mutații ATP6V0A4 sau ATP6V1B1. Cercetătorii au constatat, de asemenea, că nivelurile serice de potasiu tindeau să fie normale sau mai puțin deprimate la pacienții cu defecte SLC4A1. În plus, majoritatea pacienților cu mutații ATP6V1B1B1 aveau pierderi de auz la momentul diagnosticului, în comparație cu 17% și, respectiv, 0% dintre pacienții cu defecte ATP6V0A4 sau SLC4A1.

Palazzo et al au determinat că în cazurile recesive de dRTA primară, mutațiile în ATP6V0A4 au apărut la fel de frecvent ca și mutațiile în ATP6V1B1.

Acidoza tubulară renală distală hipokaliemică (clasică) (tip I)

În dRTA hipokaliemică, cunoscută și sub numele de RTA clasică sau RTA de tip I, deficitul este secundar la 2 mecanisme fiziopatologice principale: (1) un defect de secreție și (2) un defect de permeabilitate.

Când predomină un defect de secreție, scăderea secreției de protoni (H+) nu reușește să scadă la maximum pH-ul urinar. O scădere a formării de aciditate titrabilă (AT) și a captării și secreției de amoniu determină acidoză sistemică. Mecanismul hipopotasemiei este neclar, dar ipotezele includ (1) creșterea scurgerii de K+ în lumen, (2) contracția volumului din cauza pierderilor urinare de sodiu și care are ca rezultat stimularea aldosteronului care crește pierderile de potasiu și (3) scăderea reabsorbției proximale de K+ din cauza acidemiei și a hipocapniei.

Când predomină un defect de permeabilitate, pompa de protoni CD funcționează normal, dar concentrația intratubulară ridicată de H+ se disipează din cauza permeabilității anormale a epiteliului tubular.

Acidoza tubulară renală distală incompletă este o altă entitate importantă din punct de vedere clinic. Este considerată o variantă/formă mai ușoară (forma fruste) a HTA de tip I, în care concentrația plasmatică de bicarbonat este normală, dar există un defect în secreția tubulară de acid. Cu toate acestea, excreția zilnică netă de acid este menținută prin creșterea amoniagenezei. Hipercalciuria și hipocitraturia sunt prezente, astfel încât există o propensiune la nefrolitiază și nefrocalcinoză. Cele mai multe cazuri sunt cele ale formatorilor idiopatici de calculi de fosfat de calciu, rude ale persoanelor cu ATR sau cu osteoporoză inexplicabilă. Orice formator de calculi idiopatic trebuie evaluat pentru a exclude HTA de tip I incompletă (prin perfuzie de NH4Cl).

Acidoza tubulară renală distală hiperkaliemică (tip IV)

Patogenia HTA dRTA hiperkaliemică, cea mai frecventă HTA, este atribuită oricăruia dintre cele 2 mecanisme: (1) un defect de voltaj sau (2) un defect al ratei de secreție de K+ și H+ datorat deficienței sau rezistenței la aldosteron.

Tipul legat de voltaj este mai rar și se crede că este cauzat de un potențial electrochimic intratubular negativ inadecvat la nivelul canalului colector cortical. Aceasta, la rândul său, determină o secreție inadecvată de protoni și potasiu, cu o captare și excreție scăzută a amoniului și o excreție scăzută a potasiului.

Generarea inadecvată de tensiune poate fi secundară mai multor factori, inclusiv (1) administrarea anumitor medicamente, cum ar fi amilorida; (2) defecte structurale care inhibă reabsorbția activă a sodiului, cum ar fi nefropatia cu celule secerătoare; (3) limitarea severă a reabsorbției de sodiu în tubul distal din cauza avidității proximale a sodiului, secundară unor boli precum ciroza; și (4) creșterea permeabilității epiteliale la clorură, ceea ce determină o reabsorbție crescută și împiedică formarea tensiunii negative legate de reabsorbția de sodiu.

Cea mai frecventă formă de dRTA hiperkaliemică se datorează rezistenței sau deficitului de aldosteron. Mecanismele postulate includ următoarele:

• Distrugerea celulelor juxtaglomerulare

• Diminuarea denervării simpatice a aparatului juxtaglomerular (JGA)

• Diminuarea producției de prostaciclină, determinând o scădere a producției de renină-aldosteron

• Hipoaldosteronism primar

• Hipoaldosteronism secundar prin utilizarea pe termen lung a heparinei

Aldosteronul crește absorbția de Na+ și potențialul electrochimic intratubular negativ. De asemenea, crește permeabilitatea membranei luminale la potasiu și stimulează Na+/K+/ATPază bazolaterală, determinând creșterea pierderilor urinare de potasiu. Deoarece aldosteronul stimulează, de asemenea, în mod direct pompa de protoni, este de așteptat ca deficiența sau rezistența la aldosteron să provoace hiperkaliemie și acidoză. Un alt factor major în scăderea excreției nete de acid este inhibarea amoniagenezei datorată hiperkaliemiei (care determină o alcaloză intracelulară).

Un studiu realizat de Tseng și colab. a indicat faptul că, la sugarii cu infecție a tractului urinar (ITU), dar fără factori de risc identificabili pentru dRTA hiperkaliemică, mutațiile în gena NR3C2 pot fi un factor în dezvoltarea acestei forme de RTA ca o complicație a ITU.

Diarreea în pierderea de alcalinitate

Diarreea este cea mai frecventă cauză de pierdere externă de alcalinitate care duce la acidoză metabolică. Secrețiile biliare, pancreatice și duodenale sunt alcaline și sunt capabile să neutralizeze aciditatea secrețiilor gastrice. În situații normale, un schimbător luminal Na+/H+ din mucoasa jejunală determină în mod eficient reabsorbția bicarbonatului de sodiu (NaHCO3) și, prin urmare, în mod normal, cei 100 ml de scaun excretat zilnic au cantități foarte mici de bicarbonat.

Dezvoltarea stărilor diareice și creșterea volumului de scaun (potențial de câteva L/d) poate determina o pierdere zilnică de câteva sute de milimoli de bicarbonat. O parte din această pierdere poate să nu apară ca pierdere de bicarbonat propriu-zisă; în schimb, flora intestinală produce acizi organici care titrează bicarbonatul, rezultând o pierdere de anioni organici în scaun echivalentă din punct de vedere stoichiometric cu bicarbonatul titrat. Deoarece scaunele diareice au o concentrație de bicarbonat mai mare decât plasma, rezultatul net este o acidoză metabolică cu depleție de volum. Diareea poate fi, de asemenea, cauzată de drenajul extern pancreatic, biliar sau al intestinului subțire; un ileus; o ureterosigmoidostomie; o ansa jejunală sau o ansa ileală, rezultând o acidoză metabolică hipercloremică.

Alte cauze de pierdere de alcalii

Alte afecțiuni gastrointestinale asociate cu pierderi externe de lichide pot duce, de asemenea, la pierderi mari de alcalii. Acestea includ fistulele enterice și drenajul secrețiilor biliare, pancreatice și enterice; ileusul secundar obstrucției intestinale, în care se pot acumula până la câțiva litri de lichid alcalin în interiorul lumenului intestinal blocat; și adenoamele viloase care secretă lichid cu un conținut ridicat de bicarbonat.

Medicamentele care cresc pierderea de bicarbonat GI includ clorura de calciu, sulfatul de magneziu și colestiramină.

Cauzele acidozei tubulare renale proximale

Cauzele pierderii de bicarbonat tubular proximal sunt numeroase. Un defect selectiv (de exemplu, risipa de bicarbonat izolată) poate apărea ca o afecțiune primară (fără boală asociată evidentă) care poate fi transmisă genetic sau poate apărea în formă tranzitorie la sugari.

Alterările activității CA prin medicamente precum acetazolamida, sulfanilamida și acetatul de mafenidă produc risipa de bicarbonat. Osteopetroza cu deficit de CA II și deficitul de CA transmis genetic și idiopatic se încadrează, de asemenea, în categoria defectelor selective.

Un defect generalizat al PCT asociat cu disfuncții multiple ale PCT poate apărea, de asemenea, ca tulburare primară în forme sporadice și transmise genetic. De asemenea, apare în asociere cu boli sistemice transmise genetic, inclusiv boala Wilson, cistinoza și tirozinemia, sindromul Lowe, intoleranța ereditară la fructoză, deficitul de piruvat carboxilază, leucodistrofia metacromatică și acidemia metilmalonică.

RTA proximală este, de asemenea, observată în afecțiuni asociate cu hipocalcemia cronică și hiperparatiroidismul secundar, cum ar fi deficitul de vitamina D sau rezistența la vitamina D. Stările disproteinemice, cum ar fi mielomul multiplu și gamapatia monoclonală, sunt, de asemenea, asociate cu pRTA.

Medicamentele sau toxinele care pot induce pRTA includ streptozotocina, plumbul, mercurul, L-arginina, acidul valproic, gentamicina, ifosfamida și tetraciclina învechită.

Afecțiunile tubulointerstițiale renale care sunt asociate cu pRTA includ transplantul renal, sindromul Sjögren și boala chistică medulară. Alte cauze renale includ sindromul nefrotic și amiloidoza.

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă (PNH) și hiperparatiroidismul pot provoca, de asemenea, pRTA.

Un rezumat al cauzelor pRTA (tip II) este următorul:

• Primare – Familială sau sporadică

• State disproteinemice – Mielom multiplu (pRTA și dRTA), amiloidoză (pRTA și dRTA), boala lanțului ușor (LCD), crioglobulinemie și gamapatie monoclonală

• Afecțiuni legate de CA – Osteopetroză (deficit de anhidrază carbonică II), acetazolamidă și mafenidă

• Nefropatie medicamentoasă sau toxică – Plumb, cadmiu, mercur, streptozotocină, tetraciclină depășită și ifosfamidă (pRTA și dRTA)

• Dezordiniereditare – Cistinoză, galactosemie, boala Wilson, intoleranța ereditară la fructoză, boala de stocare a glicogenului (GSD tip I), tirozinemia și sindromul Lowe

• Afecțiuni renale interstițiale – Sindromul Sjögren, boala chistică medulară (pRTA și dRTA), nefropatia balcanică, și respingerea transplantului renal (pRTA și dRTA)

• Diverse – PNH, tumori maligne, sindrom nefrotic, și tromboza cronică a venelor renale (CRVT)

Cauze de acidoză tubulară renală distală hipokaliemică (clasică) (tip I)

>Acidoza tubulară renală distală primară (dRTA) a fost descrisă în forme sporadice și cu transmitere genetică.

Dezordini autoimune, cum ar fi hipergammaglobulinemia, crioglobulinemia, sindromul Sjögren, tiroidita, fibroza pulmonară idiopatică, hepatita cronică activă (CAH), ciroza biliară primară (PBC), lupusul eritematos sistemic (LES) și vasculita sistemică pot fi asociate cu dRTA.

RTA distală poate fi secundară unor boli sistemice cu transmitere genetică, inclusiv sindromul Ehlers-Danlos, eliptocitoza ereditară, boala celulelor secerătoare, sindromul Marfan, deficitul sau alterarea CA I, boala chistică medulară și distrofia neuroaxonală.

Disfuncțiile asociate cu nefrocalcinoza care determină dRTA hipokaliemică includ hiperparatiroidismul primar sau familial, intoxicația cu vitamina D, sindromul lapte-alcalin, hipertiroidismul, hipercalciuria idiopatică, intoleranța ereditară la fructoză, boala Fabry și boala Wilson.

Medicamentele sau toxinele care pot cauza dRTA includ amfotericina B, toluenul, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), litiul și ciclamatul.

Afecțiunile tubulointerstițiale renale asociate cu dRTA includ pielonefrita cronică, uropatia obstructivă, transplantul renal, lepra și hiperoxaluria.

Un rezumat al cauzelor de dRTA (tip I) este următorul:

• Primare – Idiopatică, izolată și sporadică

• Afecțiuni tubulointerstițiale – Transplantul renal, pielonefrita cronică, uropatie obstructivă și lepră

• Genetică – Familială, sindromul Marfan, boala Wilson, sindromul Ehlers-Danlos, boala chistică medulară (dRTA și pRTA), și osteopetroza

• Condiții asociate cu nefrocalcinoza – Hiperoxalurie, hipercalciurie primară, hipertiroidism, hiperparatiroidism primar, intoxicație cu vitamina D, sindromul lapte-alcalin și rinichi spongios medular

• Tulburări autoimune – Hepatită cronică activă, ciroza biliară primară, sindromul Sjögren (dRTA și pRTA), lupus eritematos sistemic, tiroidită autoimună, fibroză pulmonară și vasculită

• Medicamente și toxicitate – Amfotericina B, analgezice, litiu, toluen, ifosfamidă (dRTA și pRTA)

• Statele hipergammaglobulinemice – Mielom (atât dRTA cât și pRTA), amiloidoză (dRTA și pRTA), și crioglobulinemie

• Diverse – Ciroza hepatică și sindromul imunodeficienței dobândite (SIDA) (posibil)

Cauze de acidoză tubulară renală distală hiperkaliemică (tip IV)

Deficiența sau rezistența la aldosteron este cea mai frecventă cauză de dRTA hiperkaliemică. Deficitul de aldosteron cu deficit de glucocorticoizi este asociat cu boala Addison, cu adrenalectomia bilaterală și cu anumite defecte enzimatice în căile biochimice steroidogenetice (de exemplu, deficitul de 21-hidroxilază, deficitul de 3 beta-hidroxisteroid-dehidrogenază, deficitul de desmolază). Deficitul izolat de aldosteron poate fi secundar unor stări de secreție deficitară de renină, inclusiv nefropatia diabetică, boala renală tubulointerstițială, utilizarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), utilizarea blocantelor beta-adrenergice, boala SIDA/HIV și transplantul renal.

Deficitul izolat de aldosteron poate fi, de asemenea, observat secundar utilizării heparinei; în deficitul de corticosteron metil oxidază (CMO), o afecțiune transmisă genetic; și într-o formă infantilă tranzitorie.

Inhibarea enzimei de conversie a angiotensinei1 (ACE), fie pe cale endogenă, fie prin intermediul inhibitorilor ACE, cum ar fi captoprilul, și a celor mai noi blocante ale receptorilor AT1 ai angiotensinei pot provoca dRTA hiperkaliemică.

Rezistența la secreția de aldosteron se observă în pseudohipoaldosteronism, în formele de uropatie obstructivă din copilărie, în nefrotoxicitatea ciclosporinei, în transplantul renal și în utilizarea spironolactonei.

Defectele mediate de tensiune care cauzează dRTA hiperkaliemică pot fi observate în uropatia obstructivă; boala celulelor secerătoare; și utilizarea litiului, triamterenului, amiloridei, trimetoprimului sau pentamidinei.

Diverse

Administrarea clorurii de calciu (CaCl2) sau a colestiraminei (rășină cationică care se administrează sub formă de sare clorurată a acesteia) poate determina acidoză din cauza formării carbonatului de calciu sau a sării bicarbonate a colestiraminei în lumenul intestinului, care este apoi eliminată în scaun.

Conexiunile ureteral-GI, cum ar fi ureterosigmoidostomia pentru deviere urinară, determină, de asemenea, o acidoză potențial severă la aproape toți pacienții. Această acidoză rezultă din retenția amoniului urinar prin mucoasa colonică și din pierderile de bicarbonat din scaun. Din cauza acestei complicații, conductele ileale au înlocuit în mare parte această procedură. Cu toate acestea, acidoza metabolică hipercloremică apare încă la aproximativ 10% dintre pacienții cu conducte ileale, în special dacă este prezentă obstrucția.

Surgența acidozei metabolice cu un AG normal este frecventă în faza târzie a cetoacidozei diabetice (DKA). Aceasta rezultă din pierderea urinară de cetoanioni cu sodiu și potasiu. Această pierdere externă este echivalentă cu o pierdere de bicarbonat potențial, deoarece fiecare cetoanion, dacă ar fi reținut și metabolizat, ar consuma un proton și ar genera o nouă moleculă de bicarbonat.

Infuzia de volume mari de soluții care conțin clorură de sodiu și niciun alcalin poate provoca o acidoză metabolică hipercloremică. Aceasta se datorează unei diluții a bicarbonatului preexistent și scăderii reabsorbției renale de bicarbonat ca urmare a expansiunii volumului.

La pacienții cu alcaloză respiratorie cronică, secreția acidă renală este scăzută, dar producția endogenă de acid și reabsorbția clorurii sunt normale, rezultând o concentrație plasmatică scăzută de bicarbonat și o concentrație crescută de clorură. Când hipocapnia este reparată, revenirea PaCO2 la normal descoperă o acidoză metabolică tranzitorie, care se va autocorecta în scurt timp.

.