În 2000, Harold a fost distribuit în rolul lui Brian Kinney, un personaj central din populara dramă gay Queer as Folk de la Showtime.
În timpul pauzei de vară din Queer as Folk, Harold și-a făcut debutul teatral la New York în Uncle Bob alături de George Morfogen.
În 2003, Harold a jucat în Wake, produs de Susan Landau Finch și regizat de soțul ei, Henry LeRoy Finch.
Harold a avut rolul principal al agentului special Graham Kelton în serialul FOX de scurtă durată Vanished în 2006.
Harold a jucat, de asemenea, ca invitat în rolul lui Wyatt Earp în două episoade din serialul HBO Deadwood și a apărut de două ori în serialul CBS The Unit. Alături de David Bowie, Harold a fost producător asociat al documentarului Scott Walker: 30 Century Man.
Gale Harold a revenit pe scena newyorkeză în piesa de teatru a lui Tennessee Williams Suddenly Last Summer pe 15 noiembrie 2006, în rolul Dr. Cukrowicz („Dr. Sugar”). Co-protagoniștii lui Harold în producția de repertoriu a Teatrului Roundabout, un angajament limitat în Off-Broadway care durează până la 20 ianuarie 2007, au fost Blythe Danner și Carla Gugino.
Harold a fost protagonistul masculin în comedia romantică indie Falling for Grace, care a debutat favorabil la Festivalul de Film Tribeca 2006 (sub titlul de lucru East Broadway). Harold a jucat rolul unui burlac newyorkez eligibil într-o relație interrasială cu o femeie americană de origine asiatică.
Harold a apărut în noiembrie 2007 într-un rol de invitat în serialul Grey’s Anatomy de la ABC, în rolul lui Shane, un paramedic și un adept al supremației albilor care este rănit într-un accident de ambulanță.
A apărut în serialul Desperate Housewives în finalul celui de-al patrulea sezon, la 18 mai 2008, în rolul lui Jackson Braddock, interesul amoros al lui Susan Mayer. La șase luni după un grav accident de motocicletă, Harold a revenit pentru a-l interpreta pe Jackson în episodul din 3 mai 2009 al serialului.
În ianuarie și februarie 2010, Harold a jucat alături de Denise Crosby și de fostul model Claudia Mason în spectacolul Orpheus Descending al lui Tennessee Williams la Theater/Theatre din Los Angeles. Producția și distribuția au primit în mare parte recenzii pozitive, Los Angeles Times numind interpretarea sa „strălucitoare” și adăugând: „Harold, distribuit ideal, se aprinde frumos cu Crosby, a cărei interpretare neconvențională este o revelație emoționantă.”
În iulie 2010, a fost anunțat la Television Critics Association Summer Tour că Harold a acceptat un rol recurent ca profesor de drept în viitorul serial Hellcats. Serialul și-a încheiat sezonul cu personajul lui Harold implicat într-o aventură cu personajul principal al serialului, Marti (interpretată de Aly Michalka). Serialul a fost anulat după un sezon.
The CW a preluat The Secret Circle pentru toamna anului 2011. Serialul se învârtea în jurul unui grup de vrăjitoare adolescente dintr-un orășel din Washington, fiecare fiind membră a unui clan de vrăjitoare diferit care datează din secolul al XVII-lea. Harold a jucat rolul unui bărbat vrăjitor intrigant și puternic care este tatăl uneia dintre adolescente. La 11 mai 2012, The CW a anunțat anularea serialului.
În 2011, Harold a apărut, de asemenea, în două filme, Low Fidelity și Rehab, ca unul dintre personajele principale.
Harold a apărut în trei episoade din primul sezon al serialului Defiance (1.06, 1.08 și 1.09). La 10 mai 2013, Syfy a reînnoit Defiance pentru un al doilea sezon de 13 episoade care va fi difuzat în 2014. Harold a revenit pentru o apariție ca invitat în cel de-al doilea sezon al serialului în episodul „Put the Damage On”.
În 2013, Harold a apărut într-un scurtmetraj, The Spirit Game. Filmul a avut premiera mondială la Festivalul de Film de la Cannes și a fost lansat online pe 2 septembrie 2014.
La Convenția Rise ‘n Shine (9 iunie 2013), Harold a declarat că în prezent lucrează la un proiect despre Războiul Civil, Field of Lost Shoes.
În 2014, Harold a participat la diferite proiecte, inclusiv la scurtmetrajul Thirst, care a fost regizat de Rachel McDonald și a avut premiera la Festivalul de Film de la Locarno, în Elveția, pe 7 august 2014, și la filmul Echo Park, care a avut premiera în cadrul Festivalului de Film de la Los Angeles, pe 14 iunie 2014. A apărut, de asemenea, în filmul științifico-fantastic/de acțiune Andron.
.