Fundamentele patologice ale sclerozei multiple: Considerații actuale

Mecanismele sclerozei multiple

Patogenia sclerozei multiple implică inițierea și perpetuarea mediatorilor inflamatori, ceea ce duce la apoptoza oligodendrocitelor și deteriorarea tecii de mielină a axonului.2 Mielina este esențială pentru conducerea impulsurilor de la un corp celular nervos la altul.7 Capacitatea redusă de conducere cauzează deficiențe în senzație, mișcare, cogniție sau alte funcții, în funcție de nervii care sunt afectați.8 Remielinizarea are loc; cu toate acestea, atacurile repetate asupra mielinei conduc la o remielinizare succesiv mai puțin eficientă până când se formează o leziune cicatricial, o placă, în jurul axonului afectat.2,8

O leziune activă este o zonă focală de pierdere a mielinei care a fost infiltrată cu componente inflamatorii variabile, produse de degradare a mielinei, cicatrizare (glioză) și o conservare axonală relativă.9 Inflamația care se observă în leziunile acute se modifică în timp și scade odată cu vârsta pacientului și durata bolii.9 La începutul evoluției bolii, aceste leziuni focale sunt localizate în principal în MM,2 iar pe măsură ce boala progresează, demielinizarea generalizată cu pierdere axonală are ca rezultat o atrofie tisulară profundă în creier și măduva spinării.2

Mecanismul exact de lezare directă a oligodendrocitelor și axonilor nu este complet înțeles, dar probabil că include activitatea celulelor T 4+ și CD8+, activitatea celulelor B, producția de anticorpi, microglia și macrofagele activate și efectele indirecte ale citokinelor proinflamatorii, cum ar fi interleukina-17, factorul alfa de necroză tumorală și oxidul nitric.1 Rezultatele studiilor recente au lărgit substanțial viziunea asupra patogenezei SM. Deși conceptele timpurii se concentrau predominant pe interacțiunile celulelor T ca mediatori cheie în leziunile inflamatorii din SNC, dovezile emergente sugerează că celulele B și alte celule imune joacă un rol la fel de important.10,11 Rolul celulelor B în SM este coroborat de succesul studiilor clinice care implică anticorpi monoclonali care vizează markerul de suprafață al celulelor B CD20 pentru a reduce formarea de noi leziuni inflamatorii în boala recurentă.1,10 Beneficiile observate în urma terapiei anti-CD20 nu par să fie legate de o reducere a anticorpilor, iar nivelurile anormale de anticorpi rămân în lichidul cefalorahidian, ceea ce indică un rol independent de anticorpi al celulelor B.11

Se consideră că imunopatogenia SM implică multiple evenimente complexe, inclusiv activarea celulelor T reactive la mielină. Sistemul imunitar adaptativ are nevoie de limfocite, cum ar fi celulele T CD4+ și CD8+ și celulele B, pentru a detecta și a răspunde la antigene străine.8,10 În SM, celulele B pot fi capabile să prezinte antigene peptidice de mielină celulelor T autoreactive, ceea ce are ca rezultat activarea și proliferarea acestora.10 Mai recent, se pare că există un potențial pentru schimburi mai dinamice, bidirecționale de celule B între SNC și expansiunea clonală de tip periferic, care are loc în ambele.11 Limfocitele au acces în SNC printr-o întrerupere a barierei hemato-encefalice (BBB), probabil printr-un factor declanșator, cum ar fi un virus.1,8 Din punct de vedere istoric, inițierea cascadei inflamatorii a fost atribuită celulelor T CD4+ restricționate de complexul major de histocompatibilitate (MHC clasa II)2,8; cu toate acestea, populațiile de celule T CD8+ restricționate de MHC clasa I prezintă de fapt o expansiune clonală dominantă în leziunile SM.2

Limfocitele intră în SNC și declanșează o cascadă inflamatorie, ceea ce duce la eliberarea de citokine și chemokine. Unele exercită efecte proinflamatorii care provoacă leziuni directe ale neuronilor și oligodendrocitelor, iar altele aplică efecte antiinflamatorii care limitează leziunile.1 În plus, celulele B pot contribui la leziunile SNC prin secreția de anticorpi reactivi la mielină, care, după ce se leagă de suprafețele tisulare, favorizează leziuni ale structurilor neuronale.10 Leziunile tisulare inițiale în SNC sunt, de asemenea, asociate cu recrutarea altor mediatori imuni, inclusiv microglia, macrofagele și astrocitele, și pot exercita efecte dăunătoare și efecte protectoare asupra mielinei și axonilor.1,12 Macrofagele, atunci când sunt activate, secretă mediatori proinflamatori, cum ar fi oxidul nitric, citokine, glutamat și specii reactive de oxigen.12 În schimb, pentru ca creșterea axonală și remipielinizarea să aibă loc, este necesară fagocitoza macrofagelor/microgliilor a resturilor de mielină.11 Astrocitele eliberează mediatori proinflamatori1,9 în timp ce contribuie, de asemenea, la funcțiile homeostatice ale celulelor, cum ar fi menținerea BHE.1 Mecanismele duale și rolul multora dintre aceste componente inflamatorii în SM nu au fost pe deplin elucidate.1

Leziunile SM evoluează diferit în timpul fazelor timpurii ale bolii în comparație cu fazele cronice ale bolii.9 Leziunile active acute care sunt caracteristice bolii timpurii sau recidivante sunt infiltrate de macrofage care conțin resturi de mielină.9 În boala progresivă, se dezvoltă leziuni cronice care constau în axoni complet demielinizați și o pierdere substanțială de oligodendrocite, ceea ce le face vulnerabile la mediatorii inflamatori.9 Microfagele și microglia se diminuează în timp, în timp ce astrocitele produc fibre gliale pentru a umple leziunea demielinizată, ceea ce lasă o cicatrice glială (placă).9 Această cicatrice astrocitară l-a determinat pe Charcot, prima persoană care a identificat leziunea SM, să numească boala scleroză în plăci.9 Inflamația, semnul distinctiv al patologiei SM, este prezentă, dar severitatea sa scade odată cu vârsta avansată și durata bolii.9 Mai mult, agregatele dense de celule inflamatorii, care pot fi facilitate de celulele B, se organizează în interiorul SNC în structuri și se aseamănă cu caracteristicile foliculilor limfatici. Aceste structuri compartimentate, numite organe limfoide terțiare, continuă să contribuie la distrugerea axonală neuronală inflamatorie și sinaptică în cortexul cerebral al pacienților cu SM, chiar și după ce inflamația celulelor T și a celulelor B a scăzut.2,9-11 Inflamația poate fi prinsă parțial în spatele unei BHE închise sau reparate, deoarece infiltratele inflamatorii perivasculare sunt uneori identificate în leziunile cronice.9 Deteriorarea axonală continuă și neurodegenerarea care apare după scăderea răspunsului inflamator implică faptul că alte mecanisme, cum ar fi insuficiența mitocondrială, joacă un rol important în perpetuarea leziunilor neuronale în boala avansată.9

Patologia materiei cenușii și a materiei albe

MS a fost considerată în mod clasic ca fiind o boală a materiei albe.13 Deși acum se știe că MM joacă un rol important în evoluția bolii, înțelegerea progresiei leziunilor de MM oferă o perspectivă valoroasă asupra variabilității patologice a leziunilor.

În prezent, leziunile active de MM sunt clasificate în 4 imunopatternuri, fiecare reprezentând o țintă diferită de leziune (Tabelul 2).9 Fiecare model reprezintă un mecanism fiziopatologic distinct care implică activarea macrofagelor și degradarea concomitentă a mielinei.9 În tiparele lezionale I și II, demielinizarea este declanșată în primul rând de leziuni directe asupra componentelor mielinice, în timp ce tiparele lezionale III și IV sunt marcate de pierderea componentelor mielinice periaxionale și moartea oligodendrocitelor.9 Toate cele 4 modele lezionale devin în cele din urmă complet demielinizate și se transformă într-o stare inactivă comună.7

De la introducerea imunohistochimiei mielinei, cunoștințele despre patologia GM care este asociată cu SM s-au extins foarte mult.13,14 În plus, noile metode de imagistică prin rezonanță magnetică (IRM) au îmbunătățit detecția in vivo, deși majoritatea leziunilor corticale nu sunt încă vizibile prin nicio tehnică IRM.9 Apariția neurodegenerării corticale GM și a substanței cenușii profunde (DGM) este un eveniment timpuriu important în patogeneza SM.9,15,16 Nu numai că patologia GM este foarte eterogenă între pacienți,15 dar demielinizarea corticală și neurodegenerarea este extinsă și se manifestă pe parcursul tuturor fazelor bolii recidivante-remisive.9,17-19 În studiile efectuate pe pacienți cu CIS și SMRR, doar atrofia GM a fost detectată la începutul evoluției bolii.16,20 În plus, studiile RMN postmortem și clinice nu au găsit nicio corelație între volumul leziunilor corticale și volumul leziunilor WM.21,22 S-a constatat că leziunile GM diferă semnificativ de leziunile WM și au avut o imunoactivare mai mică sau absentă.14 Astfel, demielinizarea GM și degenerarea axonală pot fi cauzate de un proces de boală primar, independent, care apare în GM sau de un proces de boală secundar cauzat de leziuni la nivelul WM.9,13

În ultimii ani, GM a apărut ca un punct central al cercetării SM. Neurodegenerarea GM poate fi mai relevantă pentru a înțelege dizabilitatea SM decât neurodegenerarea WM. Un studiu timpuriu al relației dintre volumul întregului creier și dizabilitate a constatat că pacienții cu SM aveau un volum cerebral total scăzut (P = 0,003) și un volum GM (P = 0,003). A existat o tendință nesemnificativă pentru un volum scăzut al WM (P = 0,052) în raport cu grupul de control.23 Volumul GM a fost asociat cu implicarea clinică progresivă a SM și cu un scor ridicat al scalei extinse a stării de invaliditate (EDSS) (P <.01), ceea ce indică faptul că atrofia GM poate fi mai relevantă pentru progresia clinică decât atrofia WM.23 Studiile care au evaluat încărcătura leziunilor WM au avut rezultate similare.

Constatările unei revizuiri sistematice și meta-analize a cercetărilor primare care relaționează funcția cognitivă cu încărcătura leziunilor WM au identificat o corelație modestă a pacienților cu SM (r = -0,30; 95% CI, -0,34 până la -0,26) dintre măsurile RMN ale leziunilor WM totale și funcția cognitivă. Nu a existat niciun studiu efectuat pe mai mult de 100 de pacienți cu rezultate care să demonstreze o corelație puternică între leziunile WM și funcția cognitivă.24 Într-un studiu longitudinal RMN al pacienților cu SM, nu a existat nicio diferență considerabilă în ceea ce privește volumul leziunilor WM la 3 ani de urmărire la pacienții care se înrăutățeau din punct de vedere clinic decât la cei care erau stabili din punct de vedere clinic.25 Volumul leziunilor corticale la momentul inițial și de urmărire s-a corelat cu scorul EDSS la momentul inițial (r = 0,36; P ≤.001) și în timp (r = 0,51; P ≤.001).25 Leziunile WM pot fi independente de evenimentele patologice GM, iar modificările WM nu pot fi utilizate în prezent pentru a discerne acei pacienți cu boală GM extinsă în practica clinică sau pentru a prezice rezultatele clinice pe termen lung.22

Rezultatele mai multor studii transversale și longitudinale care au evaluat relația dintre leziunile GM și dizabilitate demonstrează că leziunile corticale sunt legate de afectarea fizică și cognitivă.25-28 Demielinizarea, atrofia neuronală, pierderea neuronală și pierderea axonală în DGM pot contribui la dizabilitatea clinică și afectarea pe termen lung la pacienții cu SM.29 Nelson și colab. au încercat să clasifice leziunile corticale în subtipuri pentru a înțelege mai bine impactul lor asupra rezultatelor cognitive.28 Ei au descoperit că dimensiunea leziunii, nu țesutul acesteia, poate explica mai bine corelația cu afectarea cognitivă.28

Datorită vizualizării slabe, volumul creierului prin RMN sau atrofia creierului este adesea utilizat ca alternativă la evaluarea leziunilor corticale în studiile clinice. Rezultatele mai multor studii transversale arată o relație între atrofia GM larg răspândită și dizabilitatea cognitivă și fizică.23-33 În plus, a fost demonstrată o asociere robustă între atrofia GM și atrofia DGM pe mai multe măsuri de progresie a bolii în toate fenotipurile.34,35 Mai mult, s-a demonstrat că atrofia GM este o variabilă IRM semnificativă atunci când vine vorba de măsurarea EDSS.31

De un interes deosebit este relația dintre funcționarea cognitivă și neurodenergia GM. DGM (de exemplu, ganglionii bazali, caudatul, talamusul, putamenul, claustrul, hipotalamusul și amigdala) joacă un rol în funcția cognitivă. Atrofia unor regiuni specifice se corelează cu afectarea cognitivă. Pierderea de volum a talamusului și a putamenului contribuie în mod semnificativ la viteza de procesare a informațiilor36 , iar leziunile hipocampului prezintă o asociere puternică cu afectarea memoriei visuospațiale și a vitezei de procesare.26 Noi date sugerează că pierderea de volum a DGM poate conduce la progresia SM, în special în boala avansată. Rezultatele unui studiu multicentric amplu demonstrează că pierderea de volum în DGM a fost mai rapidă decât ceea ce a fost observat în alte regiuni ale creierului în toate fenotipurile clinice, iar pierderea de volum în DGM a fost singura regiune asociată cu acumularea de dizabilități.35 Interesant, ratele de atrofie a regiunilor corticale în zone specifice și fenotipurile clinice nu au fost asociate între ele.35 WM nu a prezentat o rată semnificativă de pierdere de volum la controalele sănătoase sau la orice fenotip clinic.35

Azevedo et al au raportat rezultate care au indicat că atrofia talamică poate fi utilizată ca un potențial biomarker pentru a evalua neurodegenerarea la pacienții cu SM.37 Atrofia talamică se prezintă la începutul evoluției bolii și se corelează bine cu afectarea fizică și cognitivă; acest lucru o face un potențial biomarker atractiv.37 Atrofia neurodegenerativă a DGM continuă să progreseze de-a lungul bolii și poate avea un potențial predictiv puternic pentru dizabilitate și afectare cognitivă. Cunoașterea mecanismelor care stau la baza DGM și identificarea progresiei bolii ar putea ajuta la identificarea biomarkerilor de prognostic și ar permite o terapie individualizată la cei care dezvoltă patologie corticală.

Degenerarea DGM are loc nu numai în creier, ci și în tot SNC, inclusiv în măduva spinării. A fost evaluată corelația dintre atrofia GM și WM în măduva spinării la pacienții cu dizabilitate în SM, împreună cu tipul de boală.38 Independent de atrofia GM, zonele GM din măduva spinării se corelează cu dizabilitatea și contribuie la aceasta mai mult decât volumul WM sau volumul GM.38 Leziunile măduvei spinării sunt mai pronunțate în SM progresivă decât în SM recurentă și contribuie la dizabilitatea pacienților mai frecvent decât atrofia WM a măduvei spinării sau atrofia GM a creierului.38

Imagistică

IRM a jucat un rol important în contribuția la înțelegerea istoriei naturale a SM în creier și măduva spinării. Deși evaluarea IRM este instrumentul standard pentru diagnosticarea SM, metodele IRM convenționale (T1, T2, recuperarea inversiunii atenuate de fluid) au limitări atunci când examinează vizualizarea patologiei GM, cu o sensibilitate slabă și un raport semnal/zgomot scăzut; prin urmare, se măsoară de obicei atrofia cerebrală.39,40 Leziunile GM patologice sunt prezente în creier încă de la început și au o relație clară cu afectarea cognitivă. Deși patologia GM a devenit mai evidentă, în principal prin tehnici imagistice noi, aceste noi metode nu au fost încorporate în prezent în cadrul clinic de îngrijire a pacienților.40

Vizualizarea leziunilor GM a fost întotdeauna considerată o provocare pentru a fi obținută. Leziunile GM sunt de obicei mici și au o rezoluție slabă a contrastului.25 În general, sensibilitatea IRM este mult mai scăzută decât evaluarea histopatologică pentru leziunile GM.41 În ultimii câțiva ani, introducerea a 2 secvențe de impulsuri RMN, recuperarea inversiunii duble (DIR) și recuperarea inversiunii sensibile la fază (PSIR), au îmbunătățit detectarea leziunilor corticale la pacienții cu SM.28,39. Cu DIR, pot fi detectate de 5 ori mai multe leziuni corticale GM, iar cu combinația dintre DIR și PSIR, se pot găsi detecții mai fiabile ale acestor leziuni decât cu DIR singur.28,39 Detectarea leziunilor corticale s-a îmbunătățit și acum folosește IRM cu câmp ultra-înalt; cu toate acestea, nu este disponibilă pe scară largă.39 În ciuda acestor îmbunătățiri, evaluările leziunilor corticale nu au fost încorporate în criteriile de diagnosticare40 și nu sunt folosite ca puncte finale pentru studiile de tratament.41 În plus, există o absență a achizițiilor și analizelor imagistice standardizate pentru leziunile corticale.

Progresia dizabilității

Deși au fost publicate informații abundente despre rolul atrofiei GM în progresia bolii, atrofia WM se poate dovedi în continuare un semn valoros în evaluarea pacienților și în progresia dizabilității. Utilizarea unei combinații de parametri WM și GM poate oferi o imagine mai cuprinzătoare a patologiei SM decât evaluările individuale. Pentru a demonstra acest lucru, Moccia et al. au efectuat un studiu de cohortă retrospectiv pe 10 ani la 149 de pacienți cu SMRR nou diagnosticată42 și au evaluat raportul în volum dintre GM și WM cu aspect normal, apariția recidivei clinice, progresia dizabilității și conversia la SPMS.42 Rezultatele studiului au arătat că un raport scăzut între GM și WM normal este un factor de predicție a riscului de progresie a dizabilității pe 10 ani și de conversie la progresia secundară în stadiile incipiente ale SMRR. Acest lucru sugerează că măsura în care GM și WM normală sunt afectate variază și poate fi determinată de evoluția bolii din fazele incipiente ale SM.42

Rudick et al au evaluat 70 de pacienți cu SM și 17 controale sănătoase pentru a determina legăturile dintre atrofia creierului întreg, GM și WM cu progresia dizabilității în SM.43 Rezultatele au arătat că atrofia creierului întreg, GM și WM au prezis progresia dizabilității în următorii 6,6 ani, deși ratele de atrofie GM în timpul celor 4 ani de studiu au fost asociate cu compozitul funcțional al sclerozei multiple (MSFC), nu cu scorul EDSS. Deși se știe că EDSS este mai sensibil la ambulație, datele pe 4 ani arată că atrofia GM s-a corelat cu MSFC, dar nu și cu EDSS.43 Aceste rezultate sugerează că atrofia GM se corelează cu progresia dizabilității și că MSFC ar trebui să fie utilizat pentru a defini progresia dizabilității.

Menținerea rezervei neurologice

Rezervă neurologică este capacitatea creierului de a păstra funcția și de a asigura o compensare funcțională în urma atrofiei cauzate de activitatea bolii SM44 și cuprinde rezerva cerebrală și rezerva cognitivă. Pe măsură ce noi date continuă să articuleze amploarea leziunilor la nivelul GM și WM care apar la începutul evoluției bolii SM15,20,34 , păstrarea volumului și a funcției creierului a devenit din ce în ce mai importantă. Înainte de stadiul progresiv al bolii, creierul epuizează rezerva neurologică. Prin urmare, diagnosticul precoce este esențial.44,45

Rezervă cerebrală, sau volumul creierului, se referă la dimensiunea creierului și la numărul de neuroni care sunt disponibili pentru a procesa informațiile.44 Acesta scade pe măsură ce creierul îmbătrânește, dar acest proces este accelerat la pacienții cu SM.44 Modificările volumului creierului au fost evaluate în stadiile timpurii și în cele din urmă ale bolii. O pierdere a volumului cerebral a fost asociată cu progresia dizabilității și cu deteriorarea cognitivă.45

Deși conceptul de rezervă cerebrală sugerează că creierul poate face față patologiei înainte de a atinge un prag critic pentru ca simptomele clinice să fie evidente, rezerva cognitivă propune ca, prin leziuni cerebrale, creierul să încerce în mod activ să facă față prin utilizarea procesării cognitive, ceea ce permite pacienților cu o rezervă cognitivă ridicată să răspundă la leziuni cerebrale mai bine decât cei cu o rezervă cognitivă mai mică.46 Înțelegerea rezervei cognitive a deschis oportunități de analiză prin studii de imagistică funcțională și investigații suplimentare privind modificările comportamentului creierului odată cu vârsta.46

Într-un studiu longitudinal care a monitorizat rezerva cognitivă la pacienții cu SM, cercetătorii au măsurat modul în care rezerva cerebrală și rezerva cognitivă influențează atrofia materiei cenușii subcorticale (SCGM) și declinul cognitiv la pacienți.47 Populația studiată a fost formată din 71 de pacienți cu SM și 23 de controale, toți fiind supuși unui RMN și unei evaluări cognitive la momentul inițial și la o perioadă de urmărire de 3 ani. Deși nu au fost observate efecte asupra memoriei, volumul SCGM și scorurile cognitive au fost mai mici la pacienții cu SM în comparație cu grupul de control (P ≤.001). Mai mult, rezerva cognitivă scăzută (P = 0,002) a fost asociată cu un declin al vitezei de procesare cognitivă la pacienții cu SM.47

Cu o importanță sporită a rezervei neurologice în cadrul mai larg al gestionării SM, un accent sporit pe sănătatea creierului și pe funcția cognitivă poate duce la eforturi mai mari pentru a diagnostica boala mai devreme.

Concluzii

S-au făcut progrese semnificative în înțelegerea proceselor patologice ale SM și în tratamentul bolii. Deși IRM a apărut ca un instrument util de diagnostic și monitorizare, mai sunt încă multe de învățat în ceea ce privește corelațiile IRM și dizabilitatea clinică. RMN-urile actuale, utile din punct de vedere clinic, au o sensibilitate scăzută pentru detectarea leziunilor corticale și o sensibilitate limitată, chiar și în cazul bolii WM. În plus, îmbunătățirea tehnicilor de imagistică ar permite vizualizarea demielinizării corticale inflamatorii timpurii și ar oferi o mai bună înțelegere a încărcăturii de leziuni la nivelul întregului creier. Identificarea unui biomarker al bolii ar permite individualizarea tratamentului și, în cele din urmă, ar îmbunătăți rezultatele funcționale.

O mai bună înțelegere a patologiei, cuplată cu tehnologii imagistice rafinate, ar putea duce la intervenții mai eficiente din partea terapiilor țintite de modificare a bolii, cu scopul de a oferi neuroprotecție și de a întârzia progresia bolii și a dizabilității. Menținerea rezervei neurologice și o strategie de monitorizare regulată pot contribui la promovarea conservării creierului în SM. Deoarece un volum mai mare al creierului a fost asociat cu o funcție cognitivă pozitivă, stilul de viață sănătos și activitățile recreative au potențialul de a proteja împotriva oricărei pierderi sumbre a volumului cerebral pentru a influența cogniția.

Noile cercetări privind condițiile comorbide și intervențiile asupra stilului de viață oferă o perspectivă suplimentară și ar putea contribui la o abordare mai cuprinzătoare a gestionării SM și la obținerea succesului în ceea ce privește conservarea creierului. Următorul articol din această publicație explorează rolul comorbidităților în evoluția bolii și a dizabilității SM și beneficiile potențiale ale strategiilor de bunăstare a stilului de viață în management.

1. Duffy SS, Lees JG, Moalem-Taylor G. Contribuția tipurilor de celule imune și gliale în encefalomielita autoimună experimentală și scleroza multiplă. Mult Scler Int. 2014;2014:285245. doi: 10.1155/2014/285245.
2. Lassmann H, van Horssen J. The molecular basis of neurodegeneration in multiple sclerosis. FEBS Lett. 2011;585(23):3715-3723. doi: 10.1016/j.febslet.2011.08.004.
3. Leray E, Moreau T, Fromont A, Edan G. Epidemiology of multiple sclerosis. Rev Neurol (Paris). 2016;172(1):3-13. doi: 10.1016/j.neurol.2015.10.006.
4. Lemus HN, Warrington AE, Rodriguez M. Multiple sclerosis: mechanisms of disease and strategies for myelin and axonal repair. Neurol Clin. 2018;36(1):1-11. doi: 10.1016/j.ncl.2017.08.002.
5. Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA, et al. Definirea evoluției clinice a sclerozei multiple: revizuirile din 2013. Neurologie. 2014;83(3):278-286. doi: 10.1212/WNL.0000000000000560.
6. Goldenberg MM. Revizuirea sclerozei multiple. P T. 2012;37(3):175-184.
7. Mallucci G, Peruzzotti-Jametti L, Bernstock JD, Pluchino S. The role of immune cells, glia and neurons in white and gray matter pathology in multiple sclerosis. Prog Neurobiol. 2015;127-128:1-22. doi: 10.1016/j.pneurobio.2015.02.003.
8. Garg N, Smith TW. O actualizare privind imunopatogenia, diagnosticul și tratamentul sclerozei multiple. Brain Behav. 2015;5(9):e00362. doi: 10.1002/brb3.362.
9. Popescu BF, Pirko I, Lucchinetti CF. Patologia sclerozei multiple: unde ne aflăm? Continuum (Minneap Minn). 2013;19(4 Multiple Sclerosis):901-921. doi: 10.1212/01.CON.0000433291.23091.65.
10. Negron A, Robinson RR, Stuve O, Forsthuber TG. Rolul celulelor B în scleroza multiplă: terapii actuale și viitoare. Cellular Immunology . doi: 10.1016/j.cellimm.2018.10.006.
11. Michel L, Touil H, Pikor NB, Gommerman JL, Prat A, Bar-Or A. Celulele B în sistemul nervos central al sclerozei multiple: traficul și contribuția la inflamația compartimentată a SNC. Front Immunol. 2015;6:636. doi: 10.3389/fimmu.2015.00636.
12. Vogel DY, Vereyken EJ, Glim JE, et al. Macrofagele din leziunile inflamatorii ale sclerozei multiple au o stare de activare intermediară. J Neuroinflammation. 2013;10:35. doi: 10.1186/1742-2094-10-35.
13. Calabrese M, Favaretto A, Martini V, Gallo P. Grey matter lesions in MS: from histology to clinical implications. Prion. 2013;7(1):20-27. doi:10.4161/pri.22580.
14. Geurts JJ, Barkhof F. Grey matter pathology in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2008;7(9):841-851. doi: 10.1016/S1474-4422(08)70191-1.
15. Crespy L, Zaaraoui W, Lemaire M, et al. Prevalence of grey matter pathology inearly multiple sclerosis assessed by magnetization transfer ratio imaging. PLoS One. 2011;6(9):e24969. doi: 10.1371/journal.pone.0024969.
16. Dalton CM, Chard DT, Davies GR, et al. Early development of multiple sclerosis is associated with progressive grey matter atrophy in patients presenting with clinically isolated syndromes. Brain. 2004;127(pt 5):1101-1107.
17. Kutzelnigg A, Lucchinetti CF, Stadelmann C, et al. Demielinizarea corticală și leziunile difuze ale substanței albe în scleroza multiplă. Brain. 2005;128(pt 11):2705-2712.
18. Klaver R, De Vries HE, Schenk GJ, Geurts JJ. Leziuni ale materiei cenușii în scleroza multiplă: o perspectivă patologică. Prion. 2013;7(1):66-75. doi: 10.4161/pri.23499.
19. Chard D, Miller D. Grey matter pathology in clinically early multiple sclerosis: evidence from magnetic resonance imaging. J Neurol Sci. 2009;282(1-2):5-11. doi: 10.1016/j.jns.2009.01.012.
20. Tiberio M, Chard DT, Altmann DR, et al. Gray and white matter volume changes in early RRMS: a 2-year longitudinal study. Neurologie. 2005;64(6):1001-1007.
21. Calabrese M, Filippi M, Rovaris M, et al. Evidence for relative cortical sparing in benign multiple sclerosis: a longitudinal magnetic resonance imaging study. Mult Scler. 2009;15(1):36-41. doi: 10.1177/1352458508096686.
22. Bö L, Geurts JJ, van der Valk P, Polman C, Barkhof F. Lipsa de corelație între demielinizarea corticală și modificările patologice ale substanței albe în scleroza multiplă. Arch Neurol. 2007;64(1):76-80. doi: 10.1001/archneur.64.1.76.
23. Sanfilipo MP, Benedict RH, Sharma J, Weinstock-Guttman B, Bakshi R. The relationship between whole brain volume and disability in multiple sclerosis: a comparison of normalized gray vs. white matter with misclassification correction. Neuroimage. 2005;26(4):1068-1077. doi: 10.1016/j.neuroimage.2005.03.008.
24. Mollison D, Sellar R, Bastin M, et al. The clinico-radiological paradox of cognitive function and MRI burden of white matter lesions in people with multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2017;12(5):e0177727. doi: 10.1371/journal.pone.0177727.
25. Calabrese M, Rocca MA, Atzori M, et al. A 3-year magnetic resonance imaging study of cortical lesions in relapse-onset multiple sclerosis. Ann Neurol. 2010;67(3):376-383. doi: 10.1002/ana.21906.
26. Roosendaal SD, Moraal B, Pouwels PJ, et al. Acumularea leziunilor corticale în SM: relația cu afectarea cognitivă. Mult Scler. 2009;15(6):708-14. doi: 10.1177/1352458509102907.
27. Mike A, Glanz BI, Hildenbrand P, et al. Identificarea și impactul clinic al leziunilor corticale din scleroza multiplă, evaluate prin imagistică MR 3T de rutină. AJNR Am J Neuroradiol. 2011;32(3):515-521. doi: 10.3174/ajnr.A2340.
28. Nelson F, Datta S, Garcia N, et al. Intracortical lesions by 3T magnetic resonance imaging and correlation with cognitive impairment in multiple sclerosis. Mult Scler. 2011;17(9):1122-1129. doi: 10.1177/1352458511405561.
29. Vercellino M, Masera S, Lorenzatti M, et al. Demielinizarea, inflamația și neurodegenerarea în materia cenușie profundă a sclerozei multiple. J Neuropathol Exp Neurol. 2009;68(5):489-502. doi: 10.1097/NEN.0b013e3181a19a5a.
30. Fisniku LK, Chard DT, Jackson JS, et al. Gray matter atrophy is related to long-term disability in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2008;64(3):247-254. doi: 10.1002/ana.21423.
31. Tedeschi G, Lavorgna L, Russo P, et al. Brain atrophy and lesion load in a large population of patients with multiple sclerosis. Neurologie. 2005;65(2):280-285.
32. Amato MP, Bartolozzi ML, Zipoli V, et al. Scăderea volumului neocortical la pacienții cu SM recurent-remisivă cu tulburări cognitive ușoare. Neurologie. 2004;63(1):89-93.
33. Benedict RH, Ramasamy D, Munschauer F, Weinstock-Guttman B, Zivadinov R. Memory impairment in multiple sclerosis: correlation with deep grey matter and mesial temporal atrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009;80(2):201-206. doi: 10.1136/jnnp.2008.148403.
34. Fisher E, Lee JC, Nakamura K, Rudick RA. Atrofia materiei cenușii în scleroza multiplă: un studiu longitudinal. Ann Neurol. 2008;64(3):255-265. doi: 10.1002/ana.21436.
35. Eshaghi A, Prados F, Brownlee WJ, et al; MAGNIMS study group. Pierderea de volum a materiei cenușii profunde conduce la înrăutățirea dizabilității în scleroza multiplă. Ann Neurol. 2018;83(2):210-222. doi: 10.1002/ana.25145.
36. Batista S, Zivadinov R, Hoogs M, et al. Atrofia ganglionilor bazali, a talamusului și a neocortexului care prezice procesarea cognitivă încetinită în scleroza multiplă. J Neurol. 2012;259(1):139-146. doi: 10.1007/s00415-011-6147-1.
37. Azevedo CJ, Cen SY, Khadka S, et al. Atrofia talamică în scleroza multiplă: un marker de imagistică prin rezonanță magnetică a neurodegenerării de-a lungul bolii. Ann Neurol. 2018;83(2):223-234. doi: 10.1002/ana.25150.
38. Schlaeger R, Papinutto N, Panara V, et al. Atrofia materiei cenușii a măduvei spinării se corelează cu dizabilitatea sclerozei multiple. Ann Neurol. 2014;76(4):568-580. doi: 10.1002/ana.24241.
39. Jacobsen CO, Farbu E. MRI evaluation of grey matter atrophy and disease course in multiple sclerosis: an overview of current knowledge. Acta Neurol Scand Suppl. 2014;(198):32-36. doi: 10.1111/ane.12234.
40. Protocol IRM. Site-ul web al Consorțiului Centrelor de Scleroză Multiplă. mscare.org/MRI. Accesat la 26 februarie 2019.
41. Giorgio A, De Stefano N. Utilizarea eficientă a RMN în diagnosticul și managementul sclerozei multiple. Neurol Clin. 2018;36(1):27-34. doi: 10.1016/j.ncl.2017.08.013.
42. Moccia M, Quarantelli M, Lanzillo R, et al. Grey:white matter ratio at diagnosis and the risk of 10-year multiple sclerosis progression. Eur J Neurol. 2017;24(1):195-204. doi:10.1111/ene.13183.
43. Rudick RA, Lee J-C, Nakamura K, Fisher E. Atrofia materiei cenușii se corelează cu progresia dizabilității SM măsurată cu MSFC, dar nu cu EDSS. J Neurol Sci. 2009;282(1-2):106-111. doi: 10.1016/j.jns.2008.11.018
44. Giovannoni G, Butzkueven H, Dhib-Jalbut S, et al. Brain health: time matters in multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord. 2016;9(suppl 1):S5-S48. doi: 10.1016/j.msard.2016.07.003.
45. De Stefano N, Airas L, Grigoriadis N, et al. Clinical relevance of brain volume measures in multiple sclerosis. CNS Drugs. 2014;28(2):147-156. doi: 10.1007/s40263-014-0140-z.
46. Stern Y. Rezerva cognitivă. Neuropsychologia. 2009;47(10):2015-2028. doi: 10.1016/j.neuropsychologia.2009.03.004.
47. Modica CM, Bergsland N, Dwyer MG, et al. Cognitive reserve moderates the impact of subcortical gray matter atrophy on neuropsychological status in multiple sclerosis. Mult Scler. 2016;22(1):36-42. doi: 10.1177/1352458515579443.

.