General Overview
O mare parte a microorganismelor nu numai că locuiesc în noi, dar trăiesc și pe noi. Într-adevăr, pielea umană adăpostește un amestec eterogen de bacterii, ciuperci și virusuri, în cea mai mare parte nepatogene, care contribuie probabil la sănătatea suprafeței pielii (figura 1). Propionibacterium acnes (P. acnes) este un anaerob Gram-pozitiv omniprezent, cu creștere lentă, în formă de tijă, care nu formează spori (figura 2), care se găsește în toate zonele corpului, inclusiv în foliculii sebacei de pe față și gât (Funke et al., 1997; Grice și Segre, 2011; Findley și Grice, 2014). Este adesea considerat ca făcând parte din microbiota noastră comensală la locurile de barieră (Cogen et al., 2008), care se stabilește prin mecanisme de toleranță imunitară adaptivă în perioada neonatală timpurie (Scharschmidt et al., 2015). Deși distribuția topografică a anaerobului în situsurile sebacee este semnificativă, distribuția spațială și personală a P. acnes este mai mult specifică individului decât situsului (Oh et al., 2014). Mai mult decât atât, biogeografia și individualitatea P. acnes este foarte dinamică, deoarece schimbările în materie de sănătate sau modificările pH-ului, temperaturii, umidității și/sau conținutului de sebum pot afecta, de asemenea, gama de nișe ocupate de microorganism (Grice et al., 2009). În mod similar cu distribuția microbilor pielii, condițiile cutanate pot, de asemenea, să modeleze funcția P. acnes în ceea ce privește expansiunea agentului patogen în boală. De exemplu, P. acnes a fost asociat cu insulte cutanate, cum ar fi acneea vulgară la nivelul feței și al gâtului și hipermelanoza maculară progresivă pe spate (Bojar și Holland, 2004; Kurokawa et al., 2009; Barnard et al., 2016). În plus, anumite filotipuri de P. acnes asociate cu boli au capacitatea de a persista pe implanturile corporale și dispozitivele chirurgicale, cauzând o gamă largă de afecțiuni infecțioase postoperatorii, cum ar fi endocardita, endoftalmita și infecțiile sistemului nervos intravascular (Perry și Lambert, 2011; Portillo et al., 2013). Caracteristicile neplăcute ale P. acnes se extind, de asemenea, la glanda prostatică, unde invazia tisulară și depunerea intracelulară a bacteriei au fost observate frecvent în celulele epiteliale glandulare și în macrofagele circulante; un fenomen despre care se crede că ar contribui indirect la hiperplazia benignă de prostată (BPH) și la cancerul de prostată (Tanabe et al., 2006; Alexeyev et al., 2007; Fassi-Fehri et al., 2011; Mak et al., 2012; Bae et al., 2014; Davidsson et al., 2016). Cu toate acestea, nu este clar care sunt mecanismele de bază utilizate de P. acnes pentru a induce infecția, inflamația și/sau metastaza în afara pielii. Ceea ce se știe cu oarecare certitudine este că keratinocitele, sebocitele și/sau adipocitele infectate de bacterii secretă mai multe chemokine și citokine proinflamatorii, precum și factori antimicrobieni (de ex, catelicidina) care lasă să se întrevadă mecanisme specifice ale bolii (Graham et al., 2004; Nagy et al., 2006; Lee et al., 2010; Zhou et al., 2015; Sanford et al., 2016; Yu et al., 2016).
Figura 1. Ilustrație schematică a microbilor comuni care se găsesc la locurile de barieră la om, inclusiv P. acnes. Deși P. acnes este prezent pe toate suprafețele externe și interne (de exemplu, epiteliile orale și gastrointestinale, conjunctiva), acesta este cel mai răspândit pe pielea umană. Acolo locuiește în foliculii de păr de pe față și de pe spate, unde este asociat cu boala de piele comună acneea vulgară. De cele mai multe ori, P acnes este încă considerat un microorganism în mare parte benign și comensal, însă rapoartele privind latura sa oportunistă malițioasă sunt în creștere. Adaptat și cu permisiunea amabilă a lui Bryan Christie Design (http://bryanchristiedesign.com/).
Figura 2. Imagini la microscopul electronic de scanare și de transmisie (SEM și TEM) ale tulpinii KPA de P. acnes (A, B = SEM; C, D = TEM). Progresele recente în ceea ce privește tehnicile de izolare și cultivare relevă faptul că infecțiile cu P. acnes au fost extrem de subestimate, aruncând o nouă lumină asupra acestei specii bacteriene oportuniste. Microscopie realizată de Volker Brinkmann, Institutul Max Planck pentru Biologia Infecțiilor, Berlin, Germania. Bară de scară = 200/300nm.
Sarcoidoza
Sarcoidoza este o boală de etiologie necunoscută care duce la inflamații în organe atât de diverse precum plămânii, ficatul, pielea și limfaticele. O legătură putativă a sarcoidozei cu P. acnes a fost propusă pentru prima dată când bacteria a fost izolată din leziuni sarcoide ale pielii și ganglionilor limfatici (Eishi et al., 2002; Yamada et al., 2002). Aceste constatări au fost coroborate în mod semnificativ (de Brouwer et al., 2015) și au fost extinse în continuare prin diverse experimente in vitro care au demonstrat capacitatea de invazie a P. acnes în liniile celulare HEK293T (rinichi embrionar uman) și A549 (carcinom epitelial alveolar uman) (Tanabe et al., 2006). Cele mai recente lucrări în lichidul și celulele de lavaj bronho-alveolar (BAL) sarcoidian au arătat o creștere semnificativă a unui răspuns imunitar specific P. acnes (Schupp et al., 2015). În plus, experimentele pe șoareci au arătat că P. acnes viabil poate induce granuloame pulmonare similare cu cele observate la pacienții cu sarcoidoză (Werner et al., 2017). O prezentare generală care detaliază legătura dintre sarcoidoză și P. acnes este oferită în continuare de Eishi (2013).
Studiile care au încercat să caracterizeze căile de semnalizare activate de P. acnes în timpul infecției au arătat că factorul nuclear-kappaB , un factor transcripțional care reglează expresia genelor implicate în cascadele imune și inflamatorii este activat de P. acnes (Kim et al., 2002). În sens mai larg, s-a demonstrat că receptorul toll-like 2 (TLR2) este un receptor critic pentru răspunsul dependent de NF-κB la P. acnes, dezvăluind capacitatea acestei bacterii de a provoca activarea selectivă a genelor imunității înnăscute (Inohara și Nuñez, 2001; Chamaillard et al., 2003; Moreira și Zamboni, 2012). În plus, rolul geneticii gazdei a fost examinat în cazurile de sarcoidoză care au fost asociate cu infecția cu P. acnes. Polimorfismele nucleotidice unice (SNP) în domeniul de oligomerizare de legare a nucleotidelor (NOD) al proteinelor NOD1 și NOD2 au fost corelate cu infecția cu P. acnes în rândul a 73 de pacienți cu sarcoidoză cu 52 de pneumonii interstițiale și 215 controale sănătoase (Tanabe et al., 2006). NOD1 și NOD2 sunt receptori intracelulari de recunoaștere a modelelor care pot detecta moleculele bacteriene, cum ar fi fracțiunile de peptidoglican. În aceeași ordine de idei, experimentele in vitro au arătat că internalizarea P. acnes în celulele HEK293T poate duce la activarea NOD1 și NOD2, sugerând un mecanism de boală bazat pe inflamația cronică sau pe imunosupresia locală (Tanabe et al., 2006). Aceste constatări sugerează, de asemenea, că P. acnes invaziv poate acționa ca ligand bacterian pentru a provoca o activare aberantă a receptorilor NOD la anumite persoane cu susceptibilitate de lungă durată la sarcoidoză. Cu toate acestea, experimentele viitoare trebuie să clarifice cronologia mecanicistă exactă dacă sau cum activarea aberantă a NF-κB mediată de P. acnes poate induce formarea granulomului într-o manieră dependentă de NOD1/NOD2.
Deși P. acnes invaziv ar putea fi o posibilă etiologie a sarcoidozei și poate a altor boli, elucidarea cauzalității și corelației dintre P. acnes și P. acnes și patologia este neclară, deoarece eterogenitatea tulpinilor bacteriene, genetica gazdei, precum și mediile gazdei trebuie să fie luate în considerare ori de câte ori un studiu leagă un microbiom de o stare de boală.
Hiperplazia benignă de prostată (BPH) și cancerul de prostată
Procesele inflamatorii cronice sau recurente au fost de mult timp implicate în progresia BPH și a cancerului de prostată (De Marzo et al., 1999; Nelson et al., 2004; Sfanos et al., 2014). Inflamația este atribuită prezenței unor biomarkeri specifici, cum ar fi nivelul ridicat al interleukinei (IL)-6, al factorului de necroză tumorală alfa (TNFα) și al proteinei de fază acută, proteina C reactivă (Mechergui et al., 2009; Menschikowski et al., 2013; Yu et al., 2015). Lucrările recente privind fluidele urologice (adică urina, lichidul seminal, secrețiile prostatice), precum și biopsiile de prostată sugerează o schimbare condiționată semnificativă către anumite specii microbiene care pot fi utilizate ca indice de diagnosticare (Yu et al., 2015; Ni et al., 2016).
O bună parte a lucrărilor sugerează că asocierea specifică a P. acnes cu prostata și invazia celulelor epiteliale ale prostatei în special (Figura 3) poate contribui la patologia HBP sau a cancerului de prostată cu o componentă inflamatorie (Sfanos et al., 2013; Davidsson et al., 2016). Cu toate acestea, în prezent nu este clar dacă P. acnes reprezintă un adevărat agent infecțios al prostatei, un microbion de prostată comensal sau accidental. Este plauzibil ca P. acnes localizați în prostată să fie derivați din piele care sunt introduși accidental, de exemplu, în timpul unei biopsii de prostată – un punct de vedere care ar trebui să trezească îngrijorări în cazul anumitor scenarii de diagnosticare.
Figura 3. SEM al tulpinii P6 de P. acnes (săgeată) in vitro pe celulele epiteliale de prostată cultivate RWPE1. Comportamentul de invazie a celulelor epiteliale prostatice de P. acnes este bine documentat atât în studiile in vivo, cât și în cele bazate pe celule, în care pare probabil un proces de invazie mediat de vimentină (Mak et al., 2012). Microscopie realizată de Volker Brinkmann, Institutul Max Planck pentru biologia infecțiilor, Berlin, Germania. Bară de scală = 2 μm.
Cu oricare ar fi calea de intrare sau potențialul patogen, un număr semnificativ de țesuturi de prostată obținute prin rezecție transuretrală pentru HBP, sau prostatectomie radicală pentru cancer, au fost testate anterior pozitiv pentru agregate de P. acnes care, aparent, rezidă în macrofage itinerante (Alexeyev et al., 2007; Bae et al., 2014). Rapoarte suplimentare bazate pe eșantioane umane au furnizat dovezi suplimentare pentru o legătură între HBP sau cancerul de prostată și P. acnes, utilizând diverse abordări tehnice, inclusiv cultivarea, microscopia confocală pentru vizualizarea bacteriei și hibridizarea in situ, imunohistochimia (Figura 4) și profilarea bazată pe PCR a ARNr 16S bacterian (Hochreiter et al., 2000; Cohen et al., 2005; Sfanos et al., 2008; Fassi-Fehri et al., 2011; Bae et al., 2014; Davidsson et al., 2016). Dovezi suplimentare provin din studii pe animale care indică faptul că inocularea de P. acnes în prostata și vezica urinară murină sau de șobolan duce la un răspuns inflamator manifest, pe termen lung, și la o gamă largă de tulburări celulare în glanda prostatică (Olsson et al., 2012; Shinohara et al., 2013).
Figura 4. Imunohistochimie a probelor de țesut prostatic uman colorate cu anticorpul P. acnes (roșu). Adaptată cu permisiunea lui Fassi-Fehri et al., 2011 (Figura suplimentară 2B). Prezența P. acnes în probele de țesut prostatic uman cu hiperplazie prostatică benignă (A,B); sau adenocarcinom (C,D). În ambele cazuri a fost detectată o încărcătură bacteriană extinsă.
Tentativele de a analiza filogenetic tulpinile de P. acnes asociate bolii din glandele canceroase ale prostatei au arătat că majoritatea izolatelor de prostată aparțin unor clade filogenetice care sunt rare pe pielea umană, ceea ce indică faptul că este puțin probabilă o contaminare derivată din piele în timpul prelevării de probe (Mak et al., 2013; Davidsson et al., 2016). În aceeași ordine de idei, căi inflamatorii similare cu cele descrise pentru sarcoidoză, inclusiv NF-κB, IL-6, STAT3 și COX2, par a fi activate de P. acnes atât în condiții in situ, cât și in vitro (Drott et al., 2010; Fassi-Fehri et al., 2011; Mak et al., 2013; Tsai et al., 2013; Bae et al., 2014). Deși etiologia precisă a acestor modificări inflamatorii nu este încă clară, mai multe căi ale receptorilor de recunoaștere a modelelor legate de membrană sunt larg distribuite în sistemele urinare și genitale ale mamiferelor care recunosc cu aviditate componentele bacteriene și virale (Jorgensen și Seed, 2012; Gambara et al., 2013). Acești receptori ai celulelor gazdă, de exemplu TLR, promovează producția de citokine, care este o caracteristică de bază a imunității înnăscute împotriva agenților patogeni microbieni. În mod colectiv, aceste constatări sugerează că, prin capacitatea lor de a declanșa diferite aspecte ale imunității, P. acnes invadator poate acționa ca motor primar și/sau amplificator al severității bolii.
Spondilodiscita și durerile de spate
Una dintre numeroasele complicații postoperatorii care implică P. acnes este inflamația discului intervertebral și a spațiului intervertebral înconjurător (discită) în urma discectomiei (Harris et al., 2005). Infecția degenerativă concomitentă a vertebrelor adiacente (spondilodiscită) poate fi o caracteristică comună și cauza principală a leziunilor neurologice grave și a durerii în cazul în care tratamentul este întârziat (Uçkay et al., 2010). În afară de introducerea chirurgicală neintenționată chiar în coloana vertebrală, agenții patogeni pot ajunge, de asemenea, prin intermediul alimentării sanguine arteriale și venoase a coloanei vertebrale (răspândire hematogenă). În timp ce Staphylococcus aureus, Escherichia coli și speciile Proteus sunt cel mai frecvent izolate, P. acnes este cel mai abundent agent patogen anaerob în acest context și probabil insuficient raportat din cauza dificultăților de cultivare. Au existat unele dovezi clinice conform cărora pacienții cu hernie de disc nucleară (nucleus pulposus) infectați cu agenți patogeni anaerobi, în general, și cu P. acnes, în special, au o probabilitate mai mare de a dezvolta inflamație și edem al vertebrelor adiacente (modificări Modic de tip I) și dureri de spate (Albert et al., 2013; Urquhart et al., 2015). Urmările clinice și pe bază de animale coroborează în prezent constatările inițiale care arată că proliferarea locală a P. acnes determină o creștere a markerilor inflamatori și degenerarea discului în concordanță cu modificările Modic (Aghazadeh et al., 2016; Dudli et al., 2016). Există acum chiar și primele dovezi clinice care sugerează că infecția bacteriană a discului intervertebral cu P. acnes și/sau Staphylococcus epidermidis poate de fapt să preceadă toate celelalte probleme ca fiind cauza principală a herniei de disc și a modificărilor patologice asociate (Rajasekaran et al., 2017).
Boala Parkinson (PD)
Creierul degenerat se caracterizează prin afectarea sistemului neuronal care poate fi atribuită agregării atipice și depunerii de proteine mutante sau prost pliate (de exemplu, corpuri Lewy și neviți Lewy), așa cum este clar documentat în PD idiopatică (Taylor et al., 2002). Ceea ce nu este în general apreciat este faptul că creierul este, de asemenea, susceptibil la agenți patogeni invadatori, de la viruși și bacterii la ciuperci. Acești agenți patogeni sau, mai precis, componentele și/sau metaboliții lor endogeni, pot produce deficite neurologice centrale, de la semne subtile de demență și distonie, care rezultă în urma unei infecții cronice și recurente (De Chiara et al., 2012; Bibi et al., 2014), până la boli mai grave ale neuronilor motori, așa cum s-a observat, de exemplu, în cazul retrovirusului endogen uman K (Li et al., 2015). Astfel, este clar că oamenii au o încărcătură sistemică extrem de grea de microbi (Potgieter et al., 2015; Spadoni et al., 2015) care poate contribui întâmplător la patologia bolilor neurodegenerative progresive cu componentă proteică atipică. Cu siguranță, această ipoteză de lucru câștigă un sprijin considerabil, deoarece comportamentul cognitiv, emoțional sau patologic pare să fie afectat indirect de distribuția spațială și personală a microbilor care acționează prin intermediul axei intestin-creier (Figura 5) (Collins et al., 2012; Dinan et al., 2013; Mayer et al., 2014; Burokas et al., 2015). Într-adevăr, un studiu caz-control recent a demonstrat că variațiile microbiene din tractul gastrointestinal, atât între indivizi, cât și în cadrul indivizilor; corespund cel mai semnificativ variațiilor fenotipice în PD (Scheperjans et al., 2015; Vizcarra et al., 2015). Deși mecanismele care stau la baza legăturii dintre compoziția microbiotei și diferențele din PD nu sunt clare, constatarea de mai sus ar putea cel puțin să explice prevalența ridicată a anomaliilor gastrointestinale observate la pacienții cu PD (Dobbs et al., 2016). Legând și mai mult microbiota de severitatea PD, biopsiile mucoasei sigmoidale și materialul fecal recoltat de la pacienții cu PD au arătat prezența unor specii bacteriene oportuniste și proinflamatorii care cauzează adesea constipație cronică, sindrom de colon iritabil și colită ulcerativă (Keshavarzian et al., 2015). În mod colectiv, aceste rezultate inițiale sugerează că relațiile dintre diferitele comunități microbiene din intestin sunt o comorbiditate comună în PD și că semnăturile individuale unice ale ecosistemului intestinal pot consolida deficiențele motorii clasice ale PD.
Figura 5. Ilustrație schematică a axei intestin-creier (colorată) cu sistemul digestiv plin de microbi la un capăt și creierul cu centrele sale de homeostazie (hipotalamusul și hipofiza) la celălalt capăt. Ambele sunt conectate prin sistemul nervos cardiovascular și autonom, inclusiv prin nervul vag (nervul cranian X), care ar putea facilita trecerea microbilor în sistemul nervos central (SNC). Cu permisiunea amabilă a lui Bryan Christie Design (http://bryanchristiedesign.com/).
În acest context, întrebarea care trebuie pusă este dacă există dovezi că P. acnes joacă vreun rol în fiziopatologia PD. Pentru ca această posibilitate să apară, trebuie să fie îndeplinite două condiții: (1) infecția cu P. acnes trebuie să preceadă apariția simptomelor clasice ale bolii, cum ar fi tremuratul, inițierea motorie și lentoarea mișcărilor; și (2) inocularea cu P. acnes trebuie să inducă suficient de mult simptomele PD și/sau să ducă la pierderea neuronilor de proiecție a dopaminei în nucleul mezencefalic cunoscut sub numele de substantia nigra pars compacta. Până în prezent, laboratorul nostru a detectat grupuri de P. acnes localizate în neuronii mezencefalului și în structurile corticale apropiate ale creierelor cu PD autopsiate (figura 6). Această constatare neașteptată adaugă o credibilitate suplimentară a faptului că P. acnes contribuie indirect la crize locale de inflamație similare celor observate în sarcoidoză și BPH. O întrebare deschisă este măsura în care P. acnes poate spori indirect anumite caracteristici patologice ale PD. Deoarece PD este o tulburare extrem de eterogenă, este puțin probabil ca un singur mecanism de boală să se aplice tuturor fenotipurilor PD. Cu toate acestea, este intrigant să se speculeze că microbii rezidenți ai pielii ar putea iniția sau amplifica progresia PD prin intermediul unor factori inflamatori și/sau de predispoziție genetică.
Figura 6. Imunohistochimie a probelor de țesut midbrain PD uman colorate pentru P. acnes (verde; A+B), microtubuli neuronali (MAP2; roșu; A) și nuclei (DAPI; albastru; A+B). Autofluorescența lipofuscinelor legate de vârstă a fost stinsă cu Sudan Black B. Prezența P. acnes (săgeată) în spațiul periplasmatic al unui neuron uman (A) între nucleu (n) și citoschelet; sau a neutrofilelor (B) cu nucleul lor caracteristic cu mai mulți lobi în interiorul unui capilar din mezencefal (Cap). Aceste constatări sunt tipice pentru PD și absente în majoritatea secțiunilor de control. Mișcările retrograde de-a lungul nervilor cranieni, micro-sângerările induse de traume, precum și sistemul glimfatic recent descoperit reprezintă potențiale căi microbiene în SNC.
Dacă P. acnes poate avea acces la celulele dopaminergice din mezencefal, care este cea mai probabilă cale de inoculare și infectare? Deși pielea este fizic compartimentată față de creier, inocularea încrucișată rămâne un factor de risc. De exemplu, nașele ar putea găzdui tulpini patogene de P. acnes care ar putea apoi să se transloce în parenchimul cerebral pentru a hiperactiva macrofagele locale numite microglia; un fenomen care este o caracteristică constantă a patologiei PD (revizuit de Chao et al., 2014). Cercetările privind infecțiile nosocomiale demonstrează că specii bacteriene atât de diverse precum Pneumococcus sp. (Zwijnenburg et al., 2001) și Salmonella sp. (Bollen et al., 2008) se deplasează cu ușurință de-a lungul nervului olfactiv (nervul cranian 1; CN 1) și, în cele din urmă, în bulbul olfactiv. O altă potențială cale de intrare a microbilor dăunători sau a proteinelor periculoase prost împăturite este nervul vag (nervul cranian 10; CN 10). Într-adevăr, în anumite circumstanțe, agregatele prost pliate sub forma corpurilor Lewy și a neviților Lewy par să migreze de la nervul vag la creier, furnizând dovezi suplimentare că bacteriile patogene în asociere cu proteinele toxice pot contribui la vulnerabilitatea neuronală selectivă (Holmqvist et al., 2014). De interes, nucleele cerebrale ale CN 1 și CN 10 sunt printre primele situsuri care prezintă în mod preferențial depunerea de corpuri Lewy și neurite Lewy în cursul progresiei PD (Braak et al., 2004). Această observație particulară nu numai că evidențiază o cale probabilă de intrare a bacteriilor în creier, dar oferă, de asemenea, un mecanism potențial pentru observația conform căreia vagotomia trunchiului scade semnificativ riscul de PD (Svensson et al., 2015). Legătura dintre traumatismele craniene și DP (Harris et al., 2013; Jafari et al., 2013; Pearce et al., 2015), împreună cu noțiunea de microbiom sanguin divers (Potgieter et al., 2015), implică un potențial vast de oportunism patogen pe măsură ce apar breșe traumatice în bariera hemato-encefalică. Odată cu descoperirea recentă a unui sistem limfatic cerebral (glymphatic) (Iliff et al., 2012; Hitscherich et al., 2016) trebuie luată în considerare o altă cale potențială de infectare a creierului.
După toate acestea, există dovezi preclinice și unele dovezi clinice care implică indirect P. acnes ca o variabilă independentă care afectează incidența sau severitatea DP. Aceste dovezi sunt completate de rapoartele care asociază o afecțiune severă a pielii, acneea inversă, cu boala Alzheimer (Wang et al., 2010). Dintr-o perspectivă terapeutică, posibilitatea ca P. acnes să determine sau să amplifice caracteristicile de bază ale PD reprezintă o resursă importantă pentru abordările antibiotice ale bolilor neurodegenerative. Iar din perspectiva cercetării, ar merita să examinăm mai îndeaproape pacienții cu afecțiuni cutanate pentru a găsi dovezi de neuropatologie cu debut mai timpuriu și un fenotip de boală mai sever.
Perspective viitoare
Revizuirea prezentată în acest articol evidențiază o latură întunecată neașteptată a P. acnes în ceea ce privește patologia. Persistența intracelulară a P. acnes este implicată în boli ale plămânilor și ale prostatei și, posibil, ale creierului. Aceasta este o mărturie clară pentru patogenitatea bacteriilor derivate din piele în anumite fenotipuri de boală. Cercetările ulterioare vor trebui să se concentreze asupra mai multor întrebări care se profilează în biologia P. acnes: (1) care sunt interacțiunile cruciale ale P. acnes în susceptibilitatea la boli? (2) Care sunt mecanismele utilizate de P. acnes pentru a influența evoluția bolii? (3) Dacă anumite populații de P. acnes pot spori susceptibilitatea la severitatea bolii, există alte configurații de P. acnes care sunt protectoare? (4) Dovada conceptului că infecția cu P. acnes se asociază direct cu patologia bolii sau, mai precis, studiul de concept arată cauzalitate sau doar corelație? Și, în cele din urmă (5) Poate fi tratată patologia bolii determinată de P. acnes cu ajutorul terapiei antibiotice convenționale și al aplicațiilor de diagnosticare?
Contribuții ale autorilor
JL, KER, JC, KR, CH, CH, AM, HB și GT au pregătit manuscrisul. JL și MS au pregătit figurile.
Finanțare
Finanțarea intramurală pentru JL a fost oferită de NYIT College of Osteopathic Medicine.
Declarație privind conflictul de interese
Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.
.