5.1 Evenimente trombotice cardiovasculare
Studiile clinice ale mai multor AINS COX-2 selective și neselective, cu o durată de până la trei ani, au arătat un risc crescut de evenimente trombotice cardiovasculare (CV) grave, inclusiv infarct miocardic (IM) și accident vascular cerebral (AVC), care pot fi fatale. Pe baza datelor disponibile, nu este clar dacă riscul de evenimente trombotice CV este similar pentru toate AINS. Creșterea relativă a evenimentelor trombotice CV grave față de valoarea inițială conferită de utilizarea AINS pare să fie similară la cei cu și fără boli CV cunoscute sau factori de risc pentru boli CV. Cu toate acestea, pacienții cu boală CV cunoscută sau cu factori de risc CV cunoscuți au avut o incidență absolută mai mare a evenimentelor trombotice CV grave în exces, din cauza ratei lor inițiale crescute. Unele studii observaționale au constatat că acest risc crescut de evenimente trombotice CV grave a început încă din primele săptămâni de tratament. Creșterea riscului trombotic CV a fost observată cel mai consistent la doze mai mari.
Pentru a minimiza riscul potențial de apariție a unui eveniment CV advers la pacienții tratați cu NASAID, utilizați cea mai mică doză eficace pentru cea mai scurtă durată posibilă. Medicii și pacienții trebuie să rămână atenți la apariția unor astfel de evenimente, pe întreaga durată a tratamentului, chiar și în absența unor simptome CV anterioare. Pacienții trebuie să fie informați cu privire la simptomele evenimentelor CV grave și la măsurile care trebuie luate în cazul apariției acestora.
Nu există dovezi consistente că utilizarea concomitentă a aspirinei atenuează riscul crescut de evenimente trombotice CV grave asociate cu utilizarea AINS. Utilizarea concomitentă a aspirinei și a unui AINS, cum ar fi diclofenacul, crește riscul de evenimente gastro-intestinale (GI) grave .
Starea după intervenția chirurgicală de by-pass de arteră coronariană (CABG)
Două studii clinice mari, controlate, cu un AINS selectiv COX-2 pentru tratamentul durerii în primele 10 până la 14 zile după intervenția chirurgicală CABG au constatat o incidență crescută a infarctului miocardic și a accidentului vascular cerebral .
Pacienți postinfarct
Studii observaționale efectuate în Registrul Național Danez au demonstrat că pacienții tratați cu AINS în perioada postinfarct au prezentat un risc crescut de reinfarct, de deces legat de CV și de mortalitate din toate cauzele începând cu prima săptămână de tratament. În cadrul aceleiași cohorte, incidența decesului în primul an postinfarct miocardic a fost de 20 la 100 de ani/persoană la pacienții tratați cu AINS, comparativ cu 12 la 100 de ani/persoană la pacienții neexpuși la AINS. Deși rata absolută a deceselor a scăzut într-o oarecare măsură după primul an după infarctul miocardic, riscul relativ crescut de deces la utilizatorii de AINS a persistat cel puțin pe parcursul următorilor patru ani de urmărire.
Evitați utilizarea soluției topice de diclofenac sodic la pacienții cu un infarct miocardic recent, cu excepția cazului în care se așteaptă ca beneficiile să depășească riscul de evenimente trombotice CV recurente. Dacă soluția topică de diclofenac sodic este utilizată la pacienți cu un infarct miocardic recent, monitorizați pacienții pentru semne de ischemie cardiacă.
5.2 Hemoragii gastrointestinale, ulcerații și perforații
AINS, inclusiv diclofenac, determină reacții adverse gastrointestinale (GI) grave, inclusiv hemoragii inflamatorii, ulcerații și perforații ale esofagului, stomacului, intestinului subțire sau intestinului gros, care pot fi fatale. Aceste evenimente adverse grave pot apărea în orice moment, cu sau fără simptome de avertizare, la pacienții tratați cu AINS. Doar unul din cinci pacienți care dezvoltă un eveniment advers grav la nivelul tubului digestiv superior în timpul tratamentului cu AINS este simptomatic. Ulcerele digestive superioare, hemoragiile grosiere sau perforațiile cauzate de AINS au apărut la aproximativ 1% dintre pacienții tratați timp de 3 până la 6 luni și la aproximativ 2% până la 4% dintre pacienții tratați timp de un an. Cu toate acestea, chiar și terapia cu AINS pe termen scurt nu este lipsită de riscuri.
Factori de risc pentru hemoragie, ulcerație și perforație gastrointestinală
Pacienții cu antecedente de ulcer gastroduodenal și/sau hemoragie gastrointestinală care au utilizat AINS au avut un risc mai mare de 10 ori mai mare de a dezvolta o hemoragie gastrointestinală în comparație cu pacienții fără acești factori de risc. Alți factori care cresc riscul de hemoragie gastrointestinală la pacienții tratați cu AINS includ durata mai lungă a tratamentului cu AINS; utilizarea concomitentă de corticosteroizi orali, aspirină, anticoagulante sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI); fumatul; consumul de alcool; vârsta înaintată și starea generală de sănătate precară. Cele mai multe raportări postcomercializare de evenimente gastrointestinale fatale au avut loc la pacienți vârstnici sau debilitați.
În plus, pacienții cu afecțiuni hepatice avansate și/sau coagulopatie prezintă un risc crescut de hemoragie GI.
Strategii de minimizare a riscurilor GI la pacienții tratați cu AINS
Utilizați cea mai mică doză eficientă pentru cea mai scurtă durată posibilă.
Evitați administrarea a mai mult de un AINS în același timp.
Evitați utilizarea la pacienții cu risc crescut, cu excepția cazului în care se așteaptă ca beneficiile să depășească riscul crescut de sângerare. Pentru astfel de pacienți, precum și pentru cei cu hemoragie digestivă activă, luați în considerare terapii alternative, altele decât AINS.
Rămâneți atenți la semnele și simptomele de ulcerație și sângerare GI în timpul tratamentului cu AINS.
Dacă se suspectează o reacție adversă GI gravă, inițiați prompt evaluarea și tratamentul și întrerupeți diclofenac sodic soluție topică până când se exclude o reacție adversă GI gravă.
În cazul utilizării concomitente a aspirinei în doze mici pentru profilaxie cardiacă, se monitorizează mai atent pacienții pentru a se detecta semne de sângerare GI .
5.3 Hepatotoxicitate
În studiile clinice, ale produselor care conțin diclofenac pe cale orală, au fost observate creșteri semnificative (adică mai mult de 3 ori ULN) ale AST (SGOT) la aproximativ 2% din aproximativ 5.700 de pacienți, la un moment dat în timpul tratamentului cu diclofenac (ALT nu a fost măsurată în toate studiile).
Într-un studiu mare, deschis, controlat, efectuat pe 3.700 de pacienți tratați cu diclofenac oral timp de 2 până la 6 luni, pacienții au fost monitorizați mai întâi la 8 săptămâni și 1.200 de pacienți au fost monitorizați din nou la 24 de săptămâni. Creșteri semnificative ale ALT și/sau AST au apărut la aproximativ 4% din 3.700 de pacienți și au inclus creșteri marcate (mai mari de 8 ori ULN) la aproximativ 1% din cei 3.700 de pacienți. În cadrul acelui studiu deschis, s-a observat o incidență mai mare a creșterilor la limită (mai puțin de 3 ori ULN), moderate (de 3 până la 8 ori ULN) și marcate (mai mari de 8 ori ULN) ale ALT sau AST la pacienții cărora li s-a administrat diclofenac în comparație cu alte AINS. Creșterile transaminazelor au fost observate mai frecvent la pacienții cu osteoartrită decât la cei cu poliartrită reumatoidă.
Peste toate creșterile semnificative ale transaminazelor au fost detectate înainte ca pacienții să devină simptomatici. Testele anormale au apărut în timpul primelor 2 luni de tratament cu diclofenac la 42 din cei 51 de pacienți din toate studiile care au dezvoltat creșteri marcante ale transaminazelor.
În raportările ulterioare introducerii pe piață, cazurile de hepatotoxicitate indusă de medicament au fost raportate în prima lună și, în unele cazuri, în primele 2 luni de tratament, dar pot apărea în orice moment în timpul tratamentului cu diclofenac. Supravegherea postcomercializare a raportat cazuri de reacții hepatice severe, inclusiv necroză hepatică, icter, hepatită fulminantă cu și fără icter și insuficiență hepatică. Unele dintre aceste cazuri raportate au dus la decese sau la transplant hepatic.
Într-un studiu retrospectiv european bazat pe populație, controlat pe cazuri, 10 cazuri de leziuni hepatice induse de diclofenac asociate cu utilizarea curentă a diclofenacului, comparativ cu neutilizarea diclofenacului, au fost asociate cu un raport de șanse ajustat, semnificativ din punct de vedere statistic, de 4 ori mai mare de leziuni hepatice. În acest studiu particular, pe baza unui număr total de 10 cazuri de leziuni hepatice asociate cu diclofenac, raportul de șanse ajustat a crescut și mai mult în cazul sexului feminin, al dozelor de 150 mg sau mai mari și al duratei de utilizare mai mare de 90 de zile.
Medicii trebuie să măsoare transaminazele la momentul inițial și periodic la pacienții care primesc tratament pe termen lung cu diclofenac, deoarece hepatotoxicitatea severă se poate dezvolta fără un prodrom de simptome distinctive. Nu se cunosc momentele optime pentru efectuarea primei măsurători a transaminazelor și a măsurătorilor ulterioare. Pe baza datelor din studiile clinice și a experienței postcomercializare, transaminazele trebuie monitorizate în decurs de 4 până la 8 săptămâni după inițierea tratamentului cu diclofenac. Cu toate acestea, reacțiile hepatice severe pot apărea în orice moment în timpul tratamentului cu diclofenac. Dacă testele hepatice anormale persistă sau se agravează, dacă apar semne și/sau simptome clinice compatibile cu boala hepatică sau dacă apar manifestări sistemice (de ex, eozinofilie, erupție cutanată, dureri abdominale, diaree, urină închisă la culoare etc.), diclofenac sodic soluție topică trebuie întrerupt imediat.
Informați pacienții cu privire la semnele și simptomele de avertizare ale hepatotoxicității (de exemplu, greață, oboseală, letargie, diaree, prurit, icter, sensibilitate în cadranul superior drept și simptome „asemănătoare gripei”). Dacă apar semne și simptome clinice compatibile cu boala hepatică sau dacă apar manifestări sistemice (de exemplu, eozinofilie, erupții cutanate etc.), întrerupeți imediat administrarea diclofenac sodic soluție topică și efectuați o evaluare clinică a pacientului.
Pentru a minimiza riscul potențial de apariție a unui eveniment advers legat de ficat la pacienții tratați cu diclofenac sodic soluție topică, utilizați cea mai mică doză eficace pentru cea mai scurtă durată posibilă. Manifestați prudență atunci când prescrieți diclofenac sodic soluție topică cu medicamente concomitente care sunt cunoscute ca fiind potențial hepatotoxice (de exemplu, paracetamol, antibiotice, antiepileptice).
5.4 Hipertensiune arterială
AINS, inclusiv diclofenac, pot duce la apariția unei noi hipertensiuni arteriale sau la agravarea hipertensiunii arteriale preexistente, oricare dintre acestea putând contribui la creșterea incidenței evenimentelor CV. Pacienții care iau inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), diuretice tiazidice sau diuretice de ansă pot avea un răspuns alterat la aceste terapii atunci când iau AINS .
Supravegheați îndeaproape tensiunea arterială (TA) în timpul inițierii tratamentului cu AINS și pe tot parcursul tratamentului.
5.5 Insuficiență cardiacă și edem
Meta-analiza Coxib and traditional NSAID Trialists’ Collaboration a studiilor controlate randomizate a demonstrat o creștere de aproximativ două ori a spitalizărilor pentru insuficiență cardiacă la pacienții tratați cu COX-2 selectiv și la pacienții tratați cu AINS neselectiv, comparativ cu pacienții tratați cu placebo. Într-un studiu al Registrului național danez al pacienților cu insuficiență cardiacă, utilizarea AINS a crescut riscul de infarct miocardic, de spitalizare pentru insuficiență cardiacă și de deces.
În plus, au fost observate retenție de lichide și edeme la unii pacienți tratați cu AINS. Utilizarea diclofenacului poate atenua efectele CV ale mai multor agenți terapeutici utilizați pentru tratarea acestor afecțiuni medicale (de exemplu, diuretice, inhibitori ECA sau blocante ale receptorilor de angiotensină ) .
Evitați utilizarea diclofenacului sodic soluție topică la pacienții cu insuficiență cardiacă severă, cu excepția cazului în care se așteaptă ca beneficiile să depășească riscul de agravare a insuficienței cardiace. Dacă soluția topică de diclofenac sodic este utilizată la pacienții cu insuficiență cardiacă severă, monitorizați pacienții pentru semne de agravare a insuficienței cardiace.
5.6 Toxicitate renală și hiperkaliemie
Toxicitate renală
Administrarea pe termen lung a AINS a determinat necroza papilară renală și alte leziuni renale.
Toxicitatea renală a fost observată, de asemenea, la pacienții la care prostaglandinele renale au un rol compensator în menținerea perfuziei renale. La acești pacienți, administrarea unui AINS poate determina o reducere dependentă de doză a formării de prostaglandine și, secundar, a fluxului sanguin renal, ceea ce poate precipita o decompensare renală evidentă. Pacienții care prezintă cel mai mare risc de apariție a acestei reacții sunt cei cu insuficiență renală, deshidratare, hipovolemie, insuficiență cardiacă, disfuncție hepatică, cei care iau diuretice și inhibitori ECA sau BRA și persoanele în vârstă. Întreruperea tratamentului cu AINS a fost urmată, de obicei, de revenirea la starea de dinaintea tratamentului.
Nu sunt disponibile informații din studii clinice controlate privind utilizarea diclofenacului sodic soluție topică la pacienții cu boală renală avansată. Efectele renale ale diclofenac sodic soluție topică pot grăbi progresia disfuncției renale la pacienții cu boală renală preexistentă.
Corectați starea de volum la pacienții deshidratați sau hipovolemici înainte de inițierea tratamentului cu diclofenac sodic soluție topică. Monitorizați funcția renală la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică, insuficiență cardiacă, deshidratare sau hipovolemie în timpul utilizării diclofenac sodic soluție topică . Evitați utilizarea diclofenac sodic soluție topică la pacienții cu insuficiență renală avansată, cu excepția cazului în care se așteaptă ca beneficiile să depășească riscul de înrăutățire a funcției renale. Dacă soluția topică de diclofenac sodic este utilizată la pacienți cu boală renală avansată, monitorizați pacienții pentru semne de înrăutățire a funcției renale.
Hiperkaliemie
Creșterea concentrației serice de potasiu, inclusiv hiperkaliemie, a fost raportată la utilizarea AINS, chiar și la unii pacienți fără insuficiență renală. La pacienții cu funcție renală normală, aceste efecte au fost atribuite unei stări de hiporeninemie-hipoaldosteronism.
5.7 Reacții anafilactice
Diclofenac a fost asociat cu reacții anafilactice la pacienții cu și fără hipersensibilitate cunoscută la diclofenac și la pacienții cu astm sensibil la aspirină .
Cercetați ajutor de urgență dacă apare o reacție anafilactică.
5.8 Exacerbarea astmului legat de sensibilitatea la aspirină
O subpopulație de pacienți cu astm poate avea astm sensibil la aspirină care poate include rinosinuzită cronică complicată de polipi nazali; bronhospasm sever, potențial fatal; și/sau intoleranță la aspirină și alte AINS. Deoarece a fost raportată reactivitate încrucișată între aspirină și alte AINS la astfel de pacienți sensibili la aspirină, soluția topică de diclofenac sodic este contraindicată la pacienții cu această formă de sensibilitate la aspirină . Atunci când diclofenacul este utilizat la pacienți cu astm preexistent (fără sensibilitate cunoscută la aspirină), trebuie monitorizați pacienții pentru modificări ale semnelor și simptomelor de astm.
5.9 Reacții cutanate grave
AINS, inclusiv diclofenac, pot provoca reacții adverse cutanate grave, cum ar fi dermatita exfoliativă, sindromul Stevens-Johnson (SJS) și necroliza epidermică toxică (TEN), care pot fi fatale. Aceste evenimente grave pot apărea fără avertisment. Informați pacienții cu privire la semnele și simptomele reacțiilor cutanate grave și să întrerupă utilizarea diclofenac sodic soluție topică la prima apariție a erupției cutanate sau a oricărui alt semn de hipersensibilitate. Diclofenac sodic soluție topică este contraindicat la pacienții cu reacții cutanate grave anterioare la AINS .
Nu aplicați soluție topică de diclofenac sodic pe răni deschise ale pielii, infecții, inflamații sau dermatită exfoliativă, deoarece poate afecta absorbția și tolerabilitatea medicamentului.
5.10 Închiderea prematură a canalului arterial fetal
Diclofenac poate determina închiderea prematură a canalului arterial fetal. Evitați utilizarea AINS, inclusiv a soluției topice de diclofenac sodic, la femeile gravide începând cu 30 de săptămâni de gestație (al treilea trimestru) .
5.11 Toxicitate hematologică
Au apărut cazuri de anemie la pacienții tratați cu AINS. Aceasta se poate datora pierderilor oculte sau grosiere de sânge, retenției de lichide sau unui efect incomplet descris asupra eritropoiezei. Dacă un pacient tratat cu diclofenac sodic soluție topică prezintă semne sau simptome de anemie, se va monitoriza hemoglobina sau hematocritul.
AINS, inclusiv diclofenac, pot crește riscul de apariție a evenimentelor hemoragice. Afecțiunile comorbide, cum ar fi tulburările de coagulare, utilizarea concomitentă a warfarinei, a altor anticoagulante, a agenților antiplachetarieni (de exemplu, aspirină), a inhibitorilor recaptării serotoninei (SSRI) și a inhibitorilor recaptării serotoninei și noradrenalinei (SNRI) pot crește acest risc. Monitorizați acești pacienți pentru semne de sângerare .
Efectele diclofenacului asupra funcției plachetare au fost studiate la 10 subiecți sănătoși cărora li s-au administrat 80 de picături de patru ori pe zi timp de 7 zile. Nu a existat nicio modificare semnificativă a agregării plachetare după o săptămână de tratament .
5.12 Mascarea inflamației și a febrei
Activitatea farmacologică a diclofenacului în reducerea inflamației și, posibil, a febrei, poate diminua utilitatea semnelor de diagnostic în detectarea infecțiilor.
5.13 Monitorizarea de laborator
Pentru că hemoragia digestivă gravă, hepatotoxicitatea și leziunile renale pot apărea fără simptome sau semne de avertizare, luați în considerare monitorizarea pacienților aflați sub tratament cu AINS pe termen lung cu o hemogramă și un profil chimic periodic .
5.14 Expunerea la soare
Instruiți pacienții să evite expunerea la lumina naturală sau artificială a soarelui pe genunchiul (genunchii) tratat(i) deoarece studiile efectuate pe animale au indicat că tratamentul topic cu diclofenac a dus la o apariție mai precoce a tumorilor cutanate induse de lumina ultravioletă. Nu se cunosc efectele potențiale ale soluției topice de diclofenac sodic asupra răspunsului pielii la daunele provocate de razele ultraviolete la om.
5.15 Expunere oculară
Evitați contactul soluției topice de diclofenac sodic cu ochii și mucoasele. Sfătuiți pacienții că, dacă are loc contactul cu ochii, spălați imediat ochiul cu apă sau soluție salină și consultați un medic dacă iritarea persistă mai mult de o oră.
5.16 Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene orale
Utilizarea concomitentă a AINS orale cu diclofenac sodic soluție topică a determinat o rată mai mare de hemoragie rectală, anomalii mai frecvente ale creatininei, ureei și hemoglobinei. Prin urmare, nu utilizați un tratament combinat cu diclofenac sodic soluție topică și un AINS oral decât dacă beneficiul depășește riscul și efectuați evaluări periodice de laborator.Utilizarea concomitentă a AINS orale cu diclofenac sodic soluție topică a dus la o rată mai mare de hemoragie rectală, creatinină, uree și hemoglobină anormale mai frecvente. Prin urmare, nu utilizați un tratament asociat cu diclofenac sodic soluție topică și un AINS oral decât dacă beneficiul depășește riscul și efectuați evaluări periodice de laborator.