Tabel II.
| Factori de risc intermediar | Factori de risc ridicat |
| Factori de risc profund invazie | Metastaze la nivelul ganglionilor limfatici |
| Dimensiunea tumorii țintă | Implicare parametică |
| Invazia spațiului limfatic | Marja de rezecție pozitivă a tumorii |
GOG 71 a fost un studiu clinic randomizat care a comparat histerectomia extrafascială cu observația în cazul cancerelor voluminoase (>4 cm) în stadiul IB după radioterapie (RT) definitivă. Acesta a arătat că tumorile voluminoase au beneficiat de histerectomia extrafascială și că abordarea combinată (RT + chirurgie) a oferit un control local mai mare, dar nu a existat niciun avantaj în ceea ce privește supraviețuirea.
GOG 92 (6) a investigat rolul radioterapiei adjuvante după debulking chirurgical. Au fost incluse în studiu pacientele cu cancer de col uterin în stadiul IB care au avut în prealabil histerectomie radicală cu limfadenectomie pelvină și ganglioni limfatici negativi, împreună cu două sau mai multe dintre următoarele: invazie stromală profundă, afectarea spațiului limfatic capilar sau dimensiunea tumorii mai mare sau egală cu 4 cm. Brațul de radioterapie a demonstrat o reducere semnificativă din punct de vedere statistic (46%) a riscului de recidivă (HR = 0,54, 90% CI 0,35-0,81, p=0,007) în comparație cu brațul de control. Cu toate acestea, îmbunătățirea supraviețuirii globale (OS) cu radioterapie nu a întrunit semnificația statistică (HR = 0,70, 90% IC = 0,45-1,05, p=0,074). A se vedea Figura 1. și Figura 2.
Figura 1.
Supraviețuirea fără progresie (PFS) în funcție de grupul de tratament. 30 de pacienți cu radioterapie (RT) și 49 de pacienți observați (OBS) au recidivat sau au murit. RT a crescut semnificativ PFS (p=0,009).
Figura 2.
Supraviețuirea în funcție de grupul de tratament (p=0,074). 27 de pacienți RT și 40 de pacienți OBS au decedat. După 6 ani, au survenit doar patru decese legate de boală (2 RT, 2 OBS). Prin urmare, convergența curbelor este un rezultat al altor cauze.
Deși RT pelvină continuă să fie o terapie standard a cancerelor de col uterin invazive precoce și local avansate, rezultatele tratamentului sunt încă suboptime. Mai multe studii GOG au analizat posibilitatea de a intensifica iradierea cu chimioterapie. GOG 4 a investigat efectele hidroxiureei (HU) cu RT în stadii mai avansate local (stadiile IIIB și IVA). Acest studiu a arătat o îmbunătățire a supraviețuirii fără progresie (PFS) și a SG, ceea ce a permis ca HU să fie un standard de comparație cu noile abordări terapeutice. GOG 56 a arătat rezultate semnificative (p = 0,006) atunci când HU a fost comparată cu Misonidazol și RT pelvină concomitentă.
GOG 26 a demonstrat că cisplatinul este agentul de alegere pentru cancerele de col uterin avansate sau recurente. Acest lucru a fost apoi extins la tratamentul cancerului de col uterin invaziv precoce. GOG 120 a demonstrat o schemă de doză tolerabilă de cisplatin+RT care ar putea fi aplicată, eventual, în stadiul IA-IB.
Mai multe studii intergrupuri au comparat cisplatinul cu 5FU sau HU cu RT concomitent, cum ar fi GOG 85, 123 și 109. Cu toate acestea, GOG 109 a avut cea mai mare contribuție la GOG. Acest studiu a evaluat pacientele cu cancer de col uterin în stadiile IA2, IB și IIA care au fost tratate chirurgical cu histerectomie radicală și limfadenectomie pelvină; cu constatări de ganglioni limfatici pelvieni pozitivi, margini de rezecție pozitive sau afectare parametrică. Cele două brațe ale studiului au fost: radioterapie singură versus radioterapie cu chimioterapie concomitentă cu cisplatin.
PFS și OS au arătat rezultate semnificative în brațul de tratament RT+ Chimioterapie (CT). PFS proiectată la 4 ani a fost de 63% pentru brațul RT și de 80% pentru brațul RT+CT. Supraviețuirea globală proiectată la 4 ani a fost de 71% pentru brațul RT și de 81% pentru brațul RT+CT. A fost efectuat un studiu de urmărire, iar analiza subgrupurilor a investigat rolul diverșilor factori de prognostic, cum ar fi dimensiunea tumorii, profunzimea invaziei, LVSI, starea marginală, implicarea parametrilor și starea ganglionară. Rezultatele studiului au demonstrat că vârsta, tipul histologic și gradul tumoral nu au fost factori de prognostic în cadrul niciunui grup de tratament, dar că beneficiul CT a fost similar în ambele brațe.
Cu toate acestea, s-a observat că dimensiunea tumorii și metastazele ganglionare au fost factori de prognostic semnificativi. Beneficiul adus de adăugarea CT a fost cel mai evident atunci când tumora era mai mare de 2 cm (p=0,17 pentru dimensiunea sub 2 cm, p=0,009 pentru dimensiunea mai mare de 2 cm). Atunci când dimensiunea tumorii a fost mai mare de 2 cm, adăugarea CT duce la o îmbunătățire de 19% a supraviețuirii la 5 ani. S-a postulat că dimensiunea ar putea fi un surogat pentru predicția riscului de metastaze ganglionare. În ceea ce privește metastazele ganglionare, pacienții s-au descurcat mai rău în grupul RT only dacă existau două sau mai multe metastaze ganglionare pelviene sau dacă tumora era mai mare de 2 cm. Beneficiul CT la pacienții cu 2+ ganglioni limfatici a fost demonstrat de o îmbunătățire estimată la 20% a supraviețuirii la 5 ani (p=0,006). A se vedea Figura 3., Figura 4. și Figura 5.
Figura 3.
Supraviețuirea femeilor cu tumori mai mari de 2 cm, în funcție de brațul de tratament
Figura 4.
Supraviețuirea femeilor cu tumori mai mari de 2 cm, în funcție de brațul de tratament
Supraviețuirea femeilor cu tumori mai mari de 2 cm, în funcție de brațul de tratament
.
Supraviețuirea femeilor cu o metastază ganglionară în funcție de brațul de tratament
Figura 5.
Supraviețuirea femeilor cu mai mult de două metastaze ganglionare, în funcție de brațul de tratament.
Studiul GOG 0263 este un studiu randomizat de fază III în curs de desfășurare al cărui scop este de a investiga dacă ar exista sau nu o îmbunătățire a intervalului liber de recidivă la 3 ani la pacientele cu cancer de col uterin în stadiu postoperator I-IIA cu factori de risc intermediari prin adăugarea de cisplatin CT săptămânal la RT. Factorii de risc intermediar sunt definiți ca invazie stromală profundă, dimensiuni mari ale tumorii și LVSI. Motivația acestui studiu a fost aceea că s-a demonstrat că pacientele cu factori intermediari au o rată de recidivă de 30%, similară cu cea a pacientelor cu un factor de risc ridicat. Pacienții din acest studiu trebuie să aibă ganglioni limfatici negativi, afectare parametrală sau margini de rezecție pozitive. În cazul pacienților cu invazie pozitivă a spațiului limfovascular (LVSI), trebuie să fie prezentă una dintre următoarele: penetrare 1/3 profundă, penetrare 1/3 medie, tumoră clinică mai mare sau egală cu 2 cm sau penetrare 1/3 superficială, tumoră clinică mai mare sau egală cu 5 cm. Pentru cei cu implicare LVSI negativă, tumora trebuie să implice penetrarea 1/3 medie sau profundă, sau tumora clinică trebuie să fie mai mare sau egală cu 4 cm.
Studii adjuvante
Guvernul continuă să investigheze efectul chimioterapiei adjuvante pentru a standardiza tratamentele pentru cancerul de col uterin invaziv precoce.
GOG 0724 continuă să recruteze participanți prin investigarea pacientelor cu cancer de col uterin în stadiu postoperator IA2, IB sau IIA, cu caracteristici de risc ridicat (ganglioni pelvieni pozitivi, afectare parametrală, ganglioni para-aortici pozitivi), care au tumori complet rezecate (PET/CT negativ). Pacientele primesc simultan cisplatin săptămânal și RT +/- brahiterapie, sau cisplatin săptămânal concomitent și RT +/- brahiterapie urmată de carboplatin și paclitaxel.
Acest studiu va evalua adăugarea unei terapii adjuvante sistemice cu paclitaxel și carboplatin după o intervenție chirurgicală radicală și chimioradioterapie în stadii incipiente; evaluând în același timp pacientele cu risc ridicat pentru reducerea riscului de recidivă și îmbunătățirea supraviețuirii fără boală și a supraviețuirii globale.
GOG 9926 este un studiu de fază I în curs de desfășurare care are ca scop determinarea dozei maxime tolerate (MTD) și a toxicităților care limitează doza (DLT) a chimioterapiei adjuvante cu carboplatin și paclitaxel după chimioterapie săptămânală concomitentă cu cisplatin și radioterapie cu câmp extins la femeile cu cancer de col uterin nou diagnosticat în stadiul IB-IVA, cu ganglioni para-aortici confirmați ca fiind pozitivi, prin scanare PET/CT, biopsie cu ac fin, biopsie extraperitoneală, biopsie laparoscopică sau limfadenectomie. Pacienții sunt desemnați să primească cisplatin cu RT zilnică concomitentă urmată de brahiterapie. După terminarea chimioradioterapiei, pacientele primesc adjuvant +carboplatin.
GOG 9929 este un alt studiu de fază 1 în curs de desfășurare care continuă să recruteze femei cu stadiul IB2/IIA cu ganglioni limfatici para-aortici pozitivi sau stadii IIB/IIIB/IVA cu ganglioni limfatici pelvieni și/sau para-aortici pozitivi. Statutul ganglionar a fost confirmat prin scanare PET/CT, biopsie cu ac fin, biopsie extraperitoneală, biopsie laparoscopică sau limfadenectomie. Studiul își propune să maximizeze MTD și DLT ale ipilimumabului adjuvant după administrarea concomitentă de cisplatin săptămânal și radiații cu câmp extins urmate de brahiterapie intracavitară.
GOG 0278, ConCerv și SHAPE sunt trei studii în curs de desfășurare care evaluează chirurgia mai puțin radicală. GOG 0278 este un studiu intervențional care evaluează impactul chirurgiei non-radicale asupra funcției vezicale, intestinale și sexuale și care examinează incidența și severitatea limfedemului după chirurgia non-radicală. Pacientele cu cancer de col uterin în stadiul 1A1 cu invazie LVSI și IA2-IB1 sunt supuse fie unei histerectomii extrafasciale, fie unei biopsii conice cu limfadenectomie pelvină, în funcție de dorința de fertilitate. Pacienților înrolați li se face un studiu preoperator și postoperator privind funcția vezicală, intestinală și sexuală. Urmărirea include 4-6 săptămâni după procedură, la fiecare 3 luni în primul an, apoi la fiecare 6 luni timp de 2 ani.
Rezumat
Tratamentele pentru carcinoamele cervicale invazive în stadiu incipient s-au dovedit a da rezultate oncologice echivalente. Sunt necesare evaluări și discuții suplimentare pentru a ajuta pacientele să își determine cea mai bună opțiune de îngrijire.
Pentru leziunile în stadiul IA1, se poate efectua o biopsie conică cu margini negative sau o histerectomie extrafascială. Leziunile în stadiul IA2 pot fi tratate cu histerectomie radicală modificată și limfadenectomie pelvină cu sau fără disecție ganglionară para-aortică. Radioterapia poate fi utilizată ca modalitate primară de tratament în cazul în care pacientele nu sunt candidate adecvate pentru intervenție chirurgicală. Trahelectomia cu limfadenectomie laparoscopică sau pelvină poate fi efectuată dacă se dorește conservarea fertilității.
Histerectomia radicală și limfadenectomia pelvină cu terapie adjuvantă postoperatorie adaptată este recomandată pentru leziunile din stadiul IB1. Chimioterapia concomitentă pe bază de cisplatin, radioterapia pelvină și brahiterapia sunt forme alternative de tratament care s-au dovedit a avea rate de vindecare similare în comparație cu chirurgia.
Femeile cu cancer de col uterin în stadiul IB și ganglioni limfatici negativi cu caracteristici de risc ridicat (2 cm sau mai mult de invazie stromală profundă, afectarea spațiului limfatic capilar sau dimensiunea tumorii >4 cm) adăugarea radioterapiei adjuvante după debulkingul chirurgical a demonstrat o scădere a incidenței recidivei locale cu un efect redus sau inexistent asupra supraviețuirii globale.
S-a constatat că o chimioterapie concomitentă cu cisplatin și radioterapie a dus la rate de supraviețuire generală mai mari la pacientele cu cancer de col uterin în stadiile IA2, IB și IIA care au prezentat ganglioni limfatici pelvieni pozitivi, margini de rezecție pozitive sau afectare parametrică după histerectomia radicală cu limfadenectomie pelvină.
Studiile în curs de desfășurare includ cele care investighează beneficiile potențiale ale radioterapiei cu chimioterapie concomitentă cu cisplatin pentru pacientele cu cancer de col uterin în stadiul I-IIA postoperator cu factori de risc intermediari (invazie stromală profundă, dimensiuni mari ale tumorii și LVSI). Efectele chimioterapiei adjuvante pentru pacientele cu cancer de col uterin în stadiu postoperator IA2, IB sau IIA cu caracteristici de risc ridicat (ganglioni pelvieni pozitivi, afectare parametrială, ganglioni para-aortici pozitivi) sunt, de asemenea, investigate în cadrul unor studii clinice în curs de desfășurare.
Concluzie
După programele de screening pentru cancerul de col uterin stabilite în America de Nord, cancerele invazive de col uterin sunt, de obicei, diagnosticate în stadii incipiente (stadiul IA1-IB1) și sunt adesea tratate în mod adecvat. Cu toate acestea, se pare că există o variație în practică, dovezi minime de înaltă calitate pentru a fundamenta deciziile sau pentru a consilia pacientele în mod adecvat. În prezent, ne lipsește un tratament standardizat pentru femeile cu cancere de col uterin local invazive, în special pentru cele cu factori de risc ridicat. În cazul în care se dorește conservarea fertilității viitoare la pacientele cu carcinom cervical invaziv în stadiile IA1 și IA2, se pot efectua proceduri de menajare a fertilității, cum ar fi biopsia conică sau trahelectomia cu limfadenectomie pelviană laparoscopică sau robotică. Radioterapia adjuvantă poate reduce riscul de recidivă a cancerului la pacientele cu factori de risc intermediari. Pe de altă parte, chimioterapia concomitentă cu cisplatin și radioterapia are ca rezultat o supraviețuire generală mai mare pentru pacienții postoperatori cu factori de risc ridicat. Cunoștințele suplimentare din studiile clinice în curs de desfășurare au ca scop obținerea nu numai a celui mai bun rezultat oncologic, ci și cu tratamente cât mai puțin invazive.
Care sunt dovezile pentru recomandări specifice de management și tratament?
Andrae, B, Andersson, TM, Lambert, PC, Kemetli, L, Silfverdal, L. „Screening and cervical cancer cure: population based cohort study”. BMJ. vol. 344. 2012 Mar 1. pp. e900
Moyer, VA. „Screening for Cervical Cancer: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement”. Ann Intern Med. 2012 Mar 14.
Stehman, FB, Rose, PG, Greer, BE. „Innovations in the treatment of invasive cervical cancer”. Cancer. vol. 98. 2003. pp. 2052-63.
Berek, JS, Hacker, NF. „Gynecologic Oncology”. 2010.
Delgado, G, Bundy, BN, Fowler, WC, Stehman, FB, Sevin, B. „A prospective surgical pathological study of stage I squamous carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group Study”. Gynecol Oncol. vol. 35. 1989 Dec. pp. 314-20.
Rotman, M, Sedlis, A, Piedmonte, MR, Bundy, B, Lentz, SS. „GOG 92: A phase III randomized trial of postoperative pelvic iradiation in Stage IB cervical carcinoma with poor prognostic features: follow-up of a gynecologic oncology group study”. Int J Radiat Oncol Biol Phys. vol. 65. 2006 May 1. pp. 169-76.
Peters, WA, Liu, PY, Barrett, RJ, Stock, RJ, Monk, BJ. „GOG 109: Chimioterapie concomitentă și radioterapie pelvină în comparație cu radioterapia pelvină singură ca terapie adjuvantă după chirurgia radicală în cancerul de col uterin în stadiu incipient cu risc ridicat”. Gynecol Oncol. vol. 96. 2005 Mar. pp. 721-8.
Monk, BJ, Wang, J, Im, S, Stock, RJ, Peters, WA. „Rethinking the use of radiation and chemotherapy after radical hysterectomy: a clinical-pathologic analysis of a Gynecologic Oncology Group/Southwest Oncology Group/Radiation Therapy Oncology Group trial”. J Clin Oncol. vol. 18. 2000 Apr. pp. 1606-13.
„Phase III Randomized Study of Adjuvant Radiation Versus Chemoradiation Therapy in Patients With Intermediate-Risk Stage I-IIA Cervical Cancer Treated With Initial Radical Hysterectomy and Pelvic Lymphadenectomy”. Președintele studiului: Sang Yough Ryu. 20 iunie 2011.
„Phase III Randomized Study of Concurrent Chemotherapy and Pelvic Radiation Therapy with or without Adjuvant Chemotherapy in High-Risk Patients with Early-Stage Cervical Carcinoma Following Radical Hysterectomy”. Președintele studiului: Anuja Jhingran.
„A Phase I Evaluation of Extended Field Radiation Therapy With Concomitent Cisplatin Chemotherapy Followed by Paclitaxel and Carboplatin Chemotherapy in Women With Cervical Carcinoma Metastatic to the Para-aortic Lymph Nodes”.
„A Phase III Trial of Adjuvant Chemotherapy Following Chemoradiation as Primary Treatment for Locally Advanced Cervical Cancer Compared to Chemoradiation Alone: The OUTBACK Trial”.
„A Phase I Trial of Sequential Ipilimumab After Chemoradiation for the Primary Treatment of Patients With Locally Advanced Cervical Cancer Stages IB2/IIA With Positive Para-aortic Lymph Nodes Only and Stage IIB/IIIB/IVA With Positive Lymph Nodes”.
„Studiu intervențional, evaluarea funcției fizice și a calității vieții (QOL) înainte și după terapia chirurgicală non-radicală (histerectomie extrafascială sau biopsie conică cu limfadenectomie pelvină) pentru cancerul de col uterin în stadiile IA1 (LVSI+) și IA2-IB1 (=/<2CM)”.
„Trials – Chart”.
Abe, A. „Chimioterapie adjuvantă după chimioradioterapie concomitentă pentru cancerul cervical uterin cu limfadenopatie”. Oncol Lett. Decembrie 2011.
Omura, GA. „Progress in Gynecologic Cancer Research: The Gynecologic Oncology Group Experience”. Semin Oncol. vol. 35. 2008. pp. 507-521.
Keys, HM, Bundy, BN, Stehman, FB. „Radioterapia cu și fără histerectomie extrafascială pentru carcinomul cervical voluminos în stadiul IB: un studiu randomizat al Grupului de Oncologie Ginecologică”. Gynecol Oncol. vol. 89. 2003. pp. 343-353.
Rogers, L, Siu, SSN, Luesley, D, Bryant, A, Dickinson, HO. „Radioterapie și chimioradioterapie după intervenția chirurgicală pentru cancerul de col uterin precoce”. Baza de date Cochrane Syst Rev. vol. 5. 2012. pp. CD007583
Okazawa, M, Mabuchi, S, Isohashi, F. „Impact of the addition of concurrent chemotherapy to pelvic radiotherapy in surgically treated stage IB1-IIB cervical cancer patients with intermediate-risk or high-risk factors: a 13-year experience”. Int J Gynecol Cancer. vol. 23. 2013. pp. 567-575.
Sedlis, A, Bundy, BN, Rotman, MZ, Lentz, SS, Muderspach, LI, Zaino, RJ. „A randomized trial of pelvic radiation therapy versus no further therapy in selected patients with stage IB carcinoma of the cervix after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy: A Gynecologic Oncology Group Study”. Gynecol Oncol. vol. 73. 1999. pp. 177-183.
Suprasert, P, Srisomboon, J, Charoenkwan, K. „Twelve years experience with radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy in early stage cervical cancer”. J Obstet Gynaecol. vol. 30. 2010. pp. 294-298.
Bansal, N, Herzog, TJ, Shaw, RE, Burke, WM, Deutsch, I, Wright, JD. „Primary therapy for early-stage cervical cancer: radical hysterectomy vs radiation”. Am J Obstet Gynecol. vol. 201. 2009. pp. 485-e9.
Querleu, D, Morrow, CP. „Clasificarea histerectomiei radicale”. Lancet Oncol. vol. 9. 2008. pp. 297-303.
Delgado, G, Bundy, B, Zaino, R, Sevin, BU, Creasman, WT, Major, F. „Prospective surgical-pathological study of disease-free interval in patients with stage IB squamous cell carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group study”. Gynecol Oncol. vol. 38. 1990. pp. 352-357.