FARMACOLOGIE CLINICĂ
Mecanism de acțiune
ACTONEL are afinitate pentru cristalele de hidroxiapatită din os și acționează ca un agent antirezorbant. La nivelcelular, ACTONEL inhibă osteoclastele. Osteoclastele aderă în mod normal la suprafața osoasă,dar prezintă dovezi de resorbție activă redusă (de exemplu, lipsa marginii încrețite).Histomorfometria la șobolani, câini și minipiguri a arătat că tratamentul cu ACTONEL reduce turnover-ul osos (frecvența de activare, adică rata la care sunt activate situsurile de remodelare osoasă) și resorbția osoasă la situsurile de remodelare.
Farmacodinamică
Tratamentul cu ACTTONEL scade rata crescută a turnover-ului osos care se observă de obicei în osteoporoza postmenopauză. În studiile clinice, administrarea de ACTONEL la femeile aflate la postmenopauză a dus la scăderea markerilor biochimici ai turnover-ului osos, inclusiv a deoxipiridinolinei/creatininei urinare și a N-telopeptidului reticulat de colagen urinar (markeri ai resorbției osoase) și a fosfatazei alcaline serice specifice osului (un marker al formării osoase). La doza de 5 mg, scăderile de deoxipiridinolină/creatinină au fost evidente în primele 14 zile de tratament. Modificările markerilor de formare osoasă au fost observate mai târziu decât modificările markerilor de resorbție, așa cum era de așteptat, datorită naturii cuplate a resorbției și formării osoase; scăderi ale fosfatazei alcaline specifice osului de aproximativ 20% au fost evidente în decurs de 3 luni de tratament. Markerii de turnover osos au atins un nadir de aproximativ 40% sub valorile inițiale în a șasea lună de tratament și au rămas stabili în cazul continuării tratamentului timp de până la 3 ani. Turgescența osoasă este diminuată încă de la 14 zile și la maximum în aproximativ 6 luni de tratament, cu atingerea unei noi stări de echilibru care se apropie mai mult de rata de turnover osos observată la femeile aflate în premenopauză. Într-un studiu cu durata de 1 an care a comparat regimurile de administrare zilnică versus săptămânală de doze orale de ACTONEL pentru tratamentul osteoporozei la femeile aflate la postmenopauză,ACTONEL 5 mg zilnic și ACTONEL 35 mg o dată pe săptămână au scăzut Ntelopeptidul reticulat de colagen urinar cu 60% și, respectiv, 61%. În plus, fosfataza alcalină serică specifică oaselor a fost, de asemenea, redusă cu 42% și, respectiv, 41% în grupurile ACTONEL 5 mg zilnic și ACTONEL 35 mg o dată pe săptămână. Atunci când femeile aflate la postmenopauză cu osteoporoză au fost tratate timp de 1 an cuACTONEL 5 mg zilnic sau ACTONEL 75 mg două zile consecutive pe lună, colagenul urinar reticulatN-telopeptid a fost redus cu 54% și, respectiv, 52%, iar fosfataza alcalină serică specifică oaselor a fost redusă cu 36% și, respectiv, 35%. Într-un studiu de 1 an care a comparat ACTONEL 5 mgpe zi față de ACTONEL 150 mg o dată pe lună la femei cu osteoporoză postmenopauzală, N-telopeptidul reticulat de colagen urinar a fost redus cu 52% și, respectiv, 49%, iar fosfataza alcalină specifică oaselor din ser a fost redusă cu 31% și, respectiv, 32%.
Osteoporoză la bărbați
Într-un studiu de 2 ani la bărbați cu osteoporoză, tratamentul cu ACTONEL 35 mg o dată pe săptămână a determinat o scădere medie față de valoarea inițială, comparativ cu placebo, de 16% (placebo 20%; ACTONEL 35 mg 37%) pentru markerul de resorbție osoasă N-telopeptida reticulată de colagen urinar, 45% (placebo -6%; ACTONEL 35 mg 39%) pentru markerul de resorbție osoasă C-telopeptida serică și 27% (placebo -2%; ACTONEL 35 mg 25%) pentru markerul de formare osoasă fosfataza alcalină specifică osoasă serică.
Osteoporoza indusă de glucocorticoizi
Osteoporoza cu utilizare de glucocorticoizi apare ca urmare a inhibării formării osoase și a creșterii resorbției osoase, rezultând o pierdere osoasă netă. ACTONEL scade resorbția osoasă fără a inhiba direct formarea osoasă.
În două studii clinice cu durata de 1 an în tratamentul și prevenirea osteoporozei induse de glucocorticoizi,ACTONEL 5 mg a scăzut colagenul urinar reticulat N-telopeptid (un marker al resorbției osoase),și fosfataza alcalină oso-specifică (un marker al formării osoase) cu 50% până la 55% și, respectiv, 25% până la30%, în decurs de 3 până la 6 luni de la inițierea tratamentului.
Boala lui Paget
Boala osoasă Paget este o afecțiune cronică, focală a scheletului, caracterizată prin remodelare osoasă foarte crescută și dereglată. Resorbția osoasă osteoclastică excesivă este urmată de formarea osteoblastică de os nou, ceea ce duce la înlocuirea arhitecturii osoase normale cu o structură osoasă dezorganizată, mărită și slăbită.
La pacienții pagetici tratați cu ACTONEL 30 mg zilnic timp de 2 luni, turnover-ul osos a revenit la normal la majoritatea pacienților, după cum reiese din reducerile semnificative ale fosfatazei alcaline serice (un marker al formării osoase) și ale hidroxiprolinei/creatininei și deoxipiridinolinei/creatininei urinare (markeri ai resorbției osoase).
Farmacocinetică
Absorbție
Bazat pe modelarea simultană a datelor serice și urinare, absorbția maximă după o doză orală se realizează la aproximativ 1 oră (T ) și are loc în tot tractul gastrointestinal superior. Fracțiunea din doză absorbită este independentă de doză în intervalul studiat (doză unică, de la 2,5 mg la 30 mg;doză multiplă, de la 2,5 mg la 5 mg). Starea de echilibru în ser se observă în termen de 57 de zile de la administrarea zilnică. Biodisponibilitatea orală absolută medie absolută a comprimatului de 30 mg este de 0,63% (IC 90%: 0,54% până la 0,75%)și este comparabilă cu o soluție.
Efectul alimentar
Durata de absorbție a unei doze de 30 mg (trei comprimate de 10 mg), atunci când este administrată cu 0,5 ore înainte de micul dejun, este redusă cu 55% în comparație cu administrarea în stare de repaus alimentar (fără mâncare sau băutură timp de 10 ore înainte sau 4 ore după administrare). Administrarea cu 1 oră înainte de micul dejun reduce gradul de absorbție cu 30%în comparație cu administrarea în stare de post. Dozarea fie cu 0,5 ore înainte de micul dejun, fie la 2 ore după cină (masa de seară) duce la un grad de absorbție similar. ACTONEL este eficient atunci când se administrează cu cel puțin 30 de minute înainte de micul dejun.
Distribuție
Volumul mediu de distribuție la starea de echilibru pentru risedronat este de 13,8 L/kg la om. Legarea medicamentului de plasmaproteine la om este de aproximativ 24%. Studiile preclinice la șobolani și câini cărora li s-au administrat intravenos doze unice de risedronat indică faptul că aproximativ 60% din doză este distribuită în os. restul dozei este excretată în urină. După administrarea de doze multiple pe cale orală la șobolani, absorbția risedronatului în țesuturile moi a fost cuprinsă între 0,001% și 0,01%.
Metabolism
Nu există dovezi de metabolizare sistemică a risedronatului.
Excreție
La subiecții tineri sănătoși, aproximativ jumătate din doza absorbită de risedronat a fost excretată în urinăîn 24 de ore, iar 85% dintr-o doză intravenoasă a fost recuperată în urină în decurs de 28 de zile. Pe baza modelării simultane a datelor din ser și urină, clearance-ul renal mediu a fost de 105 ml/min (CV = 34%), iar clearance-ul total mediu a fost de 122 ml/min (CV = 19%), diferența reflectând în principal clearance-ul non-renal sau clearance-ul datorat adsorbției la os. Clearance-ul renal nu este dependent de concentrație,și există o relație liniară între clearance-ul renal și clearance-ul creatininei. Medicamentul neabsorbit esteeliminat neschimbat în fecale. La femeile osteopenice aflate în postmenopauză, timpul de înjumătățire exponențială terminală a fost de 561 ore, clearance-ul renal mediu a fost de 52 ml/min (CV = 25%), iar clearance-ul total mediu a fost de 73 ml/min (CV = 15%).
Populații specifice
Pediatrie
ACTONEL nu este indicat pentru utilizare la pacienții pediatrici .
Gender
Biodisponibilitatea și farmacocinetica în urma administrării orale sunt similare la bărbați și femei.
Geriatrie
Biodisponibilitatea și dispoziția sunt similare la subiecții vârstnici (peste 60 de ani) și la cei mai tineri. Nu este necesară ajustarea dozei.
Rasă
Nu au fost studiate diferențele farmacocinetice datorate rasei.
Insuficiență renală
Risedronatul este excretat neschimbat în principal prin rinichi. În comparație cu persoanelecu funcție renală normală, clearance-ul renal al risedronatului a fost redus cu aproximativ 70% la paciențiicu clearance-ul creatininei de aproximativ 30 ml/min. ACTONEL nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min) din cauza lipsei de experiență clinică. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu un clearance al creatininei mai mare sau egal cu 30 ml/min.
Insuficiență hepatică
Nu au fost efectuate studii pentru a evalua siguranța sau eficacitatea risedronatului la pacienții cu insuficiență hepatică. Risedronatul nu este metabolizat în ficatulpreparatelor hepatice de șobolan, câine și om. Cantități nesemnificative (mai puțin de 0,1% din doza intravenoasă) de medicament sunt excretate în bilă la șobolani. Prin urmare, este puțin probabil să fie necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică.
Interacțiuni medicamentoase
Nu au fost efectuate studii specifice de interacțiune medicamentoasă. Risedronatul nu estemetabolizat și nu induce sau inhibă enzimele hepatice microsomale de metabolizare a medicamentelor (citocromP450).
Toxicologie și/sau farmacologie animală
Risedronatul a demonstrat o puternică activitate antiosteoclastică, antirezorbtivă la șobolani ovariectomizați șiminipiguri. Masa osoasă și rezistența biomecanică au fost crescute în mod dependent de doză la doze orale zilnice de până la 4 și 25 de ori doza orală recomandată la om de 5 mg pentru șobolani și, respectiv, minipigs.Tratamentul cu risedronat a menținut corelația pozitivă dintre DMO și rezistența osoasă și nu a avut un efect negativ asupra structurii sau mineralizării osoase. La câinii intacți, risedronatul a indus un echilibru osos pozitiv la nivelul unității de remodelare osoasă la doze orale cuprinse între 0,5 și 1,5 ori doza zilnică umană de 5 mg/zi.
La câinii tratați cu o doză orală de aproximativ 5 ori mai mare decât doza zilnică umană, risedronatul a provocat o întârziereîn vindecarea fracturii de radius. Întârzierea observată în vindecarea fracturii este similară cu cea a altorbisfosfonați. Acest efect nu a apărut la o doză de aproximativ 0,5 ori doza zilnică umană.
Dosarul Schenk pentru șobolani, bazat pe examinarea histologică a epifizelor șobolanilor în creștere după tratamentul cu medicamentul, a demonstrat că risedronatul nu a interferat cu mineralizarea osoasă chiar și la cea mai mare doză testată, care a fost de aproximativ 3500 de ori mai mare decât cea mai mică doză antirezorbantă în acest model (1,5 mcg/kg/zi) și de aproximativ 800 de ori mai mare decât doza zilnică umană de 5 mg. Acest lucru indică faptul că este puțin probabil ca ACTONELadministrat la doza terapeutică să inducă osteomalacie.
Multiplii de dozare furnizați mai sus se bazează pe doza umană recomandată de 5 mg/zi șinormalizați folosind suprafața corporală (mg/m2 ).
Studii clinice
Tratamentul osteoporozei la femeile aflate la postmenopauză
Eficacitatea ACTONEL 5 mg pe zi în tratamentul osteoporozei la postmenopauză a fost demonstrată în 2 studii mari, randomizate, controlate cu placebo, dublu-orb, care au înrolat în total aproape 4000 de femei aflate la postmenopauză în cadrul unor protocoale similare. Studiul multinațional (VERT MN) (ACTONEL 5 mg, N = 408) a fost efectuat în principal în Europa și Australia; un al doilea studiu a fost efectuat în America de Nord (VERT NA) (ACTONEL 5 mg, N = 821). Pacienții au fost selectați pe baza dovezilor radiografice de fractură vertebrală anterioară și, prin urmare, aveau boala stabilită. numărul mediu de fracturi vertebrale prevalente per pacient la intrarea în studiu a fost de 4 în VERT MN și de 2,5 în VERT NA, cu o gamă largă de niveluri inițiale ale DMO. Toți pacienții din aceste studii au primit un supliment de calciu de 1000 mg/zi. Pacienții cu niveluri scăzute de 25-hidroxivitamină D3 (aproximativ 40nmol/L sau mai puțin) au primit, de asemenea, supliment de vitamina D 500 unități internaționale/zi.
Efect asupra fracturilor vertebrale
Fracturile vertebrelor nedeformate anterior (fracturi noi) și înrăutățirea fracturilor vertebrale preexistente au fost diagnosticate radiografic; unele dintre aceste fracturi au fost, de asemenea, asociate cusimptome (adică fracturi clinice). Radiografiile coloanei vertebrale au fost programate anual, iar analizele planificate prospectiv s-au bazat pe timpul scurs până la prima fractură diagnosticată a unui pacient. Criteriul principal de evaluare pentru aceste studii a fost incidența fracturilor vertebrale noi și a înrăutățirii fracturilor vertebrale în perioada de la 0 la 3 ani. ACTONEL 5 mg pe zi a redus semnificativ incidența fracturilor vertebrale noi și a înrăutățirii fracturilor vertebrale și a noilor fracturi vertebrale atât în VERT NA, cât și în VERT MN, la toate momentele (tabelul 3). reducerea riscului observată în subgrupul de pacienți care au avut 2 sau mai multe fracturi vertebrale la intrarea în studiu a fost similară cu cea observată în populația totală a studiului.
Tabel 3: Efectul ACTONEL asupra riscului de fracturi vertebrale
| Proporție de pacienți cu fractură (%)a | ||||||
| VERT NA | Placebo N = 678 |
ACTONEL 5 mg N = 696 |
Reducere absolută a riscului (%) | Reducere relativă a riscului (%) | ||
| Nouă și înrăutățire | ||||||
| 01 an | 7.2 | 3.9 | 3.3 | 49 | ||
| 02 Ani | 12.8 | 8.0 | 4.8 | 42 | ||
| 03 Ani | 18.5 | 13.9 | 4.6 | 33 | ||
| Noi | ||||||
| 01 An | 6.4 | 2.4 | 4.0 | 65 | ||
| 02 Ani | 11.7 | 5.8 | 5.9 | 55 | ||
| 03 Ani | 16.3 | 11.3 | 5.0 | 41 | ||
| VERT MN | Placebo N = 346 |
ACTONEL 5 mg N = 344 |
Risc absolut Reducere (%) | Reducere relativă a riscului (%) | ||
| Nouă și înrăutățire | ||||||
| 01 an | 15.3 | 8.2 | 7.1 | 50 | ||
| 02 Ani | 28.3 | 13.9 | 14.4 | 56 | ||
| 03 Ani | 34.0 | 21.8 | 12.2 | 46 | ||
| Noi | ||||||
| 01 An | 13,3 | 5,6 | 7,7 | 61 | ||
| 02 Ani | 24.7 | 11.6 | 13.1 | 59 | ||
| 03 Ani | 29.0 | 18.1 | 10.9 | 49 | ||
| aCalculat prin metodologia Kaplan-Meier. | ||||||
Efectul asupra fracturilor non-vertebrale legate de osteoporoză
În VERT MN și VERT NA, a fost definit un criteriu de evaluare a eficacității planificat prospectiv, care a constat în fracturi confirmate allradiografic din locurile scheletice acceptate ca fiind asociate cu osteoporoza.Fracturile la aceste locații au fost denumite colectiv fracturi nonvertebrale legate de osteoporoză.ACTONEL 5 mg pe zi a redus semnificativ incidența fracturilor nonvertebrale legate de osteoporoză pe o perioadă de 3 ani în VERT NA (8% față de 5%; reducere a riscului relativ 39%) și a redus incidența fracturilor în VERT MN de la 16% la 11%. A existat o reducere semnificativă de la 11% la 7% atunci când studiile au fost combinate, cu o reducere corespunzătoare de 36% a riscului relativ. Figura 1 prezintă rezultatele generale, precum și rezultatele la nivelul fiecărui situs scheletic pentru studiile combinate.
Figura 1: Osteoporoza non-vertebrală -Fracturi legate de osteoporoză -Incidența cumulativă pe o perioadă de 3 ani
Combinate VERTMN și VERT NA
Efectul asupra densității minerale osoase
Rezultatele a 4 studii randomizate, controlate cu placebo la femei cu osteoporoză postmenopauzală(VERT MN, VERT NA, BMD MN, BMD NA) demonstrează că ACTONEL 5 mg zilnic crește BMDla coloana vertebrală, șold și încheietura mâinii, comparativ cu efectele observate cu placebo. Tabelul 4 prezintă creșterile semnificative ale BMD observate la nivelul coloanei lombare, gâtului femural, trohanterului femural și radiusului mijlociu în aceste studii comparativ cu placebo. În ambele studii VERT (VERT MN și VERT NA), ACTONEL 5 mg pe zi a produs creșteri ale DMO la nivelul coloanei lombare care au fost progresive pe parcursul celor 3 ani de tratament și au fost semnificative din punct de vedere statistic în raport cu valoarea inițială și cu placebo la 6 luni și la toate momentele ulterioare.
Tabelul 4: Creșterea procentuală medie a BMD față de valoarea inițială la pacienții care au luat ACTONEL5 mg sau placebo la punctul final
| VERT MNb | VERT NAb | BMD MNc | BMD NAc | |||||||
| Placebo N = 323 |
5 mg N = 323 |
Placebo N = 599 |
5 mg N = 606 |
Placebo N = 161 |
5 mg N = 148 |
Placebo N = 191 |
5 mg N = 193 |
|||
| Coloana vertebrală lombară | 1.0 | 6.6 | 0.8 | 5.0 | 0.0 | 4.0 | 0.2 | 4.8 | ||
| Gât femural | -1,4 | 1,6 | -1,0 | 1,4 | -1,1 | 1,3 | 0.1 | 2.4 | ||
| Trohanterul femural | -1.9 | 3.9 | -0.5 | 3.0 | -0.5 | 3.0 | -0.6 | 2.5 | 1.3 | 4.0 |
| Rază mijlocie a arborelui | -1.5* | 0.2* | -1.5* | 0.2* | -1.2* | 0,1* | ND | ND | ||
| aValoarea punctului final este valoarea de la ultimul punct temporal al studiului pentru toți pacienții la care s-a măsurat DMO la acel moment; în caz contrar, se utilizează ultima valoare a DMO după linia de bază înainte de ultimul punct temporal al studiului. bDurata studiilor a fost de 3 ani. cDurata studiilor a fost de 1,5 până la 2 ani. * BMD a radiusului mijlociu a fost măsurată într-un subset de centre în VERT MN (placebo, N = 222; 5 mg, N = 214) și VERT NA (placebo, N = 310; 5 mg, N = 306). ND = analiză neefectuată |
||||||||||
ACTONEL 35 mg o dată pe săptămână (N = 485) s-a dovedit a fi non-inferior față de ACTONEL 5 mg zilnic (N = 480) într-un studiu multicentric, dublu-orb, cu durata de 1 an, efectuat la femei postmenopauză cu osteoporoză. În analiza primară de eficacitate a participanților care au finalizat studiul, creșterile medii față de valoarea inițială ale DMO la nivelul coloanei lombare la 1 an au fost de 4,0% (3,7, 4,3; interval de încredere de 95% ) în grupul cu 5 mg pe zi (N = 391) și de 3,9%(3,6, 4,3; IC 95%) în grupul cu 35 mg o dată pe săptămână (N = 387), iar diferența medie între 5 mgpe zi și 35 mg o dată pe săptămână a fost de 0,1% (-0,4, 0,6; IC 95%). Rezultatele analizei intenției de a tratacu ultima observație reportată au fost în concordanță cu analiza primară de eficacitate a celor care au completat. Cele 2 grupuri de tratament au fost, de asemenea, similare în ceea ce privește creșterile DMO la alte situsuri ale scheletului.
Într-un studiu dublu-orb, multicentric la femei aflate la postmenopauză cu osteoporoză, tratamentul cuACTONEL 75 mg două zile consecutive pe lună (N = 616) s-a dovedit a fi non-inferior față de ACTONEL 5 mg zilnic (N = 613). În analiza primară de eficacitate a persoanelor care au finalizat tratamentul, creșterile medii de la valoarea inițială ale DMO la nivelul coloanei lombare la 1 an au fost de 3,6% (3,3, 3,9; IC 95%) în grupul cu 5 mg zilnic (N = 527) și de 3,4% (3,1, 3,7; IC 95%) în grupul cu 75 mg două zile pe lună (N = 524), diferența medie între grupuri fiind de 0,2% (-0,2, 0,6; IC 95%). Rezultatele analizei intenției de a tratacu ultima observație reportată au fost în concordanță cu analiza primară de eficacitate a celor care au finalizat. Cele 2 grupuri de tratament au fost, de asemenea, similare în ceea ce privește creșterile DMO la alte situsuri ale scheletului.
ACTONEL 150 mg o dată pe lună (N = 650) s-a dovedit a fi non-inferior față de ACTONEL 5 mg zilnic (N = 642) într-un studiu multicentric, dublu-orb, cu durata de 1 an, efectuat la femei aflate la postmenopauză cu osteoporoză. Analiza primară a eficacității a fost efectuată la toate pacientele randomizate cu valori ale DMO ale coloanei vertebrale bazale și post-baselineelombare (populație cu intenție de tratament modificată), utilizând ultima observație reportată.Creșterile medii față de valorile inițiale ale DMO la nivelul coloanei lombare la 1 an au fost de 3,4% (3,0, 3,8; IC 95%) în grupul cu 5 mg pe zi (N = 561) și de 3,5% (3,1, 3,9; IC 95%) în grupul cu 150 mg o dată pe lună (N = 578)cu o diferență medie între grupuri de -0,1% (-0,5, 0,3; IC 95%). Rezultatele analizei completărilor au fost în concordanță cu analiza primară a eficacității. Cele 2 grupuri de tratament au fost, de asemenea, similareîn ceea ce privește creșterile DMO la alte situsuri scheletice.
Histologie/Histomorfometrie
Biopsii osoase de la 110 femei aflate la postmenopauză au fost obținute la punctul final. Pacientele au primitplacebo sau ACTONEL zilnic (2,5 mg sau 5 mg) timp de 2 până la 3 ani. Evaluarea histologică (N = 103) nu a arătat nici o osteomalacie, mineralizare osoasă afectată sau alte efecte adverse asupra osului la femeile tratate cu ACTONEL. Aceste constatări demonstrează că osul format în timpul administrării ACTONEL este de calitate normală. Parametrul histomorfometric suprafața de mineralizare, un indice al turnover-ului osos, a fostevaluat pe baza probelor de biopsie inițiale și post-tratament de la 21 de pacienți tratați cu placebo și 23 de pacienți tratați cu ACTONEL 5 mg. Suprafața mineralizantă a scăzut moderat la pacienții tratați cu ACTONEL (variație procentuală mediană: placebo, -21%; ACTONEL 5 mg, -74%), în concordanță cu efectele cunoscute ale tratamentului asupra turnover-ului osos.
Efectul asupra înălțimii
În cele două studii de 3 ani de tratament al osteoporozei, înălțimea în picioare a fost măsurată anual cu ajutorul unui stadiometru.Atât grupul tratat cu ACTONEL cât și cel tratat cu placebo au pierdut înălțime în timpul studiilor. Pacienții care au primitACTONEL au avut o pierdere de înălțime semnificativ statistic mai mică decât cei care au primit placebo. În cadrul studiuluiVERT MN, modificarea mediană anuală a înălțimii a fost de -2,4 mm/an în grupul placebo, comparativ cu -1,3 mm/an în grupul ACTONEL 5 mg zilnic. În VERT NA, modificarea mediană anuală a înălțimii a fost de -1,1 mm/an în grupul placebo, comparativ cu -0,7 mm/an în grupul ACTONEL 5 mg pe zi.
Prevenirea osteoporozei la femeile aflate la postmenopauză
Siguranța și eficacitatea ACTONEL 5 mg zilnic pentru prevenirea osteoporozei postmenopauzale au fost demonstrate într-un studiu de 2 ani, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la 383 de femei aflate la postmenopauză (interval de vârstă între 42 și 63 de ani) la trei ani de la menopauză (ACTONEL 5 mg,N = 129). Toate pacientele din acest studiu au primit un supliment de calciu 1000 mg/zi. Creșteri ale DMO au fostobservate încă de la 3 luni de la inițierea tratamentului cu ACTONEL. ACTONEL 5 mg zilnica produs creșteri medii semnificative ale BMD la nivelul coloanei lombare, gâtului femural și trohanterului în comparație cu placebo la finalul studiului (figura 2). ACTONEL 5 mg zilnic a fost, de asemenea, eficient la pacienții cu o BMD a coloanei lombare inițială mai mică (mai mult de 1 DS sub media premenopauză) și la cei cu o BMD a coloanei lombare inițială normală. Densitatea minerală osoasă la nivelul radiusului distal a scăzut atât la femeile tratate cu ACTONEL, cât și la cele tratate cu placebo, după 1 an de tratament.
Figura 2: Modificări ale DMO față de valoarea inițială
Studiu de prevenire pe 2 ani
Siguranța și eficacitatea ACTONEL 35 mg o dată pe săptămână pentru prevenirea osteoporozei postmenopauzale au fost demonstrate într-un studiu de 1 an, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la 278 de paciente(ACTONEL 35 mg, N = 136). Toate pacientele au fost suplimentate cu 1000 mg calciu elementar și400 unități internaționale de vitamina D pe zi. Măsurarea primară a eficacității a fost modificarea procentuală a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare față de valoarea inițială după 1 an de tratament folosind LOCF (last observation carriedforward). ACTONEL 35 mg o dată pe săptămână a determinat o diferență medie semnificativă statistic față de placebo în BMD la nivelul coloanei lombare de +2,9% (media celui mai mic pătrat pentru placebo -1,05%; risedronat +1,83%).ACTONEL 35 mg o dată pe săptămână a prezentat, de asemenea, o diferență medie semnificativă statistic față de placebo înBMD la nivelul femurului proximal total de +1,5% (placebo -0,53%; risedronat +1,01%), gâtului femural de+1,2% (placebo -1,00%; risedronat +0,01%), gâtului femural de+1,2% (placebo -1,00%; risedronat +0,01%; risedronat +0,01%).22%), și trohanter de +1,8% (placebo -0,74%; risedronat+1,07%).
Administrare combinată cu terapia de substituție hormonală
Efectele asocierii ACTONEL 5 mg zilnic cu estrogeni conjugați 0.625 mg zilnic (N = 263)au fost comparate cu efectele estrogenului conjugat singur (N = 261) într-un studiu randomizat, dublu-orb, cu durata de 1 an, efectuat la femei cu vârste cuprinse între 37 și 82 de ani, care se aflau în medie la 14 ani după menopauză. Rezultatele DMO pentru acest studiu sunt prezentate în tabelul 5.
Tabel 5 Modificarea procentuală față de valoarea inițială a DMO după 1 an de tratament
| Estrogen 0.625 mg N = 261 |
ACTONEL 5 mg + Estrogen 0,625 mg N = 263 |
||
| Coloana vertebrală lombară | 4.6 ± 0,20 | 5,2 ± 0,23 | |
| Gât femural | 1,8 ± 0,25 | 2,7 ± 0.25 | |
| Trohanterul femural | 3,2 ± 0,28 | 3,7 ± 0,25 | |
| Radiu mijlociu | 0.4 ± 0,14 | 0,7 ± 0,17 | |
| Rază distală | 1,7 ± 0.24 | 1,6 ± 0,28 | |
| Valorile prezentate reprezintă modificarea procentuală medie (±SEM) față de valoarea inițială. | |||
Histologie/Histomorfometrie
Biopsii osoase de la 53 de femei aflate la postmenopauză au fost obținute la punctul final. Pacientele au primitACTONEL 5 mg plus estrogen sau doar estrogen o dată pe zi timp de 1 an. Evaluarea histologică (N = 47)a demonstrat că osul pacientelor tratate cu ACTONEL plus estrogen a avut o structură lamelară normală și o mineralizare normală. Parametrul histomorfometric suprafața de mineralizare, o măsură a turnover-ului osos, a fost evaluat pe baza eșantioanelor de biopsie inițiale și post-tratament de la 12 pacientetratate cu ACTONEL plus estrogen și 12 tratate cu estrogen singur. Suprafața mineralizantă a scăzut în ambele grupuri de tratament (schimbare procentuală mediană: ACTONEL plus estrogen, -79%; estrogen singur,-50%), în concordanță cu efectele cunoscute ale acestor agenți asupra turnover-ului osos.
Bărbați cu osteoporoză
Efectele ACTONEL 35 mg o dată pe săptămână asupra DMO au fost examinate într-un studiu multinațional, dublu-orb, controlat cu placebo, de 2 ani, la 285 de bărbați cu osteoporoză (ACTONEL, N = 192). Pacienții aveau o vârstă medie de 61 de ani (intervalul 36 – 84 de ani) și 95% erau caucazieni. La momentul inițial, scorul T mediu al coloanei vertebrale lombare era de -3,2, iar scorul T mediu al gâtului femural era de -2,4. Toți pacienții din studiu aveau fie 1) un scor T DMO mai mic sau egal cu -2 la nivelul gâtului femural și mai mic sau egal cu -1 la nivelul coloanei lombare, fie 2) un scor T DMO mai mic sau egal cu -1 la nivelul gâtului femural și mai mic sau egal cu -2,5 la nivelul coloanei lombare. Toți pacienții au fost suplimentați cu calciu 1000 mg/zi și vitamina D 400-500 unități internaționale/zi. ACTONEL 35 mg o dată pe săptămână a produs creșteri medii semnificative aleBMD la nivelul coloanei lombare, gâtului femural, trohanterului și șoldului total în comparație cu placebo după 2 ani de tratament (diferența de tratament: coloană lombară, 4,5%; gât femural, 1,1%; trohanter, 2,2%; proximalfemur total, 1,5%).
Osteoporoza indusă de glucocorticoizi
Densitatea minerală osoasă
Două studii de 1 an, dublu-orb, controlate cu placebo la pacienți care luau medicamente mai mari sau egale cu7.5 mg/zi de prednison sau echivalent au demonstrat că ACTONEL 5 mg pe zi a fost eficient înprevenirea și tratamentul osteoporozei induse de glucocorticoizi la bărbații și femeile care începeau sau continuau tratamentul cu glucocorticoizi. Eficacitatea tratamentului cu ACTONEL pentru osteoporoza indusă de glucocorticoizi dincolo de un an nu a fost studiată.
Studiul de prevenire a înrolat 228 de pacienți (ACTONEL 5 mg, N = 76) (cu vârsta cuprinsă între 18 și 85 de ani), fiecare dintre aceștia inițiind un tratament cu glucocorticoizi (doză zilnică medie de prednison 21 mg) în ultimele 3 luni (durata medie de utilizare înainte de studiul 1.8 luni) pentru afecțiuni reumatice, cutanate și pulmonare.DMO medie a coloanei lombare a fost normală la momentul inițial (scor T mediu -0,7). Toți pacienții din acest studiuau primit un supliment de calciu 500 mg/zi. Până în a treia lună de tratament, și continuând pe durata tratamentului de un an, grupul placebo a înregistrat pierderi de DMO la nivelul coloanei lombare, gâtului femural,și trohanterului, în timp ce DMO s-a menținut sau a crescut în grupul ACTONEL 5 mg. La fiecare situs scheletal au existat diferențe semnificative din punct de vedere statistic între grupul placebo și grupul ACTONEL 5 mg la toate momentele (lunile 3, 6, 9 și 12). Diferențele de tratament au crescut odată cu continuarea tratamentului. Deși DMO a crescut la nivelul radiusului distal în grupul ACTONEL 5 mg în comparație cu grupulplacebo, diferența nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic. Diferențele dintre placebo șiACTONEL 5 mg după 1 an au fost de 3,8% la nivelul coloanei lombare, 4,1% la nivelul gâtului femural și 4,6% la nivelul trohanterului, așa cum se arată în figura 3. Rezultatele la aceste situsuri scheletice au fost similare cu rezultatele globale atunci când subgrupurile de bărbați și femei la postmenopauză, dar nu și femeile la premenopauză, au fost analizate separat. ACTONEL a fost eficient la nivelul coloanei vertebrale lombare, gâtului femural și trohanterului, indiferent de vârstă (mai puțin de 65 de ani vs. mai mare sau egală cu 65 de ani), sex, doză anterioară și concomitentă de glucocorticoizi, sau DMO inițială. Efecte pozitive ale tratamentului au fost, de asemenea, observate la pacienții care luau glucocorticoizi pentru o gamă de afecțiuni reumatologice din străinătate, dintre care cele mai frecvente au fost artrita reumatoidă, arterita temporală și polialgia reumatică.
Studiul de tratament cu un design similar a înrolat 290 de pacienți (ACTONEL 5 mg, N = 100) (cu vârste cuprinse între 19 și 85 de ani) cu utilizare continuă, pe termen lung (mai mare sau egală cu 6 luni) de glucocorticoizi (durata medie de utilizare înainte de studiu 60 de luni; doza zilnică medie de prednison 15 mg) pentru boli reumatice, cutanate și pulmonare. Media inițială a DMO la nivelul coloanei lombare a fost scăzută (1.63 DS sub media populației tinere cu probleme de sănătate), cu 28% dintre pacienți cu mai mult de 2,5 DS sub medie. Toți pacienții din acest studiuau primit suplimente de calciu 1000 mg/zi și vitamina D 400 unități internaționale/zi.
După 1 an de tratament, DMO a grupului placebo s-a situat la 1% din nivelurile inițiale la nivelul coloanei lombare, gâtului femural și trohanterului. ACTONEL 5 mg a crescut BMD la nivelul coloanei lombare (2,9%),gâtului femural (1,8%) și trohanterului (2,4%). Diferențele dintre ACTONEL și placebo au fost de2,7% la nivelul coloanei lombare, 1,9% la nivelul gâtului femural și 1,6% la nivelul trohanterului, așa cum se arată în figura 4. Diferențele au fost semnificative din punct de vedere statistic pentru coloana lombară și gâtul femural, dar nu și la trohanterul femural. ACTONEL a avut o eficacitate similară asupra DMO la nivelul coloanei lombare, indiferent de vârstă (mai puțin de 65 de anivs. mai mare sau egală cu 65 de ani), de sex sau de doza de glucocorticoizi dinaintea studiului. Efectele pozitive ale tratamentuluiau fost observate, de asemenea, la pacienții care luau glucocorticoizi pentru o gamă largă de afecțiuni reumatologice,dintre care cele mai frecvente au fost artrita reumatoidă, arterita temporală și polialgia reumatică.
Figura 3: Modificarea DMO față de valoarea inițială la pacienții care au inițiat recent terapia cu glucocorticoizi
Figura 4: Modificări ale DMO față de valoarea inițială Pacienți aflați în tratament glucocorticoidic pe termen lung
Fracturi vertebrale
În studiul de prevenire la pacienții care au inițiat tratamentul cu glucocorticoizi, incidența fracturilor vertebrale la 1 an a fost redusă de la 17% în grupul placebo la 6% în grupul ACTONEL. În studiul de tratament al pacienților care continuă administrarea de glucocorticoizi, incidența fracturilor vertebrale a fost redusă de la 15% în grupul placebo la 5% în grupul ACTONEL (Figura 5). Reducerea semnificativă din punct de vedere statistic a incidenței fracturilor invertebrale în analiza studiilor combinate a corespuns la o reducere a riscului absolut de 11% și la o reducere a riscului relativ de 70%. Toate fracturile vertebrale au fost diagnosticateradiografic; unele dintre aceste fracturi au fost, de asemenea, asociate cu simptome (adică fracturi clinice).
Figura 5: Incidența fracturilor vertebrale la pacienții care inițiază sau continuă terapia cu glucocorticoizi
Histologie/Histomorfometrie
Biopsii osoase de la 40 de pacienți sub terapie cu glucocorticoizi au fost obținute la punctul final. Pacienții aurecepționat placebo sau ACTONEL zilnic (2,5 mg sau 5 mg) timp de 1 an. Evaluarea histologică (N = 33)a arătat că osul format în timpul tratamentului cu ACTONEL a avut o structură lamelară normală și o mineralizare normală, fără a se observa anomalii osoase sau medulare. Suprafața histomorfometrică parameterminantă, o măsură a turnover-ului osos, a fost evaluată pe baza probelor de biopsie inițiale și post-tratament de la 10 pacienți tratați cu ACTONEL 5 mg. Suprafața mineralizantă a scăzut cu 24%(schimbare procentuală mediană) la acești pacienți. Doar un număr mic de pacienți tratați cu placebo au avut atât probe de biopsie de bază cât și post-tratament, ceea ce a împiedicat o evaluare cantitativă semnificativă.
Tratamentul bolii Paget
Eficacitatea ACTONEL a fost demonstrată în 2 studii clinice care au implicat 120 de bărbați și 65 de femei. Într-un studiu dublu-orb, controlat activ al pacienților cu boală Paget moderată spre severă (niveluri ale fosfatazei alcaline serice de cel puțin 2 ori mai mari decât limita superioară a limitei normale), pacienții au fost tratați cuACTONEL 30 mg zilnic timp de 2 luni sau Didronel (etidronat disodic) 400 mg zilnic timp de 6 luni. La ziua 180, 77% (43/56) dintre pacienții tratați cu ACTONEL au obținut o normalizare a nivelurilor serice ale fosfatazei alcaline, comparativ cu 10,5% (6/57) dintre pacienții tratați cu Didronel (p mai mic de 0,001). În ziua 540, la 16 luni de la întreruperea tratamentului, 53% (17/32) dintre pacienții tratați cu ACTONEL și14% (4/29) dintre pacienții tratați cu Didronel cu date disponibile au rămas în remisiune biochimică.
În timpul primelor 180 de zile ale studiului controlat activ, 85% (51/60) dintre pacienții tratați cu ACTONEL au prezentat o reducere mai mare sau egală cu 75% față de valoarea inițială a excesului de fosfatază alcalină serică (diferența dintre nivelul măsurat și punctul mediu al intervalului normal) la 2 luni de tratament, comparativ cu 20% (12/60) în grupul tratat cu Didronel la 6 luni de tratament (p mai mică de 0,5).001).Modificările excesului de fosfatază alcalină serică în timp (prezentate în figura 6) au fost semnificative după numai 30 de zile de tratament, cu o reducere de 36% a excesului de fosfatază alcalină serică la acel moment, comparativ cu o reducere de numai 6% observată cu tratamentul cu Didronel la același moment (p mai mică de 0.01).
Figura 6: Variația procentuală medie față de valoarea inițială a excesului de fosfatază alcalină serică în funcție de vizită
Răspunsul la tratamentul cu ACTONEL a fost similar la pacienții cu boală Paget ușoară până la foarte severă. Tabelul6 prezintă reducerea procentuală medie față de valoarea inițială la Ziua 180 a excesului de fosfatază alcalină serică la pacienții cu boală ușoară, moderată sau severă.
Tabel 6 Reducerea procentuală medie de la valoarea inițială la Ziua 180 a excesului total de fosfatază alcalină serică în funcție de severitatea bolii
| ACTONEL 30 mg | Didronel 400 mg | |||||
| Subgrup: Severitatea inițială a bolii (AP) | n | Serum AP (U/L)* | Reducere % medie | n | Serum AP (U/L)* | Reducere % medie |
| mai mare de 2, mai mică de 3 ori ULN | 32 | 271.6 ± 5,3 | -88,1 | 22 | 277,9 ± 7,45 | -44,6 |
| mai mare sau egal cu 3, mai puțin de 7x ULN | 14 | 475,3 ± 28,8 | -87.5 | 25 | 480,5 ± 26,44 | -35,0 |
| mai mare decât sau egal cu 7x ULN | 8 | 1336.5 ± 134.19 | -81.8 | 6 | 1331.5 ± 167.58 | -47.2 |
| *Valorile prezentate sunt media ± SEM; LSN = limita superioară a normalului. | ||||||
Răspunsul la tratamentul cu ACTONEL a fost similar între pacienții care au primit anterior terapie antipagazică și cei care nu au primit. În studiul controlat activ, 4 pacienți care nu au răspuns anterior la 1 sau mai multe cure de terapie antipagazică (calcitonină, Didronel) au răspuns la tratamentul cu ACTONEL30 mg pe zi (definit printr-o schimbare de cel puțin 30% față de valoarea inițială). Fiecare dintre acești pacienți a obținut o reducere de cel puțin 90% față de valoarea inițială a excesului de fosfatază alcalină serică, 3 pacienți obținând o normalizare a nivelurilor de fosfatază alcalină serică.
Histomorfometria osoasă a fost studiată la 14 pacienți cu biopsii osoase: 9 pacienți au avut biopsii de la leziuni osoase pagetice și 5 pacienți de la os ne-pagetic. Rezultatele biopsiilor osoase din osul neoplazic nu au evidențiat osteomalacie, afectarea remodelării osoase sau inducerea unei scăderi semnificative a turnover-ului osos la pacienții tratați cu ACTONEL.
.